JP5514804B2 - ドーパミン神経伝達のモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は、ドーパミン神経伝達のモジュレーターとして有用であり、より具体的にはドーパミン作動性安定剤として有用である新規な１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）−メタンアミン誘導体に関する。
他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
ドーパミンは、脳内の神経伝達物質である。１９５０年代にこの発見がなされて以来、脳内のドーパミンの機能は熱心に研究されてきた。今までに、ドーパミンは、運動、認知、感覚、情緒及び自律機能（例えば食欲、体温、睡眠の制御）を含む脳の機能の幾つかの特徴に必須であることが十分に確立されている。したがって、ドーパミン作動性機能の調節は、脳の機能に影響を及ぼす幅広い障害の治療に有用となり得る。実際、中枢ドーパミン受容体において直接又は間接的に作用する薬物は、一般に、神経学的及び精神医学的障害、例えばパーキンソン病及び統合失調症の治療に使用されている。しかし、現在利用できるドーパミン作動性医薬品は、重度の副作用を有することがある。脳のドーパミン系を介して作用する１クラスの化合物が、ドーパミン作動性安定剤であり、これは神経学的及び精神医学的障害の両方の治療に有用であることが示されている。
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、１）哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大、２）それ以外は未処理ラットにおける行動的作用がないこと又はごく弱い行動的作用、及び３）ラットにおける精神刺激性又は精神異常発現性化合物によって誘発される行動的作用の阻害にまとめることができる。本発明では、これを、ドーパミン作動性安定剤プロファイルと呼ぶ。
ＷＯ２００５／１０５７７６には、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａ受容体のモジュレーターとして有用なアリールスルホニルベンゾジオキサンが開示されている。
ＷＯ２００６／１１６１５８には、５−ＨＴ２Ｃ受容体における部分アゴニスト又はアゴニストとして有用なベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン誘導体が開示されている。
ＡｖｎｅｒらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７４年、１７（２）１９７〜２００頁には、アドレナリン受容体における可逆的及び不可逆的アンタゴニストとしての置換１，４−ベンゾジオキサンが開示されている。
様々な塩素化１，４−ベンゾジオキサンが、α１及びα２−受容体のリガンドとして開示されている。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８３年、２６（５）２５８〜６９頁；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８１年、２０（２）２９５〜３０１頁；Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９５７年、２９、３６３〜３６７頁；及びＧａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ １９５７年、８７、１３０３〜１３０５頁参照のこと。
化合物３−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボニトリルは、Ｆｕｎｋｅらの「７−置換−２−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサンの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−ａｍｉｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｂｅｎａｚｏｄｉｏｘａｎｅｓ）」；Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９６１年、９１、１２６８〜１２８１頁によって合成中間体として開示されている。
最後に、ＵＳ５，１２６，３６６には、ベンゾジオキサンのある種のアミノフェノキシアルキル誘導体が記載されており、ＵＳ５，１６６，３６７及びＵＳ５，１８９，１７１には、抗精神病薬としてのある種のベンゾジオキサン誘導体が記載されており、ＵＳ５，２３５，０５５には、抗精神病薬としてのベンゾジオキサンメチルアミンのある種のキノリン誘導体が記載されており、ＵＳ５，２４５，０５１には、抗精神病薬としてのベンゾジオキサンメチルアミンのある種のクロマン誘導体が記載されており、ＵＳ５，３１８，９８８には、ある種の２−アミノメチル−クロマンが記載されている。
しかし、本発明の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体及びドーパミン作動性安定剤としてのそれらの使用は、全く報告されていない。
本発明の目的は、特に中枢神経系の障害の治療に有用な、薬学的に活性な新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒトの脳を含む哺乳動物の脳におけるドーパミン作動性系を調節するための化合物を提供することである。またさらなる目的は、ドーパミン作動性安定剤プロファイルを有する新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。またさらなる目的は、より最適な薬力学的特性、例えば動態挙動、バイオアベイラビリティ、可溶性及び有効性などを有する化合物を提供することである。さらなる目的は、ＣＮＳの機能不全に関係する幾つかの障害の治療において、有効性又は副作用に関して現在公知のドーパミン作動性化合物よりも優れた化合物を提供することである。
本発明は、脳内のドーパミン作動性系に対する式１の化合物の薬理効果についての予想外の発見に関する。ラットにおけるインビボ薬理試験によって、本発明の化合物が、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する脳内の生化学的指標に対して影響を及ぼすことが示される。
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
Figure 0005514804
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、以下に定義の通りである。
本発明の第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
またさらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む動物身体の疾患又は障害又は状態であり、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、それを必要としているかかる動物身体に投与するステップを含む上記方法に関する。
本発明の他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかとなろう。
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
Figure 0005514804
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３及びＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0005514804
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
Figure 0005514804
からなる群から選択され、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１Ａの化合物、
Figure 0005514804
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義の通りである。
より好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１Ｂの化合物、
Figure 0005514804
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義の通りである。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２である。
より好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
別のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｓである。
第３のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
第４のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１は、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３及びＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｒ１は、ＳＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
別のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣＦ３からなる群から選択される。
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨ２である。
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨＣＨ３である。
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）である。
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される。
第３の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｉである。
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
第４の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0005514804
からなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
別のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、アリルである。
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３である。
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、
Figure 0005514804
である。
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、
Figure 0005514804
である。
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
第５の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
Figure 0005514804
からなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、アリルである。
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３である。
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0005514804
である。
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0005514804
である。
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。
第６の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
より好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員の複素環式環であって、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
別のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環であって、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環であって、１つの酸素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環であって、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環であって、１つの酸素原子を環員として場合によって含むことができる上記複素環式環を形成する。
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−ピペリジン又はモルホリンを形成する。
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン基を形成する。
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン基を形成する。
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン基を形成する。
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−ピペリジン基を形成する。
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成する。
第７の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、Ｈである。
第８の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ又は１Ｂの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３，３，３−トリフルオロプロピル又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ５アルキルを表し、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−ピペリジン又はモルホリン基を形成し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、全てＨを表し、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＦ３を表す。
さらなるより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
１−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
１−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
４−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
２−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン；
１−［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
４−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
２−（｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
２−（｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
１−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
２，２−ジメチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
４−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝モルホリン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
２−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
３−フルオロ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
４−｛［（Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン；又は
Ｎ−（｛（２Ｓ）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
別のさらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
第３のさらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
第４のさらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
前述の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるとみなされる。
置換基の定義
本発明の文脈では、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルを含む１個から５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖を意味する。
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む３個から６個の炭素原子からなる環式アルキル基を示す。
「アリル」という用語は、基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を指す。
少なくとも１つの窒素原子を含む４員から６員の複素環式環には、例えば、それに限定されるものではないが、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
薬学的に許容される付加塩の例には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
薬学的に許容されるとみなされないものであり得るシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用となり得る。
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、それに限定されるものではないが、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）及びアンモニウム塩等が含まれる。かかるカチオン塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が含まれる。
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、本発明の物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、それには、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化可能な（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｂｌｅ）基において修飾されている化合物が含まれる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基において修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
本発明の化合物は、溶解形態又は非溶解形態として、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒にして提供することができる。溶解形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態を含むこともできる。一般に、溶解形態は、本発明の目的の非溶解形態と等価であるとみなされる。
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性体として存在し得ることを、当業者には理解されよう。
