JP5517613B2 - エクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物 - Google Patents

Description

本発明は、エクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物に関する。

従来、大豆中に含まれるイソフラボンは、骨粗鬆症の予防、更年期症状緩和、PMS症状の緩和、乳がんや前立腺がんの予防などの有益な効果が知られている。
最近の研究では、イソフラボンの１種であるダイゼインを摂取することで、腸内で産生されるダイゼイン代謝物であるエクオールを生成することが知られている（特許文献１）。

しかしながら、個体差によって体内でエクオールを産生できる者と産生できない者がおり、血中エクオールが存在しない非産生者ではイソフラボンの有益な効果が期待されにくい（非特許文献１）。そこで、エクオール非産生者であってもイソフラボンの生理作用を享受できる組成物の提供が望まれる。
しかし、現状ではエクオール非産生者であっても摂取すれば血中エクオールの濃度を上昇させることのできる組成物として有効なものはまだほとんど見つかっておらず、ダイゼインとこれを資化してエクオールを産生する能力を有する微生物とを組成物中に配合する技術（特許文献２）や大豆と緑茶の組合せでエクオールが増加する可能性があること（非特許文献２）が知られている程度である。

このうち特許文献２ではエクオールを産生させるためにバクテロイデス・オバタスのような特殊なエクオール産生微生物を組成物に使用することが発明の必須要件となっている。
しかし、このような特殊な微生物をあえて使用しなくとも、簡便に血中エクオール濃度を上昇させることが可能な技術については未だ提供されていない。

（参考文献）
特開２００５−２３２０７４号公報 国際公開ＷＯ９９／０７３９２号公報 Uesugi S, et al., Biofactors. 22(1-4), 221-8, 2004. Miyanaga N, et al., Asian Pac J Cancer Prev., Aug-Dec, 4(4), 297-301, 2003.

本発明の目的は、ダイゼインを体内で代謝できず、エクオールを産生させることができない「エクオール非産生者用」であって、血中エクオールを産生させるのに有効な組成物及びその方法を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、エクオールを体内でより安定的に多く産生させるためには、出発材料であるダイゼイン系イソフラボンを摂取することが必要条件であるが、エクオール非産生者においてはこれを単独で摂取するのみでは不十分であり、無脂乳固形分をダイゼイン系イソフラボンと略同時に摂取することが有効であることを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、前記課題を解決する本発明は、
１．ダイゼイン系イソフラボン及び無脂乳固形分を含有することを特徴とするエクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物、
２．ダイゼイン系イソフラボンを含有し、用法が無脂乳固形分と同時摂取させるものであることを特徴とするエクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物、
３．ダイゼイン系イソフラボンを含む組成物と無脂乳固形分から少なくとも構成されることを特徴とする、エクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物のセット、
４．エクオール非産生者の血中エクオール産生を促進させるために、ダイゼイン系イソフラボン及び無脂乳固形分を同時摂取させることを用法とするダイゼイン系イソフラボン及び乳の使用、である。

本発明により、通常であればイソフラボンを摂取してもエクオールを体内で産生することができないエクオール非産生者であっても体内で効果的にエクオールを産生させることが可能となり、イソフラボンの有益な効果をより効率良く享受することが可能となる。

まず、本発明の用語について説明する。

「エクオール」（Equol）は７‐ヒドロキシ‐３（４’‐ヒドロキシフェニル）‐クロマンと呼ばれ、生理的効果としては骨粗鬆症の予防、更年期症状の予防などであり、ダイゼイン系イソフラボンから腸内細菌によって一般に生成される物質である。
人の血中エクオール濃度は、高速液体クロマトグラフ質量分析計（HPLC/MASS）を使用した測定が可能であり、詳しくはStephen Barnes etc. HPLC-Mass Spectometry Analysis of Isofavones, P.S.E.B.M., Vol 217:pp254-262,1998に記載の方法に従って測定することができる。

本発明において、エクオール非産生者とは、イソフラボンを摂取したときに体内においてイソフラボンからエクオールを産生する能力を有しない者をいう。
エクオールはダイゼイン系イソフラボンから腸内細菌によって産生されるものであり、その産生能には個体差がある。このように各個体において産生能を有する者と有しない者が存在するが、本発明の組成物を摂取する対象者がエクオール産生能を有するか否かについては、次のようにして判断するものとする。すなわち、イソフラボン20mgを経口で投与し、３時間後に血液を採取し、ＨＰＬＣ／ＭＡＳＳを使用して分析した場合に、血液中のエクオールが全く検出されない場合にはエクオール非産生者、少しでも検出される場合にはエクオール産生者であると判断する。

