JP5480819B2 - 選択的サブタイプアルファ2アドレナリンアゴニスト及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年1月18日に出願の米国仮出願第61/022,158号の恩典を主張し、その明細書の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、一般的には、ある種の複素環化合物及びアゴニストとして、例えば、アルファ2アドレナリン受容体の選択的サブタイプアゴニストとしてのその使用に関する。本発明は、詳細には、これらの化合物や医薬組成物の選択的サブタイプアルファ2アドレナリン受容体モジュレーションと関連している疾患を治療するための使用に関する。
ノルエピネフリンはアドレナリン作動性神経末端によって生じ、エピネフリンは副腎髄質によって生じる。これらの化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性が分類の1つの基礎をなしている: アルファ受容体は、エピネフリンより強く、また、合成化合物イソプロテレノールより非常に強くノルエピネフリンを結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、ベータ受容体に対しては逆転する。多くの組織において、アルファ受容体活性化によって誘導される平滑筋収縮のような機能的応答は、ベータ受容体結合によって誘導される応答の反対である。
動物組織からのアルファ受容体サブタイプのクローニング、塩基配列決定及び発現が、アルファ1アドレナリン受容体のアルファ1A、アルファ1B及びアルファ1Dへの下位分類につながった。同様に、アルファ2アドレナリン受容体が、アルファ2A受容体、アルファ2B受容体、及びアルファ2C受容体に分類された。各アルファ2受容体サブタイプは、それ自体の薬理学的特異性と組織特異性を示すと思われる。これらのサブタイプの1つ以上に対してある程度の特異性を有する化合物は、アルファ2受容体パンアゴニスト(例えば、薬剤クロニジン)又はパンアンタゴニストより所定の適応症の特定の治療剤であり得る。
本発明の一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される:
(式中、Xは、O、S又はNHであり;
Z1-Z6は、各々独立して、C、N、O、又はSであるが、Z1-Z6の少なくとも1つはNであり;
n及びmは、各々独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、-N(R6)2、-CN、-CO2R6、又は-CH2OHであるか; 又は、
nが2である場合、各R1はこれらが結合している炭素原子と一緒になって縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環を形成し;
R3、R4、R5、及びR6は、各々独立して、H又は低級アルキルである)。
本発明の実施態様において、更に、アルファ2アドレナリン受容体の選択的サブタイプモジュレーションと関連している疾患を治療する方法が提供される。このような方法は、例えば、構造1の少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量を含有する医薬組成物をそれを必要としている患者に投与することによって行うことができる。
本明細書に用いられる“ヘテロアリール”は、環構造の一部としてヘテロ原子(例えば、N、O、S等)1つ以上を含有し且つ環構造に全原子(即ち、炭素原子とヘテロ原子)5〜14個の範囲で有する芳香族部分を意味する。“置換複素環”は、更に上で示される置換基1つ以上をもつ複素環基を意味する。
本発明は、下記構造を有する化合物、又はその医薬的に許容され得る化合物を提供する:
(式中、Xは、O、S又はNHであり;
Z1-Z6は、各々独立して、C、N、O又はSであるが、Z1-Z6の少なくとも1つはNであり;
n及びmは、各々独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、-N(R6)2、-CN、-CO2R6、又は-CH2OHであり; 又は
nが2である場合、各R1はこれらが結合している炭素原子と一緒になって縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環を形成し;
R3、R4、R5、及びR6は、各々独立して、H又は低級アルキルである)。
いくつかの実施態様において、pが1である構造1の本発明の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、R1がH、低級アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメトキシである構造1の本発明の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様において、下記構造を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩が提供される
(式中、Z1-Z5は、各々独立して、C、N、O、又はSであるが、Z1-Z5の少なくとも1つはNであり;
n及びmは、各々独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、又はトリフルオロメチルである)。
構造2の例示的化合物としては、下記構造が挙げられるが、これらに限定されない:
(式中、Z1-Z5は、各々独立して、C、N、O又はSであるが、Z1-Z5の少なくとも1つはNであり;
n及びmは、各独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルである)。
構造3の例示的化合物としては、下記構造が挙げられるが、これらに限定されない:
(式中、Z1-Z5は、各々独立して、C、N、O又はSであるが、Z1-Z5の少なくとも1つはNであり;
n及びmは、各々独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ又はトリフルオロメチルである)。
構造4の例示的化合物としては、下記構造が挙げられるが、これらに限定されない:
スキーム A:
スキーム G:
“慢性疼痛”は、急性疼痛以外の疼痛、例えば、限定せずに、神経障害性疼痛、内臓痛(クローン病や過敏性腸症候群(IBS)によって生じるものを含む)、関連痛を意味する。
黄斑症/網膜変性
非滲出型加齢黄斑変性(ARMD)、滲出型加齢黄斑変性(ARMD)、脈絡膜新生血管、糖尿病網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、
急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状網脈絡膜炎、感染症(梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(毛様体扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜芽腫やぶどう膜炎症候群、フォークリフト−小柳−原田症候群、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、急性黄斑部神経網膜症
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、播種性血管内凝固症候群、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜小動脈瘤、コーツ病、中心窩周囲毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患(CAD)、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症や他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザ、PDT、光凝固、手術中のかん流低下、放射線網膜症、骨髄移植後の網膜症
増殖性障害
増殖性硝子体網膜症や網膜上膜
眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ病、HIV 感染関連網膜症、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、梅毒眼感染症、眼球結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、ハエ幼虫症
網膜色素変性症、網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病と黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮層のパターンディストロフィ、X連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性中心性黄斑変性症、神経眼科学的症候群、弾性線維偽黄色腫
網膜裂孔/網膜円孔
網膜剥離、黄斑円孔、巨大裂孔
腫瘍関連網膜疾患、RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜悪性黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の複合性過誤腫、網膜芽細胞腫、後天性眼底血管腫、網膜星状細胞腫、眼内リンパ腫。
