JP5470837B2 - 液体口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、殺菌成分の歯周病原性バイオフィルムへの浸透性が高く、歯周病原性バイオフィルムに対して高い殺菌効果を発揮し、かつ調製直後品及び高温保存品を使用時に優れた歯グキ引締め効果を発揮し、高温保存時のアラントインの加水分解が抑制され、使用時、使用後に異味がなく味が良好であり、高温及び低温保存後の外観安定性も良好であり、口腔内疾患、特に歯肉炎や歯周炎の予防又は治療に有効な液体口腔用組成物に関する。

従来、歯肉炎や歯周炎の予防又は治療剤として、種々の薬効成分が洗口液、液体歯磨剤等の液体口腔用組成物に配合されている。

歯肉炎、歯周炎の原因は、プラーク中の各種細菌によるものと考えられ、口腔内疾患の予防又は改善に有効な手段として、プラークコントロール、特に歯周病原性のプラーク（バイオフィルム）中の口腔内細菌数を低レベルに保つことが有用であることがいわれている。イソプロピルメチルフェノールは、歯周病原性バイオフィルムへの浸透殺菌効果が高い殺菌成分として注目されている非イオン性殺菌剤である。

これまで、イソプロピルメチルフェノールを使用して口腔疾患を予防する技術としては、例えばイソプロピルメチルフェノールをノニオン界面活性剤であるポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬化ヒマシ油で可溶化し、製剤化する技術が提案されている（特許文献１〜４参照）。

しかし、上記技術では、多量のノニオン界面活性剤を配合するとイソプロピルメチルフェノールが不活性化し、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力が満足に発現しないという問題があった（特許文献１）。また、特許文献２〜４では、低濃度のノニオン界面活性剤によって可溶化し、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力を発現させているが、この場合のイソプロピルメチルフェノールのプラークコントロールによる口腔内疾患の予防又は改善効果は緩慢であり、使用者が使用時及び使用直後にその効果を明確に認識し難く、また、満足に実感できるとは言い難い。イソプロピルメチルフェノールを使用した製剤は、ノニオン界面活性剤を配合してその配合量を調整して可溶化させても、その殺菌効果による歯肉炎や歯周炎の改善効果が、使用者に明確に認識及び実感させるには十分とは言い難く、製剤の使用が習慣化され難いという問題があった。

一方、歯肉炎、歯周炎の罹患部位は主に歯グキであり、歯肉炎及び歯周炎の改善効果を使用者に実感させるには、歯グキへの使用感を実感させることが最も効果的である。その作用感としては、痛感、痺れ感、引締め感等があるが、歯肉炎、歯周炎の症状を想起させる痛感や痺れ感に対し、症状を改善した状態を想起させる引締め感が望ましい。収斂性化合物は、口腔用組成物へ配合することにより歯グキの引締め感を発現させる。従来、収斂性化合物としては、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム等の複合リン酸塩や、塩化ナトリウム、アラントインやその誘導体などが知られている。しかし、複合リン酸塩は、高濃度での使用では粘膜剥離のおそれがあり、低濃度では歯グキへの実感よりも歯のキシキシ感を強く感じることから歯グキへの作用感に乏しい。また、塩化ナトリウムは引締め感を発現する配合量では塩味が強く使用感を損なうという問題があり、特に液体口腔用組成物では、練歯磨と比較して使用感が酷く損なわれる。

一方、アラントインやその誘導体は、主に歯グキへの引締め感を発揮する化合物として口腔用組成物に配合可能な成分として知られている。口腔用組成物に配合可能な有効成分としてアラントイン誘導体であるアラントインクロルヒドロキシアルミニウム、イソプロピルメチルフェノールを記載した技術が特許文献５に提案され、更にはアラントインクロルヒドロキシアルミニウムとイソプロピルメチルフェノールを含有した練歯磨組成が特許文献６に記載されている。

しかし、アラントインクロルヒドロキシアルミニウムやアラントインジヒドロキシアルミニウム等のアラントイン誘導体を液体口腔用組成物に配合すると、調製時にニゴリを生じ、澄明な外観を確保できず、更に、イソプロピルメチルフェノール含有の口腔用組成物に配合した場合は、イソプロピルメチルフェノールの浸透殺菌力が損なわれるという問題が生じる。

また、アラントインは、特許文献７，８に記載されているようなｐＨ７．５〜９の条件下ではアラントインの加水分解が生じ、経時で、特に高温保存時に歯グキの引締め感が消失してしまう。また、アラントインの分解を抑制できる製剤ｐＨであっても（特許文献９参照）、アラントインの配合量に対し非イオン界面活性剤配合量が多すぎると満足な歯グキの引締め実感が得られない。更に、特許文献１０の実施例２２にはイソプロピルメチルフェノール、アラントイン、ポリオキシエチレン（４０）ステアリルエーテルを配合した洗口剤組成が記載されているが、歯グキ引締め実感を有する組成物では非イオン性界面活性剤由来の異味が際立ち易く、アラントインにポリオキシエチレン（４０）ステアリルエーテルを併用した上記組成では際立つ異味により使用性が損なわれる。