本発明は、かかるあらゆる異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
ラセミ体は、公知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する一方法は、化合物がキラル酸である場合、光学的に活性なアミンを使用して、酸での処理によって分割したジアステレオマー塩を遊離することである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスに対するクロマトグラフィーに基づくものである。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ又はＬ（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）塩の、例えば分別結晶によって、それらの光学対掌体に分割することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と、光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の形成によって分割することもできる。
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で公知である。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによって、「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されている方法が含まれる。
光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
Ｎ−オキシド
本発明の文脈では、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む、第３級アミンのオキシド誘導体を示す。例えばピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であってよい。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、高温において酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの通常の酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは適切な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中、又はクロロホルム若しくはジクロロメタンと３−クロロペルオキシ安息香酸中、過酢酸などの過酸との反応によって、調製することができる。
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている１つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
本発明の標識化合物は、診断用ツール、放射性トレーサー又は様々な診断法におけるモニタ用薬剤として、またインビボ受容体画像のために有用となり得る。
本発明の標識異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。陽電子放出核種は、全て使用対象である。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択される。
本発明の標識異性体の物理的検出方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータＸ線軸断層法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択することができる。
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の方法のための出発材料は公知であり、又は市販の化学物質から定法によって容易に調製することができる。
また本発明の一化合物は、定法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、希釈、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
別の場合及び幾つかの場合においてより好都合な方法で本発明の化合物を得るために、本明細書で先に言及した個々の方法ステップを異なる順序で実施できること、及び／又は個々の反応を、全体経路において異なる段階で実施できる（即ち、化学的変換は、本明細書で特定の反応と先に関連付けたものに対する様々な中間体に対して実施できる）ことを、当業者は理解されよう。
生物学的活性
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大である。これは、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する、例えば線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル−酢酸（ＤＯＰＡＣ）などのドーパミン代謝産物濃度の増大をもたらす脳内の生化学的指標の変化を測定することによって例示され得る。達成可能なＤＯＰＡＣレベル（線条体）の一般的な増大は、対照の３５０〜４００％の範囲である。
本発明の代表的な化合物を、表１に示す。
表１：試験化合物の全身投与後の、ラットの線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増大に対するＥＤ５０推定値。方法及び統計的計算については、同封の試験を参照のこと。
Figure 0005514804
本発明の化合物は、ドーパミンを調節する特性を保持し、本化合物及びそれらの医薬組成物の両方は、精神障害及び神経障害の両方を含む数々の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、本化合物及びそれらの医薬組成物は、ドーパミン系が、直接又は間接的な原因による機能不全であるＣＮＳ障害の治療に使用することができる。
本発明の化合物及び組成物は、統合失調症並びに統合失調症様障害及び双極性障害、並びに薬物誘発性精神障害を含むあらゆる形態の精神病を改善するために使用することができる。医原性精神障害及び幻覚症並びに非医原性精神障害及び幻覚症を治療することもできる。
好ましい一実施形態では、本発明に従って企図される疾患、障害又は状態は、精神病の形態、特に統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害又は薬物誘発性精神障害である。
気分及び不安障害、鬱病並びに強迫神経症も、本発明の化合物及び組成物で治療することができる。
ドーパミン作動性系に対して調節作用を有する化合物は、運動及び認知機能を改善するために、並びに加齢に関係する情緒障害、神経変性（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）及び発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群など）並びに脳損傷後の治療において使用することもできる。かかる脳損傷は、外傷性、炎症性、感染性、腫瘍性、血管性、低酸素性若しくは代謝性原因によって、又は外因性化学物質との毒性反応によって誘発され得る（外因性化学物質は、乱用物質、薬学的化合物及び環境毒素からなる群から選択される）。
本発明の化合物及び医薬組成物は、通常、幼年、小児又は青年期において、並びに衝動調節障害において最初に診断される行動障害に使用することもできる。
これらは、薬物乱用障害並びに食物誤用を特徴とする障害を治療するために使用することもできる。これらはさらに、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満及び頭痛並びに筋緊張増大を特徴とする状態における他の痛みからなる群から選択される状態の治療に有用である。
神経学的適応には、パーキンソン病並びに関連するパーキンソン症候群、ジスキネジア（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアを含む）及びジストニアにおける精神及び運動機能を改善するための、本化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。これらは、様々な原因のチック及び振戦の緩和に使用することもできる。さらにこれらは、筋緊張の増大を特徴とする状態における痛みを緩和するために使用することができる。
これらは、ハンチントン病及び他の運動障害並びに薬物誘発性運動障害の治療に使用することもできる。下肢静止不能及び関連障害並びにナルコレプシーも、本発明に従って含まれる化合物で治療することができる。
本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、アルツハイマー病又は関連の認知障害の治療に使用することができる。
自発運動に対する本発明の化合物の作用を、表２に示す。
表２．薬物未投与のラットにおける自発運動に対する本発明の化合物の作用。ラットを、薬物投与の直後に運動メーターに置き、自発運動を６０分間記録した（計数／６０分±ＳＥＭ）。
Figure 0005514804
直接又は間接的ドーパミン作動性アゴニスト、即ちｄ−アンフェタミン及び同族体によって誘発された運動増大に対する本発明の化合物の作用を、表３に示す。
表３．アンフェタミン誘発性過剰運動の低減に対する本発明の化合物の作用。方法及び統計的計算については、同封の試験を参照のこと。
Figure 0005514804
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。有機酸及び無機酸の両方を使用して、本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性の酸付加塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な酸付加塩には、前述のものなどの薬学的に許容される塩を用いて形成されるものが含まれる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬調製物の製造又は調製物の投与を容易にするために使用される物質を含むこともできる。かかる物質は当業者に周知であり、例えば薬学的に許容される助剤、担体及び保存剤であってよい。
臨床実施において、本発明の化合物は、通常、活性成分を遊離塩基として、又は塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩若しくはスルファミン酸塩などの薬学的に許容される非毒性の酸付加塩として、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬調製物の形態で、経口、直腸、経鼻投与され、又は注射によって投与されることになる。担体は、固体、半固体又は液体調製物であってよい。通常、活性物質は、調製物の０．１及び９９重量％、より具体的には注射を企図した調製物については０．５及び２０重量％の間、経口投与に適した調製物については０．２及び５０重量％の間を構成することになる。
経口適用のための投与単位形態の、本発明の化合物を含有する医薬調製物を製造するために、選択した化合物を、固体賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリジンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどの潤滑剤と混合し、次いで錠剤に圧縮することができる。コーティングされた錠剤が必要な場合、核（前述の通り調製される）は、例えばアラビアガム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有することができる濃縮糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解した、当業者に公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
軟質ゼラチンカプセルの調製では、活性物質を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルには、錠剤のための前述の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用して、活性物質の顆粒を入れることができる。液体又は半固体の薬物を、硬質ゼラチンカプセルに充填することもできる。
経口投与に適した錠剤及びカプセル製剤の例を以下に示す。
錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物 １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
カプセル ｍｇ／カプセル
化合物 １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
マグネシウム １．５
直腸適用のための投与単位は、溶液又は懸濁液であってよく、或いは活性物質を中性脂肪基剤との混合物として含む坐剤、又は活性物質を植物油若しくはパラフィン油との混合物として含むゼラチン直腸カプセルの形態で調製することができる。経口適用のための液体調製物は、シロップ又は懸濁液の形態、例えば本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％から約２０重量％含有する溶液であってよく、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。場合によって、かかる液体調製物は、増粘剤としての着色剤、香味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は当業者に公知の他の賦形剤を含有することができる。
注射による非経口適用のための溶液は、活性物質の薬学的に許容される水溶性の塩の水溶液として、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は、安定剤及び／又は緩衝剤を含有することもでき、好都合には、様々な投与単位のアンプルとして提供することができる。治療を受ける患者への使用及び投与は、当業者には容易に明らかとなろう。
鼻腔内投与又は吸入による投与について、本発明の化合物は、溶液剤、乾燥散剤又は懸濁剤の形態で送達することができる。投与は、患者が圧縮し、若しくはポンプを使用するポンプ式スプレー容器を介して、又は加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物によって、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して行うことができる。本発明の化合物は、乾燥散剤吸入器を介して、担体物質（例えばサッカリド）と組み合わせた微粉砕した散剤として、又は微粒子として投与することもできる。吸入器、ポンプスプレー又はエアゾールスプレーは、単回又は多回用量であってよい。用量は、測定した量の活性化合物を送達するバルブを介して制御することができる。
本発明の化合物は、制御放出製剤として投与することもできる。化合物は、望ましい期間、一定の薬理活性を維持するために必要な速度で放出される。かかる剤形は、所定の期間中、薬物を身体に供給し、したがって従来の非制御製剤よりも長い期間、薬物レベルを治療範囲内に維持する。化合物は、活性化合物の放出を標的とする制御放出製剤として製剤化することもできる。例えば化合物の放出は、製剤のｐＨ感度によって、消化器系の特定領域に限定することができる。かかる製剤は、当業者に周知である。
製剤化及び投与技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）の最新版に見ることができる。
治療を受ける障害及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。投与はまた、効力と吸収性の関係並びに投与頻度及び経路に応じて変わることになる。かかる用量は、１日１回、２回又は３回以上投与することができる。本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量で対象に投与できるが、治療を受ける対象の体重、性別及び状態、治療を受ける病状、並びに選択される特定の投与経路に応じて、必然的に変動が生じることになる。しかし最も望ましくは、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲の投与量レベルの単回用量又は分割用量が、疾患の治療のためにヒトに使用される。或いは、化合物の０．１ｎＭから１０μＭの間の血清濃度が得られるような投与量レベルである。
本発明を、以下の実施例において、またスキーム１〜４において以下に概説の通りさらに例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
Figure 0005514804
Figure 0005514804
Figure 0005514804
Figure 0005514804
スキーム１〜４の置換基は、以下の通りである。ｚは脱離基であり、Ｇ１は、Ｒ１又はＲ１に変換することができる基であり、Ａは、アルキル、水素又は保護基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義の通りである。
（実施例１）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で３０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及び小型シリカプラグ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．２ｇ、９０％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，５）、２５６（４）、２０７（５）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
（実施例２）
Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．４ｇ、７３％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，３）、２０７（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（５）。［α］＝＋６７°（ＭｅＯＨ）。
（実施例３）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及び小型シリカプラグ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．２ｇ、９０％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，２）、７９（３）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（５）。［α］＝−７３°（ＭｅＯＨ）。
（実施例４）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で３０分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー及びＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．４ｇ、７２％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２６１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，１９）、２２６（４）、２０７（９）、７９（６）、５８（ｂｐ）。
（実施例５）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、エタンアミン（２ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（６ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．５３ｇ、７８％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２７１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，２９）、５８（１００）、５９（１０）、２７２（７）、７９（５）。［α］＝−６６°（ＭｅＯＨ）。
（実施例６）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及び小型シリカプラグによるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５：９５）で精製した。収率：０．４ｇ、８５％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２４８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，１）、３１０（Ｍ＋，２）、２０７（３）、９９（７）、９８（ｂｐ）。