本発明の化合物は、特に慢性疼痛モデルにおいて、アルファ2受容体の他のアゴニストによって一般に見られる鎮静状態や心血管系うつ病のような最小限の望ましくない副作用で高度に有効な鎮痛剤として作用し使用し得る。
個々の被検者が症状の重症度の広い変動を示してもよく且つ各薬剤が特有の治療特性を有するので、各被検者に使われる正確な投与方法と用量は、開業医の裁量に任せられる。
一実施態様において、疾患は、慢性疼痛である。一実施態様において、疾患は、内臓痛である。一実施態様において、疾患は、神経障害性疼痛である。
パート I: 前駆体アミンの調製
スキーム A:
リチウムジイソプロピルアミド(16.9mL、1.5M/シクロヘキサン、25.4ミリモル)を-78℃でTHF(40mL)に添加した。THF(30.0mL)中の4-ピコリン(2.50mL、25.4ミリモル)の溶液をLDA溶液に滴下した。ドライアイス浴を取り除いた。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、-78℃に冷却した。THF(20.0mL)中のN-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1)(5.00g、29.6ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水で急冷し、酢酸エチル(3×)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗物質を熱ヘキサンで摩砕し、ろ過して、1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタノン(2)を黄色固形物(3.53g、17.9ミリモル、70%収率)として得た。
IPA(100mL)中の(2)(1.98g、10.0ミリモル)、酢酸アンモニウム(23.2g、300ミリモル)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.63g、69.9ミリモル)の混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させて、IPAを除去した。残留物を水で希釈し、NaOH(2M)でpH 〉7に塩基性にした。水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。プールした有機層を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(100%酢酸エチル、次にジクロロメタン中の10%飽和アンモニアメタノール)によるクロマトグラフィで精製して、透明な油状物(0.780g、3.94ミリモル、収率39%)として1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(3)を得た。
3-クロロベンゾニトリル(4)(3.14g、15.6ミリモル)を、スキームAの(1)と同様に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、メタノール(50mL)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.46g、37.8ミリモル)を添加した。2時間撹拌した後、更に水素化ホウ素ナトリウム(1.00g、25.9ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で急冷し、クロロホルム/イソプロパノール(3:1、3×、200mL)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過した。ろ液にシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、1-(3-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(5)(0.96g、4.14ミリモル、収率16%)を得た。
2,3-ジクロロベンズアルデヒド(6)(4.28g、24.2ミリモル)をスキームAの(1)と同様に処理した。粗物質をヘキサンで2回洗浄して、1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノール(7)を黄色固形物(6.20g、23.2ミリモル、収率90%)として得た。
THF(100mL)中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノール(7)(6.20g、23.2ミリモル)にジフェニルホスホルアジテート(6.00mL、27.8ミリモル)、及びDBU(4.20mL、23.1ミリモル)を0℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を50℃で1.5時間に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過した。ろ液にシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル(60%ヘキサン、40%酢酸エチル)によるクロマトグラフィで精製して、生成物の4:1の混合物を得た: 4-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン(8)(4部、3.82g、10.6ミリモル、46%収率)、及び4-(2,3-ジクロロスチリル)ピリジン(9)(1部)。
THF(30mL)中の(8)(純度81%、3.82g、10.6ミリモル)及び(9)の混合物に室温でトリフェニルホスフィン(2.86g、10.9ミリモル)を添加した。この溶液を15分間撹拌した後、水(6mL)中の水酸化カリウム(0.61g、10.9ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl(2M)でpH〜3に酸性にした。水層をジエチルエーテルで何度も洗浄し、NaOH(2M)でpH〉7に塩基性にした。塩基性層を酢酸エチルで抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過した。ろ液にシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル(2〜10%メタノール/ジクロロメタン)によるクロマトグラフィで精製して、1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(10)を固形物(1.71g、6.48ミリモル、収率60%)として得た。
THF(30mL)中のトリフェニルホスフィン(1.25g、4.76ミリモル)の溶液をジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(2mL、トルエンの40%)で室温で処理した。ジフェニルホスホリルアジド、次に1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)エタノール(15)(900mg、3.97ミリモル)のTHF溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を30% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィに通過させて、3-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン(16)(1.5g、不純物)を得た。
スキーム E:
ピリジン(20mL)中の1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン(18)(3.6g、16.17ミリモル)の溶液にNH2OMe(2.8g、33.4ミリモル)を室温で添加した。この混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、水(20mL)で急冷した。水層をジクロロメタン(3×、100ml)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過した。溶媒を減圧下で除去した。MPLC(0〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノンO-メチルオキシム(19)を油状物(3.15mg、収率77%)として得た。
TFA(20mL)中の1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノンO-メチルオキシム(19)(1.86g)の混合物を10% Pd/C(186mg)の作用によってH2下3.4bar(50psi)で室温において12時間還元した。この混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を6N KOHを用いて塩基性にした。水層をEtOAc(3×、500mL)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過した。溶媒を減圧下で除去して、1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(20)を固形物(1.6g、収率97%)として得た。