従って、使用者が歯肉炎及び歯周炎改善効果を使用時及び使用直後に明確に認識及び実感できる優れた殺菌効果及び歯グキ引締め効果を発揮し、かつ良好な使用感及び外観安定性を有し、口腔内疾患、特に歯肉炎や歯周炎を予防又は改善するのにより有効な口腔用組成物が望まれる。

特開２００２−２０２５３号公報 特開平１−３０５０２１号公報 特開平７−４８２３７号公報 特開平１０−３３０２３０号公報 特開平１１−２１２１７号公報 特開平７−２６７８５３号公報 特公平６−５１６１８号公報 特開２００８−７４１３号公報 特開２００６−２７３７６７号公報 特開２００７−１０６７２８号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、殺菌成分の歯周病原性バイオフィルムへの浸透性が高く、歯周病原性バイオフィルムに対して高い殺菌効果を発揮し、高温保存時のアラントイン加水分解を抑制し、かつ調製直後品及び高温保存品を使用時の歯グキ引締め効果に優れ、使用時及び使用後に異味がなく味が良好であり、高温保存及び低温保存後の外観安定性が良好な液体口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、非イオン性殺菌成分であるイソプロピルメチルフェノールと、収れん性抗炎症成分であるアラントインとを配合し、かつエチレンオキサイドの平均付加モル数が４０〜１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を少なくとも１種以上配合し、かつアラントインに対しポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合量を特定割合とし、更にクエン酸及び／又はクエン酸塩を配合して、組成物ｐＨを５．０〜６．０とすることにより、イソプロピルメチルフェノールの歯周病原性バイオフィルムへの浸透性が向上し、歯周病原性バイオフィルムに対して高い殺菌効果を発揮すると共に、高温保存時のアラントインの加水分解が抑制され、調製直後品及び高温保存品を使用時に優れた歯グキ引締め効果が発揮されること、しかも、使用時及び使用後に異味がなく味が良好であり、高温保存後及び低温保存後の外観安定性が良好で経時保存安定性にも優れた液体口腔用組成物が得られることを見出した。更に、本発明の液体口腔用組成物に、スピラントール、バニリルブチルエーテル、カプサイシンから選ばれる少なくとも１種を配合することにより、歯グキの引締め感がより増強されることも見出した。

本発明では、上記特定成分を組合わせて液体口腔用組成物に配合することによって、対薬剤バリアー性能の高い歯周病菌性バイオフィルムに対しての、殺菌成分であるイソプロピルメチルフェノールの浸透性が高まり、歯周病菌性バイオフィルム中の歯周病菌をはじめとする口腔内細菌への優れた殺菌力が発揮されると共に、収れん性抗炎症成分であるアラントインの高温保存時の加水分解が抑制され、歯周病予防実感との相関が高い使用時の歯グキ引締め実感が製造直後品及び高温保存品でも発現し、しかも、組成物の使用性を損なう配合成分由来の苦味、塩味などの使用時及び使用後の異味が抑制され、良好な味を有し使用感が良好で、かつ、低温保存及び高温保存後の経時外観安定性をも兼ね備える。更に、スピラントール、バニリルブチルエーテル、カプサイシンから選ばれる香料成分を併用することで、使用感を損なうことなく歯グキの引締め感がより増強される。本発明の液体口腔用組成物は、歯周病原性バイオフィルム中の口腔内細菌に対して優れた浸透殺菌効果を発揮する上、口腔内疾患、特に口腔内の歯肉炎及び歯周炎の症状を想起させる歯グキ等における痛感や痺れ感とは異なる、症状が改善した状態を想起させる高い引締め感を発揮し、よって、歯肉炎及び歯周炎の症状の改善効果を、使用時及び使用直後に使用者に明確に認識及び実感させることができ、使用者への使用の習慣化を促進させることができる。後述の実施例の結果からも明らかなように、このような本発明の作用効果は、本発明の特定成分を適当な割合で併用することによって達成できるもので、必須要件のいずれかを欠く場合にはなし得ない。また、アラントインの代わりにアラントインジヒドロキシアルミニウム等のアラントイン誘導体を配合しても、あるいはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもエチレンオキサイドの平均付加モル数が４０未満のものを配合しても、本発明の目的は達成できない。

従って、本発明は下記の液体口腔用組成物を提供する。
〔１〕
（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを０．０１〜０．１質量％、
（Ｂ）アラントインを０．００５〜０．１質量％、
（Ｃ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０〜１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を０．１０〜０．７質量％、
（Ｄ）クエン酸及び／又はクエン酸塩
を含有してなり、かつ（Ｃ）／（Ｂ）の質量比が５〜１５であり、組成物のｐＨが５．０〜６．０であることを特徴とする液体口腔用組成物。
〔２〕
更に、（Ｅ）スピラントール、バニリルブチルエーテル、及びカプサイシンから選ばれる少なくとも１種を含有する〔１〕に記載の液体口腔用組成物。
〔３〕
成分（Ａ）を０．０２〜０．０７質量％、成分（Ｂ）を０．０３〜０．１質量％、成分（Ｃ）を０．３〜０．７質量％含有する〔１〕又は〔２〕に記載の液体口腔用組成物。
〔４〕
更に、エタノールの含有量が０〜１０質量％である〔１〕、〔２〕又は〔３〕に記載の液体口腔用組成物。
〔５〕
洗口剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の液体口腔用組成物。