本発明のエクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物に使用される「ダイゼイン系イソフラボン」は、ダイゼインをアグリコン骨格とするイソフラボン類であり、ダイゼインとその配糖体や類縁体を含む。具体的にはダイゼインの他、ダイジン、マロニルダイジン、アセチルダイジン、サクシニルダイジンなどを包含する。本発明の組成物にはダイゼイン系イソフラボン単体を使用してもよいし、これらを含む素材を使用してもよい。素材としては、例えばイソフラボンを含む植物（大豆等の豆科植物）からの抽出物、大豆、大豆胚軸、豆腐、豆乳、発酵豆乳、納豆などが挙げられる。特にダイゼイン系イソフラボンの含量が高く効率の良い摂取が可能な大豆胚軸抽出物やその精製物を使用することが好ましい。

ただし、ダイゼイン系イソフラボンはエクオール産生者が摂取すると体内の腸内細菌によって代謝され、エクオールに変換される。しかし、エクオール産生能は人によって個体差があり、エクオール非産生者の場合、ダイゼイン系イソフラボンを単独で摂取するだけでは血中エクオール濃度を安定的に上昇させることができず、ダイゼイン系イソフラボンの生理機能を十分に利用することが困難である。

本発明における「無脂乳固形分」は、水分及び乳脂肪分を除いた乳由来の成分をいうものとする。したがって、無脂乳固形分を供給するものであれば限定なく本発明に使用することができる。例えば、乳等が挙げられ、乳としては生乳、牛乳、特別牛乳、生山羊乳、殺菌山羊乳、生めん羊乳、成分調整牛乳、低脂肪牛乳、無脂肪牛乳、加工乳などを使用することができ、また乳製品としては生クリームその他のクリーム類、チーズ、アイスクリーム類、濃縮乳、脱脂濃縮乳、無糖れん乳、無糖脱脂れん乳、全粉乳、脱脂粉乳、クリームパウダー、ホエイパウダー、たんぱく質濃縮ホエイパウダー、バターミルクパウダー、加糖練乳、調整粉乳、発酵乳、乳酸菌飲料、乳飲料などを使用することができる。

組成物中の各原料の摂取量は、一日あたりダイゼイン系イソフラボンが１０ｍｇ以上、好ましくは２０ｍｇ以上に設定されるのが適当であり、無脂乳固形分が５ｇ以上、好ましくは８ｇ以上に設定されるのが適当である。

本発明の「組成物」は、人が摂取可能な種類のものであればいかなる限定もなされず、医薬、サプリメント又は食品の範疇に含まれるものが例示される。

本発明の組成物が医薬やサプリメントである場合には、本発明の必須原料に加えて必要により人体に許容される担体と混合し、各種の摂取形態へ製剤化することができる。製剤化は通常の方法に従って行うことができる。用いられる担体としては通常の薬剤等に汎用される各種のもの、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示できる。摂取形態は特に限定されず、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤等の形態とすることができる。

本発明の組成物が食品の場合、本発明の必須原料に加えて必要により食品への配合が許容される原料と混合し、各種食品に調製することができる。食品の種類は例えば、クリーム類等の水中油型乳化食品；マーガリン等の油中水型乳化食品；清涼飲料、乳飲料、スープ、みそ汁等の飲料；豆乳、発酵豆乳、大豆蛋白飲料、豆腐、納豆、油揚げ、厚揚げ、がんもどき等の大豆製品；ハンバーグ、ミートボール、唐揚げ、ナゲット等の肉加工品；各種総菜類；クッキーやビスケット等の焼き菓子、栄養バー、チョコレート、ケーキ、冷菓、シリアル、飴、ソフトキャンデー、ガム、タブレット等の菓子類；食パン、菓子パン、ドーナツ等のパン類；米飯、寿司、餅等の米飯類などが挙げられる。