（実施例７）
１−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
実施例３に従って、［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．３ｇ、９４％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，１）、３１０（Ｍ＋，１）、９９（７）、９８（ｂｐ）、７９（２）、５５（４）。［α］＝−６５°（ＭｅＯＨ）。
（実施例８）
１−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュクロマトグラフィーによって、最初に溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で、次いで溶離液として（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を用いて精製した。収率：０．２ｇ、７２％。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，１）、３１０（Ｍ＋，１）、９９（７）、９８（ｂｐ）、７９（２）、５５（４）。［α］＝＋６２°（ＭｅＯＨ）。
（実施例９）
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
実施例５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．２ｇ、７６％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２７３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，７９）、７９（ｂｐ）、７０（７０）、６３（５９）、５１（８３）。
（実施例１０）
Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
実施例３に従って、［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．２ｇ、８９％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２４８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，ｂｐ）、７９（８６）、７０（５９）、６３（５０）、５１（７１）。［α］＝−５９°（ＭｅＯＨ）。
（実施例１１）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で２回精製した。収率：０．２ｇ、７５％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，１）、８５（６）、８４（ｂｐ）、７９（２）、５５（４）。
（実施例１２）
３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（０．３５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で３０分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．０９７ｇ、８５％。アミンをフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／（ｉ−Ｐｒ）２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１５９℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２５（Ｍ＋，１）、１１３（８３）、１１２（ｂｐ）、６９（４３）、５５（４６）。［α］＝＋５０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例１３）
２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で３０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１ｇ、７７％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，４）、２５６（１６）、２０７（１１）、８６（ｂｐ）、５７（８）。［α］＝＋６５°（ＭｅＯＨ）。
（実施例１４）
２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．９ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１１ｇ、７４％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，６）、８６（１００）、２５６（２１）、５７（８）、７０（６）。［α］＝−５８°（ＭｅＯＨ）。
（実施例１５）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例１４に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．３５ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．１１ｇ、８４％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）８６（１００）、５８（８）、８４（６）、８７（６）。
（実施例１６）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
実施例１４に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．１１ｇ、７７％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２７（Ｍ＋，１）１１４（１００）、２９８（１７）、１１５（８）、８６（６）。
（実施例１７）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
実施例５に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．２ｇ、７０％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，１０）、２８１（３８）、２０７（８５）、７２（ｂｐ）、７０（３９）。
（実施例１８）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１ｇ、６１％。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２５６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１２）、７０（１７）、５９（２０）、５８（ｂｐ）、５６（１９）。
（実施例１９）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例５に従って、［（２Ｒ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．３２ｇ、８３％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２７４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，３）、７０（３）、５９（４）、５８（ｂｐ）、５６（３）。［α］＝−５８°（ＭｅＯＨ）。
（実施例２０）
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１ｍｌ、水中４０％）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、標題化合物を得た。収率：０．２ｇ、６９％。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２４３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，８１）、９７（４８）、７０（ｂｐ）、６９（７３）、６３（５８）。
（実施例２１）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物に、Ｎ２下でトリエチルシラン（４．７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、セライト濾過した。溶媒を蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／−Ｅｔ３Ｎ）によって、標題化合物を得た。収率：０．１２ｇ、４１％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，４）、２７４（７）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（８）。［α］＝−６０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例２２）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２に従って、［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．１７０ｇ、７６％。アミンを塩酸塩に変換し、アセトニトリルから再結晶化させた。Ｍ．ｐ．２０８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２５（Ｍ＋，１）５８（ｂｐ）、５６（８）、７９（５）、５９（４）。［α］＝−４０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例２３）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を、還流下で終夜撹拌した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ３緩衝液）で精製した。収率：０．１９ｇ、８９％。アミンを塩酸塩に変換し、アセトニトリルから再結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，１２）、２５４（１２）、１３１（６）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
（実施例２４）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例２に従って、［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．１５０ｇ、４５％。アミンを塩酸塩に変換し、アセトニトリルから再結晶化させた。Ｍ．ｐ．１７５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３９（Ｍ＋，２）３１０（１０）、２７０（６）、７２（ｂｐ）、７０（６）。［α］＝＋５０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例２５）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，４）、７９（４）、７１（６）、７０（ｂｐ）、６８（４）。
（実施例２６）
４−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，１）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、７０（２）、５６（４）。
（実施例２７）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，６）、２５６（５）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７０（５）。
（実施例２８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，１）、８４（２）、７９（３）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
（実施例２９）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、８７（６）、８６（ｂｐ）、８４（２）、５８（５）。
（実施例３０）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（３４）、１３９（４）、９８（５）、７０（７）、５８（ｂｐ）。
（実施例３１）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，２）、２７０（９）、８７（６）、８６（ｂｐ）、５８（７）。
（実施例３２）
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。
Figure 0005514804
（実施例３３）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、８４（２）、７９（２）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
（実施例３４）
２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，２）、２５６（１９）、８８（ｂｐ）、５６（１２）、５８（７）。
（実施例３５）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−アゼチジン（０．１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，１）、７９（３）、７１（５）、７０（ｂｐ）、５１（３）。
（実施例３６）
２−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，６）、２５６（２０）、８６（ｂｐ）、７０（６）、５７（８）。
（実施例３７）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２１に従って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝、エタンアミン（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びトリエチルシラン（１２ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率０．２７ｇ、３７％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２７０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，５）、９７（４）、６９（４）、５８（ｂｐ）、５６（５）。［α］＝−６４°（ＭｅＯＨ）。
（実施例３８）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例５に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（７ｍｌ）を使用して調製した。収率：０．２７８ｇ、８３％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２６７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，４）、６３（３）、５９（４）、５８（ｂｐ）、５６（５）。［α］＝−６２°（ＭｅＯＨ）。
（実施例３９）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチルアミン（０．３１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．１６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で４０分間加熱した。生成物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ３緩衝液）によって精製した。収率：０．１９ｇ、４４％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２０４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３９（Ｍ＋，３）、１２７（５）、１２６（ｂｐ）、７９（４）、５１（４）。［α］＝−５２°（ＭｅＯＨ）。
（実施例４０）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン
１−［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．１６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、蒸発乾固させ、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収率：０．１２ｇ、３１％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２３３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５７（Ｍ＋，１）、２７４（３）、１２７（５）、１２６（ｂｐ）、６９（３）。［α］＝−５３°（ＭｅＯＨ）。
（実施例４１）
１−［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１ｍｌ、水中４０％）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製した。収率０．３１ｇ、６５％。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２６０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，５７）、９７（５０）、７０（ｂｐ）、６９（８０）、６３（５８）。［α］＝−６０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例４２）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＡＣＮ（２．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，２）、７１（５）７０（ｂｐ）、６９（４）６８（５）。
（実施例４３）
４−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，１）、１０１（５）、１００（ｂｐ）、９８（４）、５６（５）。
（実施例４４）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，２）、２７４（７）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７０（６）。
（実施例４５）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４５（Ｍ＋，０．５）、３１６（２１）、１１５（８）、１１４（ｂｐ）、１１２（６）。
（実施例４６）
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（０．５ｍｌ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１）、８４（２）、６９（２）、５９（３）、５８（ｂｐ）。
（実施例４７）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．２）、８７（６）、８６（ｂｐ）、５８（５）、５６（３）。
（実施例４８）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，２）、２８８（１７）、８４（６）、７２（ｂｐ）、５６（６）。
（実施例４９）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．５）、２８８（８）、８６（ｂｐ）、８４（６）、５８（８）。
（実施例５０）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，０．５）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、９８（８）、５８（８）。
（実施例５１）
２−（｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。
Figure 0005514804
（実施例５２）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（１ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，０．５）、８４（２）、７３（４）、７２（ｂｐ）、６９（２）。