本発明の液体口腔用組成物は、殺菌成分の歯周病原性バイオフィルムへの浸透性が高く、歯周病原性バイオフィルムに対して高い殺菌効果を発揮し、かつ高温保存時のアラントイン加水分解抑制効果に優れ、調製直後品及び高温保存品使用時に優れた歯グキ引締め効果を発揮し、使用時及び使用後に異味がなく、味が良好で使用感に優れ、高温保存後及び低温保存後の外観安定性が良好であり、口腔疾患、特に歯肉炎及び歯周炎の予防又は治療に有効である。

以下、本発明につき更に詳細に説明する。本発明の液体口腔用組成物は、（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、（Ｂ）アラントイン、（Ｃ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０〜１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有し、ｐＨ緩衝剤として（Ｄ）クエン酸及び／又はクエン酸塩を含有する。

（Ａ）イソプロピルメチルフェノールは殺菌成分として配合され、その配合量は組成物全体の０．０１〜０．１％（質量％。以下、同様。）、特に０．０２〜０．０７％が好ましい。０．０１％未満では歯周病原性バイオフィルムへの浸透性、殺菌力が発揮されない。０．１％を超えると高温、低温保存時に経時で白濁が生じ外観安定性が損なわれたり、イソプロピルメチルフェノール由来の異味が生じる。

（Ｂ）アラントインは収斂性抗炎症成分として配合され、その配合量は組成全体の０．００５〜０．１％、特に０．０３〜０．１％が好ましい。０．００５％未満では調製直後及び高温保存品の歯グキ引締め実感が発現しない。０．１％を超えると高温保存時に経時で析出したり、アラントイン由来の異味を生じる。

（Ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、歯周病原性バイオフィルムへの浸透性と殺菌力、イソプロピルメチルフェノールの可溶化、調製直後及び高温保存品の歯グキ引締め実感、高温・低温保存後の外観安定性及び異味の点から、エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０〜１００モルのものから選ばれる１種又は２種以上を使用する。特に、歯周病原性バイオフィルムへの浸透性と殺菌力、高温・低温保存後の外観安定性の点で、エチレンオキサイドの平均付加モル数が６０〜１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。平均付加モル数が４０モル未満では可溶化力が十分でなく高温・低温保存において析出し白濁や沈殿が生じ、１００モルを超えるものは一般に市販されていない。

成分（Ｃ）の配合量は、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力及びイソプロピルメチルフェノール可溶化、調製直後及び高温保存品の歯グキ引締め実感、高温・低温保存後の外観安定性及び異味の点で、組成全体の０．１０〜０．７％、好ましくは０．３〜０．７％である。配合量が０．１０％未満ではイソプロピルメチルフェノールの可溶化や高温・低温保存時の外観安定性を維持するのが難しく、１．０％を超えると、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力、調製直後及び高温保存品の歯グキ引締め実感が損なわれ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油由来の異味が生じる。

成分（Ｃ）／成分（Ｂ）の質量比は５〜１５である。５未満では高温保存時の外観安定性や高温保存後の引締め実感に劣り、３０を超えると調整直後及び高温保存後の歯グキの引締め実感に劣る。

更に、本発明では、（Ｄ）クエン酸とクエン酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩）もしくはクエン酸塩以外のアルカリ剤とを組み合わせて、又はクエン酸塩とクエン酸もしくはクエン酸以外の酸とを組み合わせて配合することで、その緩衝作用で組成物ｐＨを維持し、高温保存品の歯グキ引締め実感、高温保存時のアラントイン加水分解抑制効果及び外観安定性を満足に改善できる。なお、成分（Ｄ）としては、クエン酸及び／又はその塩を含むもので、クエン酸及び／又はその塩を配合しないと、高温保存時の組成物ｐＨが維持できず、アラントインの加水分解の進行や歯グキ引締め実感が消失したり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の加水分解の進行により高温保存時の外観安定性が低下する。クエン酸及び／又はその塩を含まず、その代わりに他の公知のｐＨ調整剤を用いた場合は弱酸性領域のｐＨ緩衝能が乏しくアラントインの加水分解の進行や歯グキ引締め実感が消失したり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の加水分解の進行により高温保存時の外観安定性が低下する。