本発明の組成物には別の機能性成分又はこれを含む原料を併用し、相加的あるいは相乗的効果を付与することもできる。別の成分は特に限定されないが、例えばカテキン、クロロゲン酸、タンニン、ヘスペリジン、プロアントシアニジン、アントシアニン、グリチルリチン、没食子酸、エラグ酸、カカオポリフェノール等のポリフェノール類並びにこれらを含む植物抽出物、マンノースオリゴ糖、大豆オリゴ糖などのオリゴ糖、キチン・キトサン、グルコマンナン、難消化性デキストリン等の食物繊維、グルコサミン等のアミノ糖、中鎖脂肪酸、ジアシルグリセロール、共役脂肪酸油脂、多価不飽和脂肪酸油脂等の機能性油脂、レシチン、植物ステロール、大豆蛋白、大豆β−コングリシニン、大豆ペプチド、鳥獣魚介肉ペプチド等のペプチド類、カルニチン、バリン、ロイシン、イソロイシン、テアニン等のアミノ酸類、グルカン、ヒドロキシクエン酸、γ−アミノ酪酸、フィチン酸、カプサイシン、ギムネマ酸、リグニン、コエンザイムＱ１０、コンズリトールＡ、α−リポ酸、β−グルカン、大豆サポニンなど、一般的にサプリメントや健康食品に使用されるものを併用することができる。

次に、本発明の具体的態様について説明する。
本発明は全体として、エクオール非産生者を対象として上述のダイゼイン系イソフラボンと共に無脂乳固形分を同時に摂取させることにより、体内においてダイゼイン系イソフラボンからのエクオール産生が促進されるという共通の技術的特徴を有するものである。
なお、本発明にいう「同時に摂取させる」の意味は、摂取対象者がダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分とを同じ時間に摂取する場合はいうまでもなく、多少摂取するタイミングがずれる場合も含まれる。また一定の頻度でそれぞれを別々に摂取することが製品において規定・推奨されている場合も含む概念である。その場合の頻度はダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分とが相互に作用して、実質的に血中エクオールの産生を促進するに足るものであることが重要である。一概には言えないがダイゼイン系イソフラボンは週１回以上、好ましくは週３回以上、より好ましくは週５回以上摂取することが規定又は推奨されていることが適当である。また無脂乳固形分は週４回以上、好ましくは週５回以上摂取することが規定又は推奨されていることが適当である。特に両成分を摂取する時間は限定しないものの共に毎日少なくとも１回摂取することが規定又は推奨されていることがより好ましい。
以上のような技術的特徴を有する限り、本発明は以下の通り、種々の態様を採ることができる。

（本第１発明）
本第１発明はまず、ダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分の両方を含有する組成物をエクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物とするものである。エクオール非産生者は本組成物を摂取することによって必然的にダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分を同時摂取することができる。

（本第２発明）
次に、本第２発明は、ダイゼイン系イソフラボンを含有する組成物であって、該組成物の用法が無脂乳固形分と同時摂取するものであること、すなわち用法として無脂乳固形分と同時摂取するよう定められたものをエクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物とするものである。
例えば、ダイゼイン系イソフラボンのみを含む組成物が、本発明と同じ摂取対象者と用途に使用され、その用法が無脂乳固形分と同時に摂取するものである限り、本発明のエクオール産生促進組成物の態様に含まれる。
具体的には、摂取対象者であるエクオール非産生者がダイゼイン系イソフラボンを含有する組成物（Ａ）を摂取する場合には、組成物（Ａ）の用法として無脂乳固形分（Ｂ）を対象者が用意し、組成物（Ａ）と同時に摂取することが規定又は推奨されている場合には、（Ａ）組成物は本発明の血中エクオール産生促進組成物に該当する。

（本第３発明）
次に、本第３発明は、ダイゼイン系イソフラボンを含む組成物と無脂乳固形分から少なくとも構成される、エクオール非産生者用の血中エクオール産生促進組成物のセットである。
すなわち、ダイゼイン系イソフラボンを含む組成物（Ａ）と無脂乳固形分（Ｂ）とを組み合わせてセットにした製品が例示され、かつ本発明と同じ摂取対象者及び用途に使用され、その用法が（Ａ）と（Ｂ）を実質的に同時に摂取するものである限り、本発明の態様に含まれる。

（本第４発明）
本第４発明は、エクオール非産生者の血中エクオール産生を促進させるために、ダイゼイン系イソフラボン及び無脂乳固形分を同時に摂取させることを用法とするダイゼイン系イソフラボン及び無脂乳固形分の使用方法である。この使用方法の具体的な態様はダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分とが同時に摂取させることが可能な態様であれば特に限定されない。例えば、上記本第１〜第３発明にも開示されるようにダイゼイン系イソフラボンと無脂乳固形分を共に含む組成物に調製し、これを摂取させることを用法とする方法、ダイゼイン系イソフラボンを含む組成物を調製し、この組成物と別途に用意する無脂乳固形分とを同時に摂取させることを用法とする方法、ダイゼイン系イソフラボンを含む組成物と無脂乳固形分から構成される組成物のセットを提供し、このセットを同時に摂取させることを用法とする方法などが例示される。