0℃におけるジクロロメタン(200mL)中の2-クロロベンゾイルクロライド(8g、46ミリモル)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.9g、50ミリモル)、次にピリジン(11mL、137ミリモル)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物に水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(21)(7.8g、39.2ミリモル、85%)を透明な油状物として得た。
-78℃においてTHF(20.0mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(6.5mL、1.6M/シクロヘキサン、10.4ミリモル)にTHF(10.0mL)中の4-ピコリン(1.07g mL、11.5ミリモル)の溶液を添加した。ドライアイス浴を除去した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、-78℃に冷却した。THF(10.0mL)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(21)(2.39g、12ミリモル)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。白色固形物をろ別し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン(22)(1.09g、4.7ミリモル、47%)を白色固形物として得た。
ピリジン(24mL)中の1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン(22)(2.0g、8.7ミリモル)の溶液にメトキシルアミン塩酸塩(1.45g、17.4ミリモル)を一度に室温で添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、オキシム幾何異性体(1.77g、78%)の混合物を黄色油状物として得た。室温でTHF(32mL)中のsyn-オキシムとanti-オキシム(1.77g、6.8ミリモル)の上記混合物の溶液にボラン-THF複合体(1M、17mL)を添加した。得られた溶液を3時間還流し、0℃に冷却した。水(28mL)に続いて20% NaOH(28mL)を注意深く添加した。得られた二相混合物を一晩還流し、室温に冷却しておいた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(23)(1.2g 76%)を黄色油状物として得た。
スキーム G:
室温でDMSO(16mL)中のナトリウム水素化物(1.36g、34ミリモル)の白色懸濁液にDMSO(40mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドの透明溶液を添加した。この混合物は黄色懸濁液になった。上記懸濁液にDMSO(16mL)中の2-ブロモニコチンアルデヒド(2.48g、13.3ミリモル)を滴下した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次に過剰量の重炭酸ナトリウム(飽和)で処理し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、2-ブロモ-3-(2-メトキシビニル)ピリジン(1.88g、66%)のE及びZ混合物を黄色油状物として得た。ギ酸(96%、10mL)中の2-ブロモ-3-(2-メトキシビニル)ピリジン(1.88g、8.79ミリモル)のE及びZ混合物の溶液を60℃で16時間、80℃で3時間撹拌した後、室温に冷却した。ほとんどのギ酸を除去した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、2-(2-ブロモピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(864mg、収率53%)を黄色固形物として得た。
0℃でTHF(10mL)中の2-(2-ブロモピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(864mg、4.7ミリモル)に(3-クロロフェニル)マグネシウムクロライド(0.5M/THF、14mL、7.04ミリモル)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、次に0℃で塩化アンモニウム(飽和)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール(490mg、収率35%)を白色固形物として得た。
室温でジクロロメタン(20mL)中でピリジニウムクロロクロメートとセライトを激しく撹拌した溶液にジクロロメタン(10mL)中の2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノールの溶液を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、次にシリカゲルプラグでろ過し、ジクロロメタンで充分に溶離し、減圧で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィで精製して、2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノン(313mg、収率64%)を白色固形物として得た。
[1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]アミン
N-[1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-アミン
N-[1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-アミン
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-イミダゾリジン-2-イリデン-2-ピリジン-4-イルエタンアミン
[1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]-イミダゾリジン-2-イリデン-アミン
N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-アミン
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-イミダゾリジン-2-イリデン-2-ピリジン-4-イルエタンアミン
(1-フェニル-2-ピリジン-4-イル-エチル)チアゾリジン-(2Z)イリデンアミン
[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-エチル]-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1-m-トリル-エチル]アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-(1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-エチル)アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]アミン
アミノキサゾリン
ジクロロメタン(6.0mL)中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(0.30g、1.13ミリモル)にクロロエチルイソシアネート(0.11mL、1.29モル)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に水、アセトンを添加し、100℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、NaOH(2M)でpH 〉7に塩基性にした。水層をクロロホルム/イソプロパノール(3:1、3×、200mL)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物は、ろ過した。ろ液にシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル(2%飽和アンモニアメタノール/ジクロロメタン)によるクロマトグラフィで精製して、1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミンに化合物17を白色固形物(0.21g、0.63ミリモル、収率56%)として得た。
アミノチアゾリン:
ジクロロメタン(6mL)中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(0.30g、1.13ミリモル)にクロロエチルイソチオシアネート(0.097mL、0.988ミリモル)を添加した。この溶液を室温で1.5時間撹拌し、水で急冷した。水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物をろ過した。ろ液にシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル(2〜10%メタノール/ジクロロメタン)によるクロマトグラフィで精製して、粗物質を得、これをメタノール/水中で再結晶して、1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン化合物18を固形物(15.9mg、0.045ミリモル、収率4%)として得た。