成分（Ｄ）としては、組成物のｐＨを５．０〜６．０の範囲に調整できれば、クエン酸又はクエン酸塩（クエン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩）を単独で配合しても、クエン酸とクエン酸塩とを併用しても、あるいはクエン酸又はクエン酸塩にｐＨ調整剤として公知の他の酸やアルカリ剤を組み合わせて配合してもよい。
クエン酸と組み合わせるアルカリ剤としては、クエン酸のアルカリ金属塩のほか、クエン酸以外のフマル酸、リンゴ酸等の有機酸のカリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩やアンモニウム塩、リン酸、炭酸等の無機酸のカリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩やアンモニウム塩、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
クエン酸塩と組合せて使用する酸としては、クエン酸のほか、クエン酸以外のフマル酸、リンゴ酸等の有機酸や、リン酸、塩酸等の無機酸が挙げられる。
特にクエン酸とクエン酸ナトリウムを組み合わせたものを用いることが好ましい。

成分（Ｄ）の配合量は組成物のｐＨを５．０〜６．０の範囲に調整できる範囲でよく、適宜調整できる。
更に、クエン酸及び／又はクエン酸塩の含有量は、組成物のｐＨを相応しい範囲に調整できる量でよいが、無水クエン酸として換算した総含有量が組成全体の０．１〜２．０％、特に０．２〜１．０％が好ましい。総含有量が０．１％未満では、高温保存後の外観安定性が損なわれたり、アラントインの加水分解が進行し、高温保存品の歯グキ引締め実感が消失する場合があり、２．０％を超えると酸味、異味が生じたり、低温保存後の外観安定性が損なわれる場合がある。

本発明の液体口腔用組成物は、高温保存時の外観安定性、異味、高温保存でのアラントインの分解抑制効果及び高温保存品の歯グキ引締め実感の点から、組成物のｐＨは５．０〜６．０である。組成物ｐＨが４．０未満では歯のエナメル質が侵食する危険があり、異味や酸味が生じたり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が分解し、高温保存後の外観安定性が悪くなる。組成物ｐＨが６．２を超えると高温保存時にアラントインが分解し保存安定性が確保できず、高温保存品の歯グキ引締め実感に劣る。

更に、本発明組成物には、（Ｅ）スピラントール、バニリルブチルエーテル及びカプサイシンから選ばれる香料成分を配合でき、成分（Ｅ）の配合により歯グキ引締め感をより増強することができる。成分（Ｅ）は、１種単独でも、２種又は３種を組み合わせてもよく、スピラントールとカプサイシン、バニリルブチルエーテルとカプサイシン、スピラントールとカプサイシン、スピラントールとバニリルブチルエーテルとカプサイシンとを併用できる。

成分（Ｅ）として、これら香料成分を含有する精油又は抽出物を使用し配合してもよい。ここでいう精油とは、植物の全草もしくは花、果実、葉、茎、根、種子などの植物体を水蒸気蒸留によって得られた油をさし、蒸留物全量もしくは前溜部及び／又は後溜部を除去した油を用いてもよい。また、抽出物とは、植物体を水、エタノールなどの有機溶剤で抽出したものをさし、一般にエキストラクト、オレオレジン、レジノイド、コンクリート、アブソリュートと称されるものが抽出物に相当し、これらを用いることができる。

上記成分（Ｅ）は、市販品を使用でき、例えばスピラントールは高砂香料工業社製のパラクレスオイル、バニリルブチルエーテルは高砂香料工業社製製品、カプサイシンは長良サイエンス社製製品などを用いることができる。

更に各成分の配合量は、スピラントール、バニリルブチルエーテルは、それぞれ０．００００１〜０．１％、特に０．０００１〜０．０１％が望ましい。０．００００１％未満では歯グキ引締め効果が十分に増強されず、０．１％を超えると収斂感や辛味で使用性や嗜好性が損なわれる場合がある。カプサイシンは０．００００００５〜０．００５％、特に０．０００００５〜０．０００５％が望ましい。０．００００００５％未満では歯グキ引締め効果が十分に増強されず、０．００５％を超えると辛味で使用性や嗜好性が損なわれる場合がある。

容器としては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレンが使用できるが、非イオン性殺菌剤及び香料の吸着抑制の点からＰＥＴとガラスの使用が好ましい。

本発明の液体口腔用組成物は、原液のまま使用するタイプの洗口剤、歯ブラシによるブラッシングやマッサージを併用して用いる液体歯磨、歯磨ジェル、口中清涼剤、濃縮タイプで使用時に希釈して用いる洗口剤などの剤型として調製し、適用することができるが、その剤型に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で上記成分以外に適宜な公知成分を必要に応じて配合できる。例えば、溶剤、湿潤剤、増粘剤、防腐剤、甘味剤、香料、界面活性剤、有効成分、着色料等を含有できる。

溶剤としてはプロピレングリコール等の多価アルコール、エタノール等の低級アルコールを配合することができる。溶剤の配合量は通常組成物全体の０〜３０％である。なお、本発明の液体口腔用組成物は、エタノールを実質的に含有しない（即ち、組成物中のエタノール含有量が０．０１％以下、特に０〜０．０００１％である）組成であっても、本発明の効果を得ることができる。