（実施例５３）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，１）、２７４（２３）、８８（ｂｐ）、７０（８）、５６（１３）。
（実施例５４）
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，１）、２４４（３）、７１（５）、７０（ｂｐ）、６９（４）。
（実施例５５）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，２）、２７４（３８）、８６（ｂｐ）、７０（８）、５７（８）。
（実施例５６）
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
実施例４２に従って、［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，０．７）、１１０（３）、８５（６）、８４（ｂｐ）、５５（４）。
（実施例５７）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン
［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，２）、１１３（３）、７１（５）、７０（ｂｐ）、６８（３）６３（３）。
（実施例５８）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋，２）、２９０（６）、８７（７）、８６（ｂｐ）、８５（４）、７０（７）。
（実施例５９）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６１（Ｍ＋，０．２）、３３２（６）、１１５（９）、１１４（ｂｐ）、８６（７）、７２（４）。
（実施例６０）
１−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（０．５ｍｌ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，０．４）、８５（２）、８４（３）、６３（２）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
（実施例６１）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋，０．２）、９８（３）、８７（７）、８６（ｂｐ）、５８（６）、５６（３）。
（実施例６２）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，１）、３０４（８）、８４（８）、７３（６）、７２（ｂｐ）、５６（７）。
（実施例６３）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋，０．３）、３０４（４）、８７（６）、８６（ｂｐ）、８４（７）、５８（１０）。
（実施例６４）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４７（Ｍ＋，０．２）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、９８（５）、７２（８）、５８（９）。
（実施例６５）
２−（｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。
Figure 0005514804
（実施例６６）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，０．３）、８５（３）、８４（３）、７３（５）、７２（ｂｐ）、６３（２）。
（実施例６７）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３５（Ｍ＋，１）、２９０（１８）、８８（ｂｐ）、７０（８）、５８（８）、５６（１２）。
（実施例６８）
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，１）、８５（３）、７１（５）、７０（ｂｐ）、６８（２）、６３（３）。
（実施例６９）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋，２）、２９２（８）、２９０（２０）、８６（ｂｐ）、７０（８）、５７（９）。
（実施例７０）
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，０．４）、１１０（４）、８５（８）、８４（ｂｐ）、６３（２）、５５（５）。
（実施例７１）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，１）、８５（３）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（７）、６３（３）。
（実施例７２）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−３−フルオロプロパン−１−アミン
３−フルオロプロパン−１−アミンＨＣｌ塩（０．１７８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸ−３イオン交換カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）で塩基性化した。［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロパン−１−アミン（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ：４／１中０．１５Ｍ、５ｍｌ）を、マイクロ波照射の下、１２０℃で１時間２０分加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３７（Ｍ＋，０．４）、９１（５）、９０（ｂｐ）、８５（３）、７０（１７）、６３（３）。
（実施例７３）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
実施例５７に従って、［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４７（Ｍ＋，２）、３３２（２０）、２９２（３０）、２９０（７８）、１００（ｂｐ）、７０（１６）。
（実施例７４）
１−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２５分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．３１ｇ）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（０．２５ｇ）から結晶化させた。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４５（Ｍ＋，０．５）、１２４（３）、９９（７）、９８（ｂｐ）、９６（２）、５５（４）［α］＝−６０°（ＭｅＯＨ）。
（実施例７５）
１−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（１．５ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３％、４ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２６２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，４３）、１１３（５７）、８５（８０）、７０（ｂｐ）、６３（８４）、５０（６０）［α］＝−６１°（ＭｅＯＨ）。
（実施例７６）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１２ｇ、７９％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，２）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（１１）、６９（７）、６３（５）。［α］＝−６４°（ＭｅＯＨ）。
（実施例７７）
２，２−ジメチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１９６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物を得た。収率：０．１ｇ。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２４２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，６）、２９８（３２）、２５７（１４）、２５６（ｂｐ）、２０７（１２）、１００（９２）。［α］＝−５３°（ＭｅＯＨ）。
（実施例７８）
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，９２）、１３２（５２）、１３１（ｂｐ）、７７（７６）、７０（４８）。
（実施例７９）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、エタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，５）、１３１（６）、７７（６）、５８（ｂｐ）、５６（４）。
（実施例８０）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋，６）、１３１（８）、７７（６）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
（実施例８１）
４−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝モルホリン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，２）、１３２（３）、１３１（５）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、５６（６）。
（実施例８２）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，６）、２５４（９）、１３１（８）、８７（７）、８６（ｂｐ）、７７（７）。
（実施例８３）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２５（Ｍ＋，１）、２９６（７）、１３１（４）、１１５（１０）、１１４（ｂｐ）、８６（６）。
（実施例８４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，２）、１３１（４）、７７（４）、６３（２）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
（実施例８５）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，１）、１３１（４）、８７（６）、８６（ｂｐ）、５８（５）、５６（３）。
（実施例８６）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，６）、２６８（８）、７７（７）、７２（ｂｐ）、５６（６）。
（実施例８７）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（Ｎ−，Ｎ−）（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，２）、１３１（５）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７７（５）、５８（７）。
（実施例８８）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，１）、２８２（５）、１０１（８）、１００（ｂｐ）、７２（６）、５８（９）。
（実施例８９）
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、δ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）、δ４．１８〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、δ３．６３〜３．７２（２Ｈ）、δ３．０２（３Ｈ，ｓ）、δ２．８１〜３．００（６Ｈ，ｍ）、δ１．９７〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、δ１．８３〜１．８７（１Ｈ，ｍ）。
（実施例９０）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，２）、１３１（４）、７７（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）、６３（２）。
（実施例９１）
２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，６）、２５４（３８）、１３１（８）、８８（ｂｐ）、５８（８）、５６（１２）。
（実施例９２）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アゼチジン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋，３）、１３１（６）、７７（５）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
（実施例９３）
２−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，６）、２５４（３３）、１３０（７）、８７（７）、８６（ｂｐ）、５７（９）。
（実施例９４）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ピロリジン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋，２）、１３１（４）、８５（６）、８４（ｂｐ）、７７（３）、５５（４）。
（実施例９５）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝ピペリジン
実施例２５に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０９（Ｍ＋，１）、１３１（４）、９９（７）、９８（ｂｐ）、７７（３）、５５（５）。
（実施例９６）
３−フルオロ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
３−フルオロプロパン−１−アミンＨＣｌ塩（０．１７８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸ−３イオン交換カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）で塩基性化した。［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロパン−１−アミン（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ：４／１中０．１５Ｍ、５ｍｌ）を、マイクロ波照射の下、１２０℃で１時間２０分加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，３）、１３１（８）、９１（９）、９０（ｂｐ）、８６（１８）、７０（１８）。
（実施例９７）
４−｛［（Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン
［（２Ｒ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で７０分間加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１７ｇ。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２５１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，１）、２０７（２）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、６９（２）、５６（５）。
（実施例９８）
Ｎ−（｛（２Ｓ）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−２−アミン
｛（２Ｒ）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル）４−メチルベンゼンスルホネート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸ−３カチオン交換カラム（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）及びフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：０．１５０ｇ、４４％。アミンを塩酸塩に変換し、ＡＣＮから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９６．２〜１９６．５℃。ＥＳＩ ＭＳｍ／ｚ（相対強度）３４０（Ｍ＋１，ｂｐ）、３４１（１６）、３８１（１４）、１０２（８）、３４２（６）。［α］＝−６２°（ＭｅＯＨ）。
調製例
（調製例１）
５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５６（Ｍ＋，４１）、２０１（７７）、２００（ｂｐ）、１９９（８４）、６３（６０）。
（調製例２）
５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルホルメート
５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（１２．３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間３０分加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）及びＤＣＭを添加し、各相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、標題の粗化合物を得た。粗収率：１２．３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７２（Ｍ＋，７）、２４４（５０）、１８９（９５）、１８８（ｂｐ）、５７（９３）。
（調製例３）
（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール
５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルホルメート（１２．６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ（１０％）／ＮａＯＨ（２０％）を添加した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１０．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，９６）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、２１３（２９）、１８９（４６）、１８８（４９）。
（調製例４）
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（０．３７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０４７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）中混合物４バッチを、マイクロ波照射の下、窒素でフラッシュしたバイアル中で１時間、１４０℃に加熱した。これらのバッチを混合し、水及びＨＣｌ（１Ｎ）で希釈した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（０．８９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、２１３（４０）、１６５（２７）、１３４（２２）、７９（１８）。
（調製例５）
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７６ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３９８（Ｍ＋，５１）、２２６（ｂｐ）、２２５（２３）、２１３（３０）、９１（６２）。
（調製例６）
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド
調製例１に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−グリシジルトシレート（８．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍｌ）を使用して調製した。水（１００ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機相を、ＬｉＣｌ（５％、１００ｍｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題の粗化合物（８．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，３８）、２５６（Ｍ＋，３９）、２００（ｂｐ）、１９９（８７）、５７（８８）。
（調製例７）
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルメート
調製例２に従って、５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１０．９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。混合物を、３時間加熱還流した。粗収率：８．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７４（Ｍ＋，１０）、２７３（Ｍ＋，９）、１８９（９８）、１８８（ｂｐ）、５７（７７）。
（調製例８）
［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルメート（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサンに溶解した。０℃において、ＫＯＨ（１０％）を添加した。混合物を室温で１時間３０分撹拌し、次いで濃縮した。水を添加した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加して中和し、次いで溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題の粗化合物（４．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，９７）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、１８９（４８）、１８８（５０）７０（３９）。
（調製例９）
［［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）２バッチを、マイクロ波照射の下、窒素でフラッシュしたバイアル中、１４０℃で３時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、混合有機相を、ＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、２１３（３９）、１６５（２６）、１３４（２２）、７９（２３）。
（調製例１０）
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例５に従って、［［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（乾燥、２０ｍｌ）を使用して調製した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、溶液をＨＣｌ（１００ｍｌ、１Ｎ）、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させて標題化合物（３．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３９８（Ｍ＋，４９）、２２６（ｂｐ）、２２５（２４）、２１３（３０）、９１（６８）。
（調製例１１）
５−ブロモ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド
調製例１に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルトシレート（６．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍｌ）を使用して調製した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％、１００ｍｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の粗化合物（６．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，３８）、２５６（Ｍ＋，３９）、２００（ｂｐ）、１９９（８７）、５７（８８）。
（調製例１２）
５−ブロモ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルメート
調製例２に従って、５−ブロモ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド（６．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７５ｍｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、８．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗収率：７．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７４（Ｍ＋，１０）、２７３（Ｍ＋，９）、１８９（９８）、１８８（ｂｐ）、５７（７７）。
（調製例１３）
［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
調製例８に従って、５−ブロモ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルメート（７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）及びＫＯＨ（１０％、１５ｍｌ）を使用して調製し、１時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。粗収率：３．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，９７）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、１８９（４８）、１８８（５０）７９（３９）。
（調製例１４）
［［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、窒素でフラッシュしたバイアル中、１４０℃で２時間３０分加熱した。混合物を、他の２バッチと混合し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、２１３（３９）、１６５（２６）、１３４（２２）、７９（２３）。
（調製例１５）
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例１０に従って、［［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率：１．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３９８（Ｍ＋，４９）、２２６（ｂｐ）、２２５（２４）、２１３（３０）、９１（６８）。
（調製例１６）
４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセテート
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．６ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）中混合物を、１００℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、水に注いだ。ＨＣｌ（１Ｎ及び６Ｎ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し（飽和、３×５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題化合物（５．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３３（Ｍ＋，１１）、２３２（Ｍ＋，１２）、１９１（９５）、１９０（ｂｐ）、１６１（８）。
（調製例１７）
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
ＡｌＣｌ３（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセテート（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）に分けて添加した。混合物を１５０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に戻した。水（氷冷）をゆっくり添加し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、次いで各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題化合物（５．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３３（Ｍ＋，５５）、２３２（Ｍ＋，５６）、２１８（９８）、２１７（ｂｐ）、１６１（１０）。
（調製例１８）
１−［５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（２．６ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を、６０℃で１時間５０分加熱した。溶液を周囲温度に戻し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（３．９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１３）、２８８（Ｍ＋，１４）、２１８（９１）、２１７（ｂｐ）、８１（３９）、５７（９５）。
（調製例１９）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセテート
１−［５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液を、加熱還流した。２２時間後、さらなるｍ−ＣＰＢＡ（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２２時間加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。固体を濾別し、すすいだ。得られた濾液を、重炭酸ナトリウム（飽和）、ブラインで洗浄し、さらに乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物（２．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５）、３０４（Ｍ＋，６）、２６３（９７）、２６２（ｂｐ）、２０６（４９）、５７（６５）。
（調製例２０）
（７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセテート（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中、室温で撹拌した。塩基性ｐＨに達するまで、ＫＯＨ水溶液（１０％）を添加した（１：１水／ＫＯＨ（１０％））。水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物（０．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，９７）、２６２（Ｍ＋，ｂｐ）、２１８（３９）、２０７（５０）、２０６（５１）。
（調製例２１）
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
（７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、窒素でフラッシュしたバイアル中、１４０℃で２時間、２バッチとして加熱した。周囲温度に冷却した後、バッチを混合し、水及びＥｔＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物を、同じ化合物の別のバッチと混合した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、標題化合物（０．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６２（Ｍ＋，ｂｐ）、２３１（３２）、２０６（１２）、１８３（１７）、１５２（１４）。
（調製例２２）
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トルエンスルホニルクロリド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題化合物（０．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４１６（Ｍ＋，３１）、２４４（ｂｐ）、２４３（２６）、２３１（１９）、９１（７０）。
（調製例２３）
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル）エタノン
調製例１に従って、１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１６．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルトシレート（１８．１ｇ、７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６０ｍｌ）を使用して調製した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、題化合物（８．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９０（Ｍ＋，９）、２８８（Ｍ＋，９）、２１７（ｂｐ）、８１（４７）、５７（４６）。
（調製例２４）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルアセテート
調製例７に従って、１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシフェニル）エタノン（１９．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、６０．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。混合物を２４時間加熱還流した。粗生成物をさらに使用した（調製例２５）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋，４）、３０４（Ｍ＋，４）２６２（ｂｐ）、６９（６９）、５７（９９）。
（調製例２５）
［（２Ｓ）−７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルアセテート（粗、最大６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中、０℃で撹拌した。混合物がｐＨ１４に達するまで、ＮａＯＨ（１５％）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物を得た。収率：１０．３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６２（Ｍ＋，ｂｐ）、２６４（Ｍ＋，ｂｐ）、２０６（７０）、８１（５８）、６９（５５）、５７（５３）。
（調製例２６）
［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
調製例２１に従って、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中、［（２Ｓ）−７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（２．３５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（１．２９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．４１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率０．９８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６２（Ｍ＋，ｂｐ）、２３１（３５）、１８３（２２）、１５２（２３）、５７（３０）。
（調製例２７）
［（２Ｒ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例１０に従って、［［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．９７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．４６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率：１．４７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４１６（Ｍ＋，４０）、２４４（ｂｐ）、２４３（２６）、２３１（１９）、９１（５０）。
（調製例２８）
４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール
４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノール（４．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（６ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）中混合物を、終夜６５℃で加熱した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（飽和）及びＮａＯＨ（２０％）を添加し（ｐＨ８まで）、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物（６．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２６（Ｍ＋，１８）、１５７（ｂｐ）、１０９（１４）、９３（５２）、６５（５３）。
（調製例２９）
４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニルアセテート
調製例１６に従って、４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（４．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．６ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗収率：６．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６８（Ｍ＋，６）、１５７（ｂｐ）、９３（８４）、６５（５２）、６４（４３）。
（調製例３０）
１−｛２−ヒドロキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝エタノン
調製例１７に従って、ＡｌＣｌ３（４．６６ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニルアセテート（６．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率３．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６８（Ｍ＋，３７）、２５３（３２）、１９９（ｂｐ）、１２０（２９）、１０７（２２）。
（調製例３１）
１−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝エタノン
調製例２３に従って、１−｛２−ヒドロキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝エタノン（３．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルトシレート（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）を使用して調製した。収率２．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２４（Ｍ＋，４）、２７７（８３）、２５５（６９）、２５３（６７）、１９９（ｂｐ）。
（調製例３２）
２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニルアセテート
調製例１９に従って、ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中、１−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝エタノン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗収率１．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（３４）、２２９（７７）、１６５（ｂｐ）、１０７（３９）、７９（３０）。
（調製例３３）
［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
調製例２０に従って、２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニルアセテート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）及びＫＯＨ（１０％、１０ｍｌ）を使用して調製し、混合物を室温で１時間撹拌した。収率１．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋，２９）、２２９（７２）、１６５（ｂｐ）、１０７（６７）、７９（３３）。
（調製例３４）
［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例２２に従って、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中、［７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トルエンスルホニルクロリド（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１８時間撹拌した。収率０．２８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４５２（Ｍ＋，ｂｐ）、３８３（４１）、２８０（８２）、２１１（８０）、９１（８４）。
（調製例３５）
２−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン
２−クロロ−６−フルオロフェノール（２５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７．０８ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２２．３１ｍｌ、１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させた。水（１００ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題化合物（３２．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３６（Ｍ＋，２）、１１７（４）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１３）。
（調製例３６）
２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノール
２−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍｌ）、ＫＯＨ（０．７８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水（６ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィン−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でフラッシュし、マイクロ波照射の下、１２０℃で７分間加熱した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（１．８６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋，４）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１３）、５１（９）。
（調製例３７）
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノキシ］メチル｝オキシラン
調製例２３に従って、２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノール（８．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルトシレート（１０．２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を使用して調製し、６０℃で１６時間撹拌した。収率９．１５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７４（Ｍ＋，６）、１５３（５）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１０）。
（調製例３８）
２−フルオロ−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノキシ］メチル｝オキシラン（８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（６５ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物に、Ｎ２の下、トリエチルシラン（９．３ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、セライト濾過した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（３．５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（Ｍ＋，ｂｐ）、１５３（４４）、１３９（３１）、１２８（９９）、５７（２３）。
（調製例３９）
［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
調製例２０に従って、２−フルオロ−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール（３．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）及びＫＯＨ（１０％、１０ｍｌ）を使用して調製した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。収率３．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３８（５０）、１６６（ｂｐ）、１６５（４２）、１３９（２４）、９１（５１）。
（調製例４０）
［（２Ｒ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例２２に従って、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中、［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（７．０５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホニルクロリド（１０．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．０ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（４．７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１．５時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物１１．９を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（９０）、１５３（４３）、１３９（２９）、１２８（ｂｐ）、５７（２５）。
（調製例４１）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
実施例５に従って、［（２Ｒ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（５ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（１０ｍｌ）を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって、標題化合物２．０ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋，１７）、７０（１０）、５９（４）、５８（ｂｐ）、５６（４）。
（調製例４２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（１．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．３ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）、スパチュラ１杯のＮａＩ（＜５ｍｇ）及びアセトニトリルの混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。溶液を濾過し、蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物２．３ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１４９（１０）、１４８（８６）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（７）。
（調製例４３）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び２，２−テトラメチルピペリジン（２．５ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で−７５℃において、ＴＨＦ（乾燥、１０ｍｌ）中ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）に滴加し、その後ＴＨＦ（乾燥、１０ｍｌ）中硫化ジメチル（１．３２ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ３（１５％）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４７（２）、１４９（１２）、１４８（１００）、９２（７）、９１（９２）。
（調製例４４）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
調製例２８に従って、酢酸（１０ｍｌ）中、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（０．９ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５０℃で２時間加熱した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１４９（１１）、１４８（ｂｐ）、９２（６）、９１（７２）、６５（４）。
（調製例４５）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
実施例５に従って、［（２Ｒ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（５ｍｌ、水中７０％）及びＡＣＮ（１０ｍｌ）を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（２．３５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２５（Ｍ＋，２５）、９８（８）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（１３）。
（調製例４６）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
調製例４２に従って、Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．３ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）、スパチュラ１杯のＮａＩ及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を使用して調製した。収率２．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６３（１０）、１６２（７７）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（７）。
（調製例４７）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
調製例４３に従って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、２，２−テトラメチルピペリジン（３．５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）、硫化ジメチル（１．２５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（乾燥、２０ｍｌ）を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（０．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６１（３）、１６３（１２）、１６２（ｂｐ）、９２（５）、９１（６０）。
（調製例４８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
調製例４４に従って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン（０．７８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．００７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、過酸化水素（０．５５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）を使用して調製した。収率０．３６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６３（１３）、１６２（ｂｐ）、９２（７）、９１（８８）、６５（５）。
（調製例４９）
４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート
調製例１６に従って、ピリジン（１０．５ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−２−クロロフェノール（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１３．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率７．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１０（２５）、２０８（ｂｐ）、２０６（７９）、６３（２１）、６２（９）、２５０（Ｍ＋，８）。
（調製例５０）
１−（５−ブロモ−３−クロロ−ヒドロキシフェニル）エタノン
調製例１７に従って、ＡｌＣｌ３（４．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート（５．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率５．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，４１）、２４８（Ｍ＋，３１）、２３５（ｂｐ）、２３３（７９）、６２（２６）。
（調製例５１）
１−［５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン
１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−（−）グリシジルトシレート（１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を、６０℃で２５時間加熱した。溶液を周囲温度に戻し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５０（３０）、２４８（Ｍ＋，２６）、２３５（ｂｐ）、２３３（８５）、５７（９０）、３０６（Ｍ＋，９）。
（調製例５２）
５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセテート
１−［５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を、５０℃に加熱した。２２時間後、さらなるｍ−ＣＰＢＡ（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でさらに４４時間加熱し、次いで周囲温度に戻した。固体を濾別し、すすいだ。得られた濾液を、重炭酸ナトリウム（飽和）、ブラインで洗浄し、さらに乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８０（ｂｐ）、２７８（８４）、２２４（５４）、２２２（５２）、５７（７９）、３２２（Ｍ＋，５）。
（調製例５３）
（７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール
５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセテート（４．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（１０％、４０ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．３４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８０（Ｍ＋，ｂｐ）、２７８（７８）、２２４（６８）、２２２（５４）、５７（３７）。
（調製例５４）
［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール
調製例９に従って、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、（７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタノール（１．０７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％）（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率（０．３３ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８０（３８）、２７８（Ｍ＋，ｂｐ）、２４７（３５）、２０７（１８）、５７（１８）。
（調製例５５）
［（２Ｒ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例２２に従って、［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタノール（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率：０．４７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４４（２８）、３４２（ｂｐ）、３４０（７４）、２６３（１８）、２３３（３１）。分子イオンは見られなかったが、関裂（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は標題化合物に一致した。さらなる分析なしに、次のステップ（実施例３８）で直接使用した。
（調製例５６）
１−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中ナトリウムチオメトキシド（１．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（２．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（１％）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相をＬｉＣｌ（５％）、ブラインで洗浄し、濃縮して標題化合物（３．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９６（Ｍ＋，３５）、１８２（１１）、１８１（ｂｐ）、１６６（８）、１３６（１０）。