アミノイミダゾリン
1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(0.23g、1.18ミリモル)、及び2-ブタノール(5mL)中の4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-スルホン酸(0.18g、1.16ミリモル)、水(1mL)の混合物を110℃で3時間加熱した。この溶液を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノールに溶解し、アミノ変性シリカゲルを添加した。溶媒を減圧下で除去した。アミノ変性シリカゲル(7%メタノール〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)によるクロマトグラフィで精製して、N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン化合物3を白色固形物(0.21g、0.80ミリモル、収率67%)として得た。
注: キラルアミンをNetchem社から二塩酸塩として入手した。これらを水に溶解した。水層をpH 〉7にNaOH(2M)で塩基性にした。水層をジクロロメタンで抽出した。プールした有機層を標準法で処理した。R-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン化合物29: [α]D 20 = +13.4 (c 1.26, CHCl3)及びS-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン化合物29-1: [α]D 20 = -23.1 (c 1.35, 83% CHCl3, 17% MeOH).
1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物32:(スキームC) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.41-8.39 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.35-3.34 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H).
N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物1(スキームA) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.44-8.42 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 4.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.20-3.02 (m, 2H).
エナンチオマー、RN-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン化合物30: [α] = -12.9 (c 1.34, CHCl3)及びS-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン化合物30-1: [α]D 20 = + 4.06 (c 0.842, CHCl3)を調製した。
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)エタンアミン、化合物15:(スキームA) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.60 (dd, J = 1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 6, 8.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 2H).
1-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン、化合物16:(スキームA) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.60 (dd, J = 1.5, 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 5.30 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.33 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物6:(スキームC) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.38-8.36 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 6.3, 9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン、化合物23:(スキームE) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.45-8.43 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 5.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
1-(3-フルオロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物25:(スキームE) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.45-8.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 1.2, 6.3 Hz, 2H).
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物19:(スキームC) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.41-8.39 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H).
1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン、化合物27(スキームF) 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.46-8.48 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 5.25 -5.29 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H).
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物9(スキームB及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.36-8.38 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 6.88-6.98 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 4.23 -4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H).
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン、化合物10(スキームB及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.40-8.42 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 6.93-7.04 (m, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H).
1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン、化合物11(スキームB及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.33-8.35 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 6.88-6.97 (m, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 -3.78 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H).