湿潤剤としては、ソルビトール、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、マルチット、ラクチット等の糖アルコール、多価アルコールが挙げられる。配合量は通常、組成全体の０〜２０％である。

増粘剤としては、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カラギナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。配合量は通常、組成物全体の０〜３％である。

防腐剤としては、安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン糖のパラオキシ安息香酸エステル、塩酸セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。

また、甘味剤としてはキシリトール、マルチトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイト、スクラロース、還元パラチノース、エリスリトール、アスパルテーム、トレハロース、トルナーレ等を本発明の効果を妨げない範囲で使用することができる。

香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及びｌ−メントール、ｌ−カルボン、シンナミックアルデヒド、オレンジオイル、アネトール、１，８−シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール−ｌ−メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなる、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバーの１種又は２種以上を、本発明の組成物中０．００００１〜３％で、本発明の効果を妨げない範囲で使用することができる。

界面活性剤としては、上記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油に加えて、他の界面活性剤を本発明の効果を妨げない範囲で配合してもよい。具体的には、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンなどのアシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩等のアニオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩などのイミダゾリン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｌ−アルギネート塩等のアミノ酸型界面活性剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー型ノニオン界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどの非イオン性界面活性剤などを挙げることができ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。他の界面活性剤の配合量は通常０〜５％である。なお、成分（Ｃ）以外の界面活性剤は配合しなくてもよいが、配合する場合はアニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、アミノ酸型界面活性剤であれば合計で０．０５〜０．５％、非イオン性界面活性剤であれば０．１〜３％配合することが好適である。

有効成分としては、上記イソプロピルメチルフェノール、アラントインに加えて、例えばトラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸などの抗炎症剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素、リテックエンザイム等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、アズレン、塩化リゾチーム、アスコルビン酸等のビタミンＣ類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、ヒドロコレステロール、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、グルコン酸銅、カロペプタイド、ポリリン酸ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、歯石防止剤、歯垢防止剤、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等を添加することができる。なお、これら他の有効成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量ある。

着色料として、青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など安全性の高い水溶性色素を添加できる。

以下、実験例、実施例及び比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。下記例に示す％は特にことわらない限り質量％を意味する。
また、表中のｐＨは、組成物を調製直後に東亜電波工業製のｐＨメーター（型番Ｈｍ−３０Ｓ）を用いて測定し、２５℃、３分後の値を示した。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油中の括弧はエチレンオキサイドの平均付加モル数を示す。

液体口腔用組成物の調製は、表中の組成に応じ、２％の精製水にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、イソプロピルメチルフェノール、アラントイン、スピラントール、バニリルブチルエーテル、カプサイシン等を溶解したものを、残りの精製水にクエン酸１水和物、クエン酸３ナトリウム２水和物、１０％塩酸溶液、１０％水酸化ナトリウム溶液等を溶解したものに加え、撹拌し均一溶解させ液体口腔用組成物を得た。比較例組成物は、トリクロサン、アラントインジヒドロキシアルミニウム、ＰＯＥステアリルエーテルは２％の精製水に、リン酸１水素２ナトリウム・２水和物は残りの精製水に溶解して調製し、液体口腔用組成物を得た。
また、表５記載の溶剤を含有する組成物は、エタノール、又はエタノールを配合しない場合はプロピレングリコールにイソプロピルメチルフェノール、アラントイン、スピラントール、バニリルブチルエーテル、カプサイシン、香料、メチルパラベン、エチルパラベン等を溶解させた油溶成分を精製水にクエン酸１水和物、クエン酸３ナトリウム２水和物、１０％塩酸溶液、１０％水酸化ナトリウム溶液、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、グリセリン、ポリエチレングルコール、キシリトール、サッカリン、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコール（エタノール配合時）等を溶解したものに加え、撹拌し均一溶解させ、液体口腔用組成物を得た。アーネストガム配合組成物は、油溶成分の水溶解後、４倍量のプロピレングリコールにアーネストガムを分散して加え撹拌し、液体口腔用組成物を得た。
なお、製造にはスリーワンモーター（ＢＬ１２００、ＨＥＩＤＯＮ社）を用いた。

これらの液体口腔用組成物の調製には、イソプロピルメチルフェノール（大阪化成社製）、アラントイン（パーマケムアジア社製）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（日本エマルジョン社製）、クエン酸１水和物（扶桑化学工業社製）、クエン酸３ナトリウム２水和物（扶桑化学工業社製）、１０％塩酸水溶液（関東化学社製 塩酸 特級を希釈して調製）１０％水酸化ナトリウム溶液（関東化学社製 水酸化ナトリウム 特級を溶解して調製）、パラクレスオイル インドネシア精製品（高砂香料工業社製，スピラントール７０％含有）、バニリルブチルエーテル（高砂香料工業社製）、カプサイシン（長良サイエンス社製，純度９９％以上）、ラウリル硫酸ナトリウム（東邦化学社製）、ラウロイルサルコシンナトリウム（川研ケミカル社製）、エタノール（日本アルコール販売社製）、グリセリン（ライオンケミカル社製）、プロピレングリコール（旭硝子社製）、ポリエチレングリコール４００（第一工業製薬社製）、キシリトール（ロケットジャパン製）、サッカリン（大東化学社製）、安息香酸ナトリウム（伏見製薬社製）、メチルパラベン（上野製薬社製）、エチルパラベン（エーピーアイコーポレーション製）、アーネストガム（ダイセル化学製）を用いた。またトリクロサン（チバ・ジャパン社製）、アラントインジヒドロキシアルミニウム（アルオキサ、パーマケムアジア社製）、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレン（４０）ステアリルエーテル（日本エマルジョン社製）、リン酸１水素２ナトリウム１２水和物（関東化学社製）を比較例に使用した。なお、表中のＰＯＥはポリオキシエチレンを示す。