（調製例５７）
１−［２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノン
三臭化ホウ素（１９ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｎ、１９ｍｍｏｌ）を、粗１−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノン（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。氷／水を添加し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、短シリカプラグを介して濾過し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮して、標題化合物（３．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８３（６）、１８２（Ｍ＋，５３）、１６８（１０）、１６７（ｂｐ）、１５２（６）。
（調製例５８）
１−［２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
調製例２８に従って、酢酸（１５ｍｌ）中、１−［２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノン（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（４．２ｍｌ、４１．３ｍｍｏｌ）を使用して調製し、６０℃で終夜加熱した。収率：３．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（Ｍ＋，１８）、２００（１２）、１９９（ｂｐ）、１３７（４７）、１２０（１３）。
（調製例５９）
７−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
ナトリウム（１．８７ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中溶液を、１−［２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（３．５２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ジエチルオキサレート（７．１４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ＨＣｌ（濃縮）、ＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１０％）を添加した。各相を分離し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソオクタン／ＭｅＯＨ）で精製することによって、標題化合物を得た。収率５．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（１５）、２９６（Ｍ＋，ｂｐ）、２６８（２７）、２１７（６０）、１８９（１９）。
（調製例６０）
エチル７−（メチルスルホニル）クロマン−２−カルボキシレート
エチル７−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、０．４４ｇ）、ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、４０Ｐｓｉにおいて６０℃で６４時間水素化した。セライトを介して濾過し（ＥｔＯＡｃ）、蒸発させ、その後Ａｌ２Ｏ３プラグを介して濾過することによって（ＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ）、標題化合物を得た。収率：０．６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０７（６４）、３０２（９１）、２８６（１４）、２８５（Ｍ＋１，ｂｐ）、２１１（１８）。
（調製例６１）
［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール
エチル７−（メチルスルホニル）クロマン−２−カルボキシレート（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＢＨ４（０．１８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物を、０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１０％）及びＥｔＯＡｃを添加し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。収率０．６６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）５０７（２０）、４８５（２５）、２６５（２３）、２４４（１３）、２４３（Ｍ＋１，ｂｐ）。
（調製例６２）
［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
調製例２２に従って、［７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタノール（０．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して調製し、終夜室温で撹拌した。収率：０．５９ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４１９（６２）、４１６（１４）、４１５（２５）、４１４（ｂｐ）、３９７（Ｍ＋１，３９）。
（調製例６３）
［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチルアミン
［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（４ｍｌ、メタノール中７Ｎ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱した。生成物を蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製した。収率０．３１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，３５）、２１４（ｂｐ）、１９９（３５）、７９（２５）、５６（２２）。
（調製例６４）
［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチルアミン
［（２Ｒ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（６ｍｌ、メタノール中７Ｎ）の混合物を、マイクロ波放射の下、１２０℃で２０分間加熱した。生成物を蒸発乾固させ、ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率０．３４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，ｂｐ）、２１７（４９）、９７（３９）、６９（５５）、５６（７９）。
（調製例６５）
エチル７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシレート
エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を、５０Ｐｓｉで４日間水素化した。濾過及び蒸発によって、標題化合物を得た。収率：９．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２２（Ｍ＋，４４）、１４９（ｂｐ）、１４８（２２）、１４７（４６）、１２１（２５）。
（調製例６６）
エチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝クロマン−２−カルボキシレート
エチル７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシレート（９．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中混合物を、０℃に冷却し、ピリジン（６．９７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．９ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を４０分かけて分けて添加し、次いで周囲温度に戻し、２時間撹拌した。ＨＣｌ（水性、１０％）を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機相をＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１０％）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物（１３．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５４（Ｍ＋，４１）、２８１（ｂｐ）、２８０（１６）、１４７（４２）、１０３（１９）。
（調製例６７）
エチル７−［（トリイソプロピルシリル）チオ］クロマン−２−カルボキシレート
ＮａＨ（１．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のトルエン（６０ｍｌ）中懸濁液に、トリイソプロピルシランチオール（４．２４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物に、エチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝クロマン−２−カルボキシレート（６．０７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２の下で脱ガスした。９０℃においてＮ２の下で１．５時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソオクタン（Ｉｓｏｃｔａｎｅ））によって精製して、標題化合物を得た。収率：６．８４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３９４（Ｍ＋，２７）、２７７（５２）、３５２（２６）、３５１（ｂｐ）、２５１（５０）。
（調製例６８）
エチル７−メルカプトクロマン−２−カルボキシレート
エチル７−［（トリイソプロピルシリル）チオ］クロマン−２−カルボキシレート（５．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中混合物に、濃縮ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率：３．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３８（Ｍ＋，７５）、１６５（ｂｐ）、１６３（５６）、１３２（５０）、１３１（４３）。
（調製例６９）
エチル７−（メチルチオ）クロマン−２−カルボキシレート
エチル７−メルカプトクロマン−２−カルボキシレート（３．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．８８ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。濾過及び溶媒の蒸発によって、標題化合物（３．２８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５２（Ｍ＋，ｂｐ）、１７９（９４）、１７７（４０）、１３２（５５）、１３１（６３）。
（調製例７０）
エチル７−（メチルスルホニル）クロマン−２−カルボキシレート
エチル７−（メチルチオ）クロマン−２−カルボキシレート（３．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３．３ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）中混合物を、６０℃で１時間加熱した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５％、１５０ｍｌ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＮａ２ＣＯ３（１０％）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、標題の粗化合物（２．４４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８４（Ｍ＋，３７）、２１１（ｂｐ）、１４９（２７）、１３２（５４）、１３１（５５）。
生物学的活性
以下の試験を、本発明の化合物の評価のために使用する。
インビボ試験：行動
行動活性は、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｄｉｇｉｓｃａｎ分析器及びデジタルインターフェースボード（ＮＢ ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を備えたＡｐｐｌｅ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータに接続した８つのＤｉｇｉｓｃａｎ活動モニタ（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、米国オハイオ州コロンバス）を使用して決定することができる。各活動モニタは、フォトビームセンサーを備えた二次金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）からなる。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリルケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、それを活動モニタ下に置く。各活動モニタには、赤外線フォトビームセンサーの３つの列が備えられており、各列は１６個のセンサーからなる。２つの列を、角度９０°でケージの床の正面及び側面に沿って置き、垂直活動を測定するために、第３の列を床から１０ｃｍ上に置く。各フォトビームセンサーは、２．５ｃｍの間隔をとる。各活動モニタを、弱いハウスライト及びファンを含有する、同一音及び光を減衰するボックスに嵌合する。
オブジェクト指向プログラミング（ＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州オースティン）を使用して、コンピュータソフトウェアに書き込む。
それぞれの時間における動物の位置（重力及び垂直活動の水平中心）を表す、各活動モニタからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特注のＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを使用して収集する。各記録セッションからのデータを保存し、運動距離に関して分析する。各行動の記録セッションを、試験化合物の注射の約４分後に開始し、６０分継続する。類似の行動を記録する手順を、薬物を投与していないラット及び薬物で前処理したラットに適用する。活動モニタにおける記録セッションの１０分前に、ｄ−アンフェタミンで前処理したラットに用量１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。活動モニタにおける記録セッションの９０分前に、ＭＫ−８０１で前処理したラットに用量０．７ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。結果を、計数／６０分又は計数／３０分として任意長単位で表す。対照群に対してスチューデントのｔ検定を使用して、統計的比較を実施する。ＭＫ−８０１又はアンフェタミンで前処理した動物において、それぞれＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミン対照に対して統計的比較を行う。
アンフェタミン誘発性過活動の低減についてのＥＤ５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、アンフェタミンで前処理した１６匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。算出は、測定の１時間のうち最後の４５分間の距離に基づく。各距離を、アンフェタミン対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ５０）傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ５０＞０、０．５＜傾斜＜３、Ｅｎｄ＝０％で適合する。ロックされたＥｎｄを伴う制限は、有効性ではなく効力に焦点を当てるために行う。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
インビボ試験：神経化学
行動活性セッション後、ラットの頭部を切断し、それらの脳を迅速に取り出し、氷冷ペトリ皿上に置く。各ラットの辺縁前脳、線条体、前頭葉及び残りの半球部分を解剖し、冷凍する。その後、各脳部分を、そのモノアミン含量及びそれらの代謝産物に関して分析する。
モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物を、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって、脳組織ホモジネートにおいて定量化する。
分析法は、アミン又は酸専用の２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は、１０ポートバルブ及び２系上に同時注入用の２個のサンプルループを備えた一般的な自動注入装置を共有する。両方の系は、逆相カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、５０×２ｍｍ ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上で、２つの電位で実施される。カラム廃水は、検出セル又は廃棄物出口へのＴ接続部を通過する。これは、廃棄物又は検出出口のいずれかを遮断する２つのソレノイドバルブによって達成される。クロマトグラフィーフロントが検出器に達するのを防止することによって、より良好な検出条件が達成される。酸系の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６０Ｖである。アミン系の水性イオンペアリング移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６５Ｖである。
線条体のＤＯＰＡＣ増大についてのＥＤ５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、２０匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、３．７、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。ＤＯＰＡＣレベルを、対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ５０）傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ５０＞０、０．５＜傾斜＜３、３５０％＜Ｅｎｄ＜４００％で適合する。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
インビボ試験：経口バイオアベイラビリティ
実験は、動脈及び静脈カテーテルの移植の２４時間後に実施する。試験化合物を、各群ｎ＝３として１２．５μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、又は静脈カテーテルを使用して５μｍｏｌ／ｋｇで静脈内投与する。次いで動脈血液サンプルを、６時間、試験化合物の投与の０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分後に採取する。経口バイオアベイラビリティを、経口投与後に得られたＡＵＣ（曲線下面積）と、各ラットの静脈内投与後に得られたＡＵＣの比として算出する。パラメータＡＵＣは、以下に従って算出する。ＡＵＣ：ログ／線形台形法によって算出した時間０から測定最終濃度（Ｃｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間曲線下の面積。