（本第５発明）
本第５発明は、エクオール非産生者に対し、ダイゼイン系イソフラボン及び無脂乳固形分を同時に摂取させることを特徴とする血中エクオールの産生促進方法である。これらの成分をエクオール非産生者を摂取対象者として、上述した通りいかなる態様であってもよいが同時に摂取させることにより、該対象者の血中エクオールの産生を促進することができるものである。

イソフラボン含量５０％であり、総イソフラボン中のダイゼイン系イソフラボン割合５０％である大豆胚軸抽出物「ソヤフラボンＨＧ」（不二製油(株)製）８ｍｇと、乳糖及びシュガーエステルを加えて１錠当たり０．３ｇのイソフラボン錠剤を調製した。この錠剤を１０錠摂取すると総イソフラボン量として８０ｍｇ、ダイゼイン系イソフラボンとして２０ｍｇ摂取したこととなる。
被験者１６２名を集めて上記のイソフラボン錠剤１０錠を摂取させ、約３時間後に採血し、HPLC/MASSにて血液検査を行ったところ、少しでもエクオールが検出されたエクオール産生者は６８名、血中エクオールが全く検出されなかったエクオール非産生者が９４名であった。
このうち試験に協力可能な計８９名（うちエクオール産生者：31名、エクオール非産生者：58名）を対象者とした。エクオール産生者をＥ１群とＥ２群に群分けし、エクオール非産生者をＮ１群〜Ｎ３群に群分けし、各群において普段通りの食生活に加え、下記表１に指定する試験食を毎日１回摂取してもらった。なお牛乳中の無脂乳固形分は被験者によって異なるがおおよそ８．８％（牛乳200mlで17.6g）である。
なお、Ｎ１群においてイソフラボン錠剤と牛乳はそれぞれを毎日１回摂取することを指導するのみとし、それぞれをどのようなタイミングで摂取するかについては対象者の自由に委ねた。

（表１）

試験食の摂取開始後２〜４週間後に再度採血し、エクオール非産生者のうちどのくらいエクオール産生者に変わるかを調べた。その結果、各群におけるエクオール産生者の割合は表２の通りとなった。

（表２）

以上の結果、エクオール非産生者の場合、イソフラボン錠剤のみ摂取するだけでは20％の人しかエクオール産生者へ変化することはなかった（Ｎ２群）。しかしイソフラボン錠剤と共に牛乳を同時に摂取した場合、２週間後には29％、４週間後には32％の人がエクオール産生者へと変化した（Ｎ１群）。すなわち、イソフラボン錠剤と牛乳を併用することにより、イソフラボン錠剤中に含まれるダイゼイン系イソフラボンがエクオールに変換され、エクオール非産生者の血中エクオールの産生が促進されたと考えられる。

Claims (4)

1. ダイゼイン、ダイジン、マロニルダイジン、アセチルダイジン及びサクシニルダイジンからなる群より選択されるダイゼイン系イソフラボンを単体又は大豆胚軸抽出物もしくはその精製物として含有し、かつ、無脂乳固形分を含有することを特徴とするエクオール非産生者の血中エクオール産生促進用組成物（ただし、食品である組成物と、ダイゼインを資化してエクオールを産生する能力を有する微生物又はホルムオノネチンを含有する組成物とを除く。）。
2. ダイゼイン、ダイジン、マロニルダイジン、アセチルダイジン及びサクシニルダイジンからなる群より選択されるダイゼイン系イソフラボンを単体又は大豆胚軸抽出物もしくはその精製物として含有し、用法が無脂乳固形分と同時摂取させるものであることを特徴とするエクオール非産生者の血中エクオール産生促進用組成物（ただし、食品である組成物と、ダイゼインを資化してエクオールを産生する能力を有する微生物又はホルムオノネチンを含有する組成物とを除く。）。
3. ダイゼイン、ダイジン、マロニルダイジン、アセチルダイジン及びサクシニルダイジンからなる群より選択されるダイゼイン系イソフラボンを単体又は大豆胚軸抽出物もしくはその精製物として含む組成物と無脂乳固形分から少なくとも構成されることを特徴とする、エクオール非産生者の血中エクオール産生促進用組成物のセット（ただし、食品である組成物と、ダイゼインを資化してエクオールを産生する能力を有する微生物又はホルムオノネチンを含有する組成物とを除く。）。
4. 一日あたり、ダイゼイン系イソフラボンが１０ｍｇ以上で無脂乳固形分が５ｇ以上摂取されるように設定された、請求項１記載の組成物。