〔実験例１〕殺菌成分の歯周病原バイオフィルム透過性の評価
（１）透過性試験用モデル歯周病原性バイオフィルムの作製方法
ライオン株式会社オーラルケア研究所において継代保存（凍結保存）してあったアクチノマイセス ナイスランディー（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ） ＡＴＣＣ ５１６５５株，フゾバクテリウム ニュークレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ） ＡＴＣＣ １０９５３株，ポルフィロモーナス ジンジバリス（Ｐｏｒｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ） ＡＴＣＣ ３３２７７株の各菌液４０μＬをそれぞれ、１２１℃で１５分間オートクレーブした５ｍｇ／Ｌ ヘミン（シグマ アルドリッチ社製）及び１ｍｇ／Ｌ ビタミンＫ（和光純薬工業社製）を含むトッドへーウィットブロース（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）培養液（ＴＨＢＨＭ^*1）４ｍＬに添加し、３７℃で一晩嫌気培養（８０ｖｏｌ％窒素、１０ｖｏｌ％二酸化炭素、１０ｖｏｌ％水素）した。
同様に保存してあったベイヨネラ パービューラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ） ＡＴＣＣ １７７４５株菌液８０μＬを、１２１℃で１５分間オートクレーブした１．２６％乳酸ナトリウム（シグマ アルドリッチ社製）を含むトッドへーウィットブロース（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）培養液（ＴＨＢＬ^*2）４ｍＬに添加し、同様に培養した。培養後、ベイヨネラ パービューラを除く３菌種の菌液から各３００μＬを採取し、それぞれ３０ｍＬのＴＨＢＨＭに添加し、更に一晩培養した。ベイヨネラ パービューラの菌液から同様に３００μＬを採取し、３０ｍＬのＴＨＢＬに添加し、一晩培養した。

再培養後、各菌液を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）し、上清を廃棄した。各沈渣（細菌）に対して１２１℃で１５分間オートクレーブしたベイサルメディウムムチン培養液（ＢＭＭ^*3）を添加し、再懸濁した後、予めＢＭＭ １，０００ｍＬを入れた培養槽（直径１４０ｍｍ×高さ２００ｍｍ）に、上記各菌数がそれぞれ１×１０⁷個／ｍＬになるように接種し、スターラーで撹拌（約１００ｒｐｍで回転）しながら、３７℃、嫌気条件下（９５ｖｏｌ％窒素、５ｖｏｌ％二酸化炭素）で一晩培養した。その後、ＢＭＭを１００ｍＬ／ｈの速度で供給するとともに、同速度で培養液を排出した。上記培養槽から排出された培養液は、液量が１，０００ｍＬに保たれる別の培養槽（直径１４０ｍｍ×高さ２００ｍｍ）に連続的に供給した。この培養槽内の回転盤（約３０ｒｐｍで回転）には、メンブレンフィルター（ミリポア社製、直径１３ｍｍ）を装着し、その上面にバイオフィルムを形成させた。上記方法による培養は１４日間行い、培養終了後、メンブレンフィルターを取り出し、被験面（メンブレン上部）以外に付着したバイオフィルムを滅菌綿棒（すずらん社製）で取り除いた。

^*1 ＴＨＢＨＭの組成：１リットル中の質量で表す。
トッドへーウィットブロース
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： ３０ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマ アルドリッチ社製）： ５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（和光純薬工業社製）： １ｍｇ／Ｌ
蒸留水： 残
（全量が１Ｌになるようにメスアップした。）

^*2 ＴＨＢＬの組成：１リットル中の質量で表す。
トッドへーウィットブロース
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： ３０ｇ／Ｌ
６０％乳酸ナトリウム水溶液（シグマ アルドリッチ社製）： ２１ｇ／Ｌ
蒸留水： 残
（全量が１Ｌになるようにメスアップした。）