慢性疼痛(特に末梢性神経障害)に対するKim and Chung 1992, Pain 150, pp 355-363(チャンモデル)のモデルは、実験動物の片側にL5(及び必要によりL6)脊髄神経の外科的結紮を含む。手術から回復中のラットは、体重が増え、正常なラットと同様の一般活性のレベルを示す。しかしながら、これらのラットは、足の異常を発症し、ここで、後足がやや外転し、つま先も一緒の状態のままである。より重要なことに、手術の影響を受ける片側の後足は、手術後約1週間以内にヒトの感触のかすかな感覚を生じるような低閾値機械的刺激からの疼痛に対して感受性になると思われる。通常痛みを伴なわない感触に対するこの感受性は、“触覚アロディニア”と呼ばれ、少なくとも2ヶ月間持続する。応答には、刺激から逃げるために影響を受けた後足を持ち上げること、足をなめること、何秒間も空中でそれを保つことが含まれる。これらの応答のいずれも対照グループには通常見られない。
手術の前にラットに麻酔する。手術部位を剃毛し、ベタジン又はノバカインで準備する。胸椎XIIIから仙骨の方へ下に切開する。筋肉組織をL4 - S2レベルで脊髄の椎骨(左側)から分離する。L6椎骨の場所を見つけ、横突起を小さな骨鉗子で注意深く取り除き、L4 - L6脊髄神経をさらす。L5とL6脊髄神経を分離し、6-0の絹糸できつく結紮する。対照として右側に同じ手順を行う。但し、脊髄神経の結紮は行われない。
完全な止血を確認し、次に創傷を縫合する。切開した領域に少量の抗生物質の軟膏剤を塗り、ラットを調節された熱-温度灯の下で回復プラスチックケージに移す。実験の日に、手術後少なくとも7日に、試験グループ当たり典型的には6匹のラットに腹腔内(i.p.)注射又は強制経口投与によって試験薬剤を投与する。i.p.注射の場合、化合物はほぼ10〜50% DMSO中に配合され、1ml/kg体重の容積で投与する。
こわばりの差が増加している一連の微細毛であるvon Frey hairを用いて薬剤投与の前に及び薬剤投与の30分後に触覚アロディニアを測定する。ラットをワイヤメッシュ底を有するプラスチックケージに入れ、ほぼ30分間慣れさせておく。von Frey hairをわずかな座屈を生じるのに充分な力でラットの後足の中央の足底領域にメッシュを通して垂直に加え、6-8秒間保持する。加えた力を0.41〜15.1グラムの範囲にあるように算出した。足を急に引っ込めた場合には、正の応答とみなす。正常な動物はこの範囲の刺激に応答しないが、外科的に結紮した足は1-2グラムの毛に応答して引っ込められる。50%足引っ込め閾値は、Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980)の方法を用いて求められる。薬剤後閾値を薬剤前閾値と比較し、触覚感度のパーセント逆転を15.1グラムの正常な閾値に基づいて算出する。結果はパーセント(%) MPEで表され、ここで、MPE値は正常な動物(100%)に対する疼痛閾値の逆転パーセントを反映する。
本発明をこれらの個々の実施例に関して記載してきたが、他の修正や変更が本発明の真意から逸脱することなく可能であることが理解される。
Claims (13)
- 下記構造を有する化合物、又はその医薬的に許容され得る塩:
n及びmは、各々独立して、1〜5であり;
pは、0又は1であり;
R1及びR2は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、-N(R6)2、-CN、-CO2R6、又は-CH2OHであるか; 又は、
nが2である場合、各R1はこれらが結合している炭素原子と一緒になって縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環を形成し;
R3、R4、R5、及びR6は、各々独立して、H又はC 1-6 アルキルである)。 - pが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、C 1-6 アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を医薬的に許容され得る担体中に含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、又はその組み合わせ、又はその医薬的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形、互変異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーを含む医薬組成物。
- アルファ2Bアドレナリン受容体及びアルファ2Cアドレナリン受容体の選択的サブタイプモジュレーションと関連している疾患を治療するための医薬組成物を製造する為の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、又はその組み合わせ、又はその医薬的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形、互変異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの使用。
- 疾患が、緑内障、高眼圧、虚血性神経症、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜疼痛、頭痛、片頭痛、癌疼痛、背疼痛、過敏性腸症候群疼痛、筋肉痛や糖尿病性神経障害と関連がある疼痛、糖尿病性網膜症の治療、他の網膜変性状態、卒中、認知障害、神経精神医学的状態、薬物依存性や耽溺、禁断症候群、強迫性障害、肥満症、インスリン抵抗性、ストレスに関係のある状態、下痢、多尿、鼻うっ血、痙直、注意力欠如障害、精神病、不安、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はALSである、請求項9に記載の使用。
- 疾患が、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、癌又は癌の治療によって引き起こされる内臓痛、緑内障および高眼圧からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 医薬組成物が、経口投与される、請求項9に記載の使用。
- 医薬組成物が、局所投与される、請求項9に記載の使用。
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