試験化合物のレベルを、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を用いて測定する。ＬＣ−ＭＳモジュールは、４つ１組のポンプ系、真空脱気装置、自動温度調節付きオートサンプラー、自動温度調節付きカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器及びＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバを含む。データ処理は、ＨＰ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｒｅｖ．Ａ．０６．０３．系で実施する。装置設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：正の（Ｐｏｓｉｔｉｖ）ガス温度：３５０℃、乾燥ガス：１３．０ｌ／分、ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ、毛細管電圧：５０００Ｖ、フラグメンター電圧：７０Ｖ
分析カラム：２０℃でＺｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相は、酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）である。移動相の流速は０．８ｍｌ／分である。溶出は、１２％の均一溶媒Ｂで開始して４、５分間実施し、次いで直線性を４、５分かけて６０％に増大する。
抽出手順：血漿サンプル（０．２５〜０．５ｍｌ）を、水で１ｍｌに希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加する。飽和Ｎａ２ＣＯ３２５μｌを添加することによって、ｐＨを１１に調節する。混合した後、２０分間振とうすることによって、サンプルをジクロロメタン４ｍｌで抽出する。遠心分離後、有機層をより小さい管に移し、窒素流の下で蒸発乾固させる。次いで残渣を、ＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために移動相１２０μｌ（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解する。選択的イオン（ＭＨ＋）を、各実施例についてモニタし、ＭＨ＋２９６を（−）−ＯＳＵ６２４１（（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてモニタする。
１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線を、適切な量の試験化合物をブランク血漿サンプルに添加することによって調製する。
インビトロ試験：ラットの肝臓ミクロソームの代謝安定性
ラットの肝臓ミクロソームを、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ（ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ）系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン（ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ）、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｌｏｐｈｅｎ Ａ５０，３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ，ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒａｉｎｂｏｗ ｔｒｏｕｔ，ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｇｅ ａｎｄ ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）、４２０〜４３０頁］によって記載の通り、それをわずかに改変して、例えば均質化の前に０．１５ＭのＫＣｌを伴う０．１ＭのＮａ／Ｋ＊ＰＯ４緩衝液、ｐＨ７．４（緩衝液１）の３ｍＬ／ｇの肝臓を添加し、ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ、上清を１０５，０００ｇではなく１００，０００ｇで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、緩衝液１中２０％ｖ／ｖ８７％のグリセロールの１ｍＬ／ｇの肝臓に再懸濁して単離する。
水で希釈した０．２ｍＭ又は１ｍＭの試験物質１μＬ及び２０ｍｇ／ｍＬのラットの肝臓ミクロソーム１０μＬを、３７℃の緩衝液１、１４９μＬと混合し、４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ４０μＬを添加することによって反応を開始する。加熱ブロックにおいて３７℃で０分又は１５分間インキュベーションした後（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫ Ｈｅａｔｅｒ又はｌａｂ４ｙｏｕ、ＴＳ−１００ Ｔｈｅｒｍｏ ｓｈａｋｅｒ、７００ｒｐｍにおいて）、純粋なアセトニトリル１００μＬを添加することによって反応を停止する。次いで、４℃において１０，０００ｇで１０分間、遠心分離にかけた後（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅ ｆｒｅｓｃｏ）、ペレットを廃棄することによってタンパク質の沈殿物を除去する。Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％ギ酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、又はＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（３×７５ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％酢酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、試験化合物を分析する。１５分のターンオーバーを、１５分後に排除した試験化合物の画分として算出し、０分レベルのパーセントで、即ち１００×［０分における試験化合物濃度−１５分における濃度］／０分における濃度で表す。
肝臓ミクロソームの調製は、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｌｏｐｈｅｎ Ａ５０、３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ、ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒａｉｎｂｏｗ ｔｒｏｕｔ、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｇｅ ａｎｄ ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）４２０〜４３０頁］によって記載の通り実施される。
肝臓ミクロソームを用いたインキュベーションのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ及びＳｔｒｅｓｓｅｒ［Ｃｒｅｓｐｉ ＣＬ、ＤＭ Ｓｔｒｅｓｓｓｅｒ：「薬物−薬物相互反応に基づく代謝の蛍光分析スクリーニング（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈ．２０００年、４４、３２５〜３３１頁］及びＲｅｎｗｉｃｋら［Ｒｅｎｗｉｃｋら、「ヒト肝臓ＣＹＰアイソフォームによる２，５−ビス（トリフルオロメチル）−７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリンの代謝：ＣＹＰ３Ａ４に対する選択性の証拠（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−７−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ＣＹＰ ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏｗａｒｄｓ ＣＹＰ３Ａ４）」；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００１年、３１（４）１８７〜２０４頁］によって記載されている。
微小透析
実験を通して、体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。実験の前に、これらの動物を各ケージ５匹の群で収容し、水及び食餌を自由に与える。動物の到着後、手術の前に少なくとも１週間それらを収容し、実験で使用する。各ラットは、微小透析のために１回だけ使用する。
本発明者らは、Ｓａｎｔｉａｇｏ及びＷｅｓｔｅｒｉｎｋ［Ｓａｎｔｉａｇｏ Ｍ、Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ ＢＨＣ：「様々な種類の脳内微小透析プローブによって記録した場合のインビボドーパミン放出の特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｓ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｂｅｓ）」；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年、３４２、４０７〜４１４頁］によるＩ形プローブの、Ｗａｔｅｒｓら［ＷａｔｅｒｓＮ、Ｌｏｆｂｅｒｇ Ｌ、Ｈａａｄｓｍａ−Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｓ、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｋ、Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ａ：「ドーパミン放出、インビボ受容体置換及び行動に対するドーパミンＤ２及びＤ３受容体アンタゴニストの差動効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ａｎｄ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ、ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．）」Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｇｅｎ．Ｓｅｃｔ．１９９４年、９８（１）３９〜５５頁］による改変型を使用する。本発明者らが使用する透析膜は、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタルイル（ｍｅｔｈａｌｙｌ）スルホネートコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：Ｇａｍｂｒｏ、スウェーデン、ルンド）である。本発明者らは、背部線条体では露出長３ｍｍの透析膜のプローブを使用し、前頭前皮質では対応する長さは２．５ｍｍとする。ラットを、Ｋｏｐｆ定位固定装置に置き、イソフルラン吸入麻酔法の下で手術する。座標は、Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎ［Ｐａｘｉｎｏｓ Ｇ、Ｗａｔｓｏｎ Ｃ：「定位座標におけるラット脳（Ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）」；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８６年］に従って、ブレグマ；背部線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０に対して算出する。透析プローブを、定位固定誘導の下で穿頭孔に入れ、ホスファチン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｎｅ）歯科用セメントで固定する。
透析実験の４８時間前に、ラットを個々にケージに収容し、手術から回復させ、その後の実験中の薬物と麻酔剤との相互反応の危険性を最小限に抑える。この期間中、ラットには食餌及び水を自由に与える。実験当日、ラットを、スイベル（ｓｗｉｗｅｌ）を介して微小灌流ポンプに接続し、ラットがその拘束内で自由に移動できるケージにラットを置く。灌流媒体は、Ｍｏｇｈａｄｄａｍ及びＢｕｎｎｅｙ［Ｍｏｇｈａｄｄａｍ Ｂ、Ｂｕｎｎｅｙ ＢＳ：「線条体ドーパミンの薬理学的反応性及び基底流出を変える微小透析灌流液のイオン組成物（Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐｅｒｆｕｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂａｓａｌ Ｏｕｔｆｌｏｗ ｏｆ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ）」；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８９年、５３、６５２〜１５、６５４頁］に従って、ｍｍｏｌ／ｌでＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０及びアスコルビン酸；０．０４を含有するリンガー溶液とする。ポンプを、灌流速度２μｌ／分に設定し、サンプル４０μｌを、２０分ごとに収集する。
各サンプルを２つのＨＰＬＣ系で分析する。２つのサンプルループ（４μｌ及び２０μｌ）を連続で保持する１０ポートバルブ（Ｖａｌｃｏ Ｃ１０ＷＥ）を備えた自動注入装置（ＣＭＡ２００）では、それぞれの脳の透析液サンプルを、両方のループ内に同時に入れる。注入において、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の決定のために、サンプル２０μｌをカラム交換系（逆相イオンペアリングと組み合わせた逆相）に入れ、酸性モノアミン代謝産物である３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィーのために、サンプル４μｌを逆相カラムに入れる。２つのＥＣ検出器によって発生させた電流をデジタルデータに変換し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用してＰＣで評価する。方法サンプルのターンオーバー時間は４．５分であり、通常は２つの並列実験を、その系で同時に分析する。
実験後、ラットを灌流ポンプから外し、頭部を切断する。それらの脳を迅速に取り出し、後のプローブ位置決め検査のために、Ｎｅｏ固定液（Ｋｅｂｏ−ｌａｂ、スウェーデン）で固定する。これらの実験に適用した手順は、スウェーデン、ヨーテボリのＡｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。

Claims (12)

  1. 式（１）の化合物、
    Figure 0005514804
    その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｘは、Ｏであり、
    Ｒ１は、ＳＯＲ８、及びＳＯ２ Ｒ ８ からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
    Figure 0005514804
    からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
    Figure 0005514804
    からなる群から選択され、或いは
    Ｒ ５ 、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される］。
  2. Ｒ１が、ＳＯＲ８ 及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、
    Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
    Figure 0005514804
    からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
    Figure 0005514804
    からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｘは、Ｏを表し、
    Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８を表し、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３，３，３−トリフルオロプロピル又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ５アルキルを表し、或いは
    Ｒ ５ 、Ｒ６及びＲ７は、全てＨを表し、
    Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＦ３を表す］。
  8. Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
    ２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    ２−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    １−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
    Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
    ２−（｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    ２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    ２−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン；
    １−［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
    １−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    ２−（｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
    Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロプ−２−エン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
    １−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    ２−（｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−３−フルオロプロパン−１−アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；
    １−［（２Ｓ）−５−クロロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−プロパン−１−アミン；
    ２，２−ジメチル−Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；又は
    Ｎ−（｛（２Ｓ）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−２−アミン；
    である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  9. 治療有効量の請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  10. 医薬品として使用するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
  11. 請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
  12. ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための、請求項１１に記載の医薬であって、該疾患、障害又は状態が、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、チック、振戦、ハンチントン病、医原性精神障害及び幻覚症、非医原性精神障害及び幻覚症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫神経症、神経発達障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張増大を特徴とする状態における痛み、薬物乱用、アルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する認知障害である、上記医薬。
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