^*3 ＢＭＭの組成：１リットル中の質量で表す。
プロテオースペプトン
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： ２ｇ／Ｌ
トリプトン（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：１ｇ／Ｌ
イーストエキストラクト
（Ｂｅｃｔｏｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）： １ｇ／Ｌ
ムチン（シグマ アルドリッチ社製）： ２．５ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマ アルドリッチ社製）： １ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（和光純薬工業社製）： ０．２ｍｇ／Ｌ
ＫＣｌ（和光純薬工業社製）： ０．５ｇ／Ｌ
システイン（和光純薬工業社製）： ０．１ｇ／Ｌ
蒸留水： 残
（全量が１Ｌになるようにメスアップした。）
（上記組成１リットルを１２１℃で１５分間オートクレーブした後、４５℃に冷却後、
添加。）

（２）モデルバイオフィルム透過効果
バイオフィルムが付着したメンブレンフィルターをＰＢＳ（人工唾液）８ｍＬの入った拡散セルに装着し、表１〜５に示した組成のサンプル（液体口腔用組成物）０．８ｍＬをメンブレンフィルター上に添加した。２時間インキュベート後、ＰＢＳ中の殺菌成分（イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン）量を、ＨＰＬＣを用いて定量した。処置した殺菌成分量に対する投下した殺菌成分量の割合を透過率（％）とし、下記基準で判定し、歯周病原性バイオフィルムへの浸透性を評価した。

試験条件
検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）
カラム ：ＹＭＣ ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０３
（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
カラム温度：４５℃
移動相 ：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（６０：４０：１）
流量 ：１ｍＬ／ｍｉｎ

判定基準
◎：透過率が５％以上
○：透過率が１％以上５％未満
×：透過率が１％未満

〔実験例２〕歯周病原性バイオフィルム殺菌力の評価
（１）モデル歯周病原性バイオフィルムの作製方法
直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（旭光学社製）を０．４５μｍのフィルターでろ過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデルバイオフィルム作製の担体に用い、培養液は、トリプチケースソイブロス（Ｄｉｆｃｏ社製）３０ｇを１Ｌの精製水に溶解した液にヘミン（シグマ社製）５ｍｇ、メナジオン（シグマ社製）０．５ｍｇを添加したものを用いた。モデルバイオフィルムを作製するために、口腔常在細菌としてストレプトコッカス ゴルドニアイ ＡＴＣ５１６５６株及びアクチノマイセス ナエスランディ ＡＴＣＣ５１６５５株、病原性細菌としてポルフィロモナス ジンジバリス ＡＴＣＣ３３２７７株を用いた。これら３菌種をそれぞれ２×１０⁷ｃｆｕ／ｍＬ（ｃｆｕ：ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ）になるように上述の培養液に接種し、唾液処理したＨＡ担体と共に３７℃、嫌気条件下（５％炭酸ガス、９５％窒素）で２週間連続培養（培養液の置換率は１０Ｖｏｌ％とした）を行い、ＨＡ表面に３菌種混合のモデルバイオフィルムを形成させた。

（２）モデルバイオフィルムへの浸透殺菌効果の判定
形成させたモデルバイオフィルムを表１〜５に示した組成のサンプル２ｍＬに３分間浸漬し、滅菌生理食塩水１ｍＬで６回洗浄した。その後、滅菌生理食塩水４ｍＬで超音波処理（２００Ａ、１０秒間）によりモデルバイオフィルムを分散し、１０％綿羊脱繊血含有トリプチケースソイ寒天平板（Ｄｉｆｃｏ社製）及び硫酸カナマイシン（２００ｍｇ／Ｌ：シグマ社製）含有トリプチケースソイ血液寒天平板に５０μＬ塗沫し、嫌気性条件下で培養した。生育したコロニーを計測し、残存するポルフィロモナス ジンジバリス菌の菌数（ｃｆｕ）を求めた。また、ＰＢＳ（人工唾液）は、塩化ナトリウム（関東化学社製 特級）８ｇ、塩化カリウム（関東化学社製 特級）０．２ｇ、リン酸一水素ナトリウム無水（関東化学社製 特級）１．１５ｇ、リン酸二水素カリウム無水（関東化学社製 特級）０．２ｇを精製水１Ｌにした液を用いた。サンプル２ｍＬの代わりにＰＢＳ ２ｍＬを処置した時の残存菌数をコントロールとし、サンプル処理後の生菌数に対するコントロールの生菌数の比（コントロールの生菌数／サンプルの生菌数）を下記基準に則り、判定し、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力を評価した。

判定基準
◎：生菌数の比が１，０００以上
○：生菌数の比が１００以上１，０００未満
×：生菌数の比が１００未満

〔実験例３〕歯グキの引締め実感の評価
（１）歯グキの引締め実感試験１：調製直後品
液体口腔用組成物の調製直後品を用い、組成物１０ｍＬを口に含み２０秒間洗口し、対象品（比較例５：製造直後品）と比較して、下記の５段階で歯グキの引締め実感を評価した。３０名の平均点を求め、次の基準に従い判定した。

調製直後の歯グキ引締め実感（対照品：比較例５）
５：顕著に高い引締め実感があった。
４：やや高い引締め実感があった。
３：わずかに高い引締め実感があった。
２：同等な引締め実感があった。
１：引締め実感を感じられなかった。

評価
◎：４．５点以上５．０点以下
○：４．０点以上４．５点未満
●：３．０点以上４．０点未満
△：２．０点以上３．０点未満
×：１．０点以上２．０点未満

（２）歯グキの引締め実感試験２：高温保存品（４０℃で３ヶ月保存品）
液体口腔用組成物を４０℃で３ヶ月保存した後、（１）と同様の方法で同様の評価を行った。なお、対象品は評価直前に調製したサンプル（比較例５：製造直後品）を使用した。

〔実験例４〕アラントインの分解抑制効果の確認試験
４０℃で３ヶ月保存後のサンプル（液体口腔用組成物）について、下記試験条件に従いＨＰＬＣを用いてアラントイン濃度を測定した。各サンプルの製造直後のアラントイン濃度を１００％とした際の残存率を算出し、次の基準に従いアラントインの分解抑制効果を判定した。
試験条件
検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＮＨ２，ＮＨ１２Ｓ０５−２５４６ＷＴ
（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
カラム温度：３５℃
移動相 ：アセトニトリル／リン酸塩緩衝溶液混液（４：１）
リン酸塩緩衝溶液：
リン酸二水素アンモニウム５．７５ｇを水７５０ｍＬに溶かし、リン酸を加えｐＨ２．５に調整した後、水を加え１，０００ｍＬとした。

使用機器
ポンプ ：日本分光（株） ＰＵ−９８０
試料導入部 ：協和精密（株） ＫＳＰ−１００Ｘ
検出器 ：日本分光（株） ＵＶ−９７０
記録装置 ：システムインスツルメント（株） Ｃｈｒｏｍａｔｏｃｏｄｅｒ２１Ｊ
カラム恒温槽：（株）センシュー科学 ＳＣＣ−２１００
流量 ：１ｍＬ／ｍｉｎ

判定基準
◎：９５％以上１００％以下
○：９０％以上９５％未満
×：９０％未満

〔実験例５〕使用時の異味の評価試験
液体口腔用組成物を用いて組成物１０ｍＬを口に含み２０秒間洗口し、洗口後の異味実感を対照品（比較例９）と比較して下記の４段階で評価した。３０名の平均点を求め、次の基準に従い判定した。

洗口後の異味実感（対照品：比較例９）
４：顕著に異味が低かった。
３：異味が低く問題のないレベルであった。
２：同等な異味があった。
１：顕著な異味を感じた。
判定
◎：３．５点以上４．０点以下
○：３．０点以上３．５点未満
△：２．０点以上３．０点未満
×：１．０点以上２．０点未満

〔実験例６〕低温保存後及び高温保存後の外観安定性の評価試験
サンプルを満注量８０ｍＬのＰＥＴ容器に８０ｍＬ充填し、−５℃又は４０℃の恒温槽に３ヶ月保存後に、ＰＥＴ容器を緩やかに転置した際のオリ、ニゴリを、精製水を充填したＰＥＴ容器（対照品）と比較して下記基準に則り目視判定した。オリとニゴリの評価のうち、評価が異なる場合はより悪い方の評価点をもって外観安定性の評価値とした。

オリ評価基準
◎：沈降するオリが全くない。
○：沈降するオリが僅かに認められるが問題ない。
△：沈降するオリが明らかに認められる。
×：ＰＥＴ容器を転置させずともオリが認められる。

ニゴリ評価基準
◎：ニゴリが全くない。対照品と比較しても全くニゴリが認められない。
○：対象品と比較して僅かにニゴリが認められるが、対象品がなければ判別できないレ
ベルであり、問題ない。
△：対象品と比較して明らかにニゴリが認められ、対象品がなくてもややニゴリが認め
られる。
×：対象品と比較しなくても明らかにニゴリが認められ、ＰＥＴ容器の向こう側を透か
し見るのが困難な程、濁っている。

＊カッコ内の英字は表６の香料を示す。

なお、表中の部はいずれも質量部である（以下、同様）。

Claims (5)

1. （Ａ）イソプロピルメチルフェノールを０．０１〜０．１質量％、
   （Ｂ）アラントインを０．００５〜０．１質量％、
   （Ｃ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０〜１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を０．１０〜０．７質量％、
   （Ｄ）クエン酸及び／又はクエン酸塩
   を含有してなり、かつ（Ｃ）／（Ｂ）の質量比が５〜１５であり、組成物のｐＨが５．０〜６．０であることを特徴とする液体口腔用組成物。
2. 更に、（Ｅ）スピラントール、バニリルブチルエーテル、及びカプサイシンから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１記載の液体口腔用組成物。
3. 成分（Ａ）を０．０２〜０．０７質量％、成分（Ｂ）を０．０３〜０．１質量％、成分（Ｃ）を０．３〜０．７質量％含有する請求項１又は２記載の液体口腔用組成物。
4. 更に、エタノールの含有量が０〜１０質量％である請求項１、２又は３記載の液体口腔用組成物。
5. 洗口剤である請求項１乃至４のいずれか１項記載の液体口腔用組成物。