JP5457554B2 - 口腔健康維持および改善用組成物 - Google Patents
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Description
バイオフィルムの下部に存在するストレプトコッカス系の菌は、口腔内に存在する糖分を用いて乳酸を形成し、この乳酸が歯のエナメル質を腐食させて虫歯を発生させる。また、プラークが発達すると、歯肉に存在するP.ジンジバリス(P.gingivalis)菌が刺激性化合物を発生して歯肉組織に各種炎症を起こす。また、舌下に生息する嫌気性バクテリアからなるバイオフィルムは、口腔内に残るタンパク質を分解して硫黄またはアミン化合物を発生させ、口臭を引き起こして不快感を誘発する。
実施例1−1.サガラメからポリフェノール混合物の精製
サガラメ(Eisenia arborea)1kgから新鮮な状態で搾汁器を用いて繊維質を除去した後、95%のエチルアルコール(4L)を加えて常温で30分間攪拌し、溶液のみを濾過した後、乾燥させて58gの褐色粉末を得た。得られた乾燥粉末を20倍量の蒸留水(50℃)に溶解させた後、PVPP(Polyvinylpyrrolidone)樹脂(乾燥粉末の10倍)と混合して攪拌した後(50℃、1hr)、溶液を濾過して除去し、十分な量の蒸留水(PVPP樹脂の5倍以上)で洗浄した。洗浄されたPVPP樹脂に95%エタノール(PVPP樹脂の3倍量)を加えて常温で30分間攪拌した後、溶液を濾取して乾燥させて8gの黒褐色粉末を得た。フォリン試薬を用いて総ポリフェノール含量を測定した結果、95.6%であった。
前記実施例1で得たポリフェノール混合物を0.2μmの膜濾過紙で濾過して高速液体クロマトグラフィーにロードした。高速液体クロマトグラフィーにおいて、カラムとしてはHP ODS Hypersilカラムを使用し、溶媒としては蒸留水とメタノールを使用した。1.0mL/分の流速で溶媒を供給し、メタノール15%〜70%を用いて30分間にわたって線形勾配(linear gradient)をかけて10個の活性物質を分離した。各化合物は化学式1〜10のジベンゾ−p−ジオキシン誘導体であることを確認した。
本発明のジベンゾ−p−ジオキシン化合物、および抗菌活性がよく知られている成分がバイオフィルムの形成において決定的な役目をする付着段階を抑制する能力を評価した。付着活性は、同じ濃度で、固定化されたプロリンに富むタンパク質1に試料が結合する度合いからELISA法で決定した。より詳しくは次のとおり行われた。
実験結果:化学式4の化合物が最も優れた効果を示した。
実施例3−1.バイオフィルムの初期形成過程に関与する虫歯原因菌に関する溶液上における抗菌活性の測定
口腔面のバクテリア付着部位に結合して付着部位を封鎖すると同時に、付着するバクテリアに対する抗菌活性まで兼備すれば、バイオフィルム生成抑制効果がさらに大きくなる。よって、付着段階に対する抑制と独立して溶液上における抗菌活性を測定し、活性に優れた成分を探索した。
前記実施例2で製造された試験物を用いて、歯周炎の原因菌としてのポルフィロモナスジンジバリス(Porphyromonas gingivalis ATCC 53978)、ポルフィロモナスエンドドンターリス(Porphyromonas endodotalis ATCC 35406)、プレボテラインターメディア(Provotella intermedia ATCC 25611)に対する抗菌活性を測定した。全てのバクテリアは、嫌気性条件の下(90%N2、5%CO2、5%H2)に37℃で24時間培養液(30g/L トリプティックソイブロス(trypticase soy broth、5g/L酵母エキス、0.5g/L L−システイン、5μg/mLヘミンおよび0.2μg/mLビタミンK1)で培養された。前記組成物の歯周炎菌に対する抗菌活性は、培養液微細希釈法を用いた最小阻害濃度(MIC)測定法を用いて測定した。より詳しくは、前記組成物の標準溶液を、1,000μg/mLの濃度で10% DMSO溶液を溶媒として製造した後、これをBHI培養液を用いて段階的に2倍ずつ連続希釈して0.25〜125μg/mLの溶液を製造した。96−ポリスチレンプレートの各ウェルあたり20μLのバクテリアを接種させ、前記菌株の細胞数が1×106CFU/mLとなるように培養液を用いて濃度を調節した後、連続希釈して製造された様々な濃度の前記組成物を添加し、37℃で24時間培養した。各ウェル内のバクテリアの成長程度を、596nmで吸光度を測定して求めた。最小阻害濃度(MIC)は、対照群(試料を処理してないセル)と比較して、バクテリアの成長が90%以上阻害される試料の最小濃度で決定した。全ての実験を3回繰り返し行い、その各平均値を使用した。各組成物の最小阻害濃度(MIC)を下記表2に示す。
歯周炎とは、歯肉炎症とこれによる歯周細胞の破壊により起こる一連の感染疾患をいう。歯周炎と関連のある様々なバクテリアのうち、ポルフィロモナスジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)は、これらの中でも最もよく知られているバクテリアである。このようなバクテリアにより生成されるLPS、タンパク質、或いはタンパク質分解酵素などは、代表的な細胞毒性物質であって、歯周疾患と密接した関係がある。
前記実施例3および4から分かるように、ジベンゾ−p−ジオキシン成分がバイオフィルムの生成を抑制するのに必要なそれぞれの活性において最も優れた。各活性の優れた成分を選定して組成物1〜10を製造した。各組成物の化学的組成を下記表4に示す。
前記実施例5で製造された組成物と比較試料に対してバイオフィルム生成抑制活性を測定した。前記組成物は、100%ジメチルスルホキシドに溶かして0.5−40μL/mLの濃度でムチンを用いて希釈した。人工唾液は、1%タイプIIIムチン(mucin from porcine stomach、Sigma−Aldrich)を付着緩衝溶液に希釈させた後、121℃で15分間滅菌させたものを使用した。
試料がコートされていないセルを対照群として使用し、50%予防効果を示す濃度(IC50)を求めた。
口腔内に既に形成されたバイオフィルムを効果的に除去することは、口腔の健康を改善させるに際して、生成を抑制することと同様に重要である。したがって、前記実施例5で製造された組成物と比較サンプルに対してバイオフィルムの除去効果を測定した。製造された組成物と比較試料に対するバクテリアバイオフィルム除去効果を測定するために、96−ウェルプレートに様々なバクテリアバイオフィルムをStepanovicの方法によって次のようにコートした。各プレートに200μLの人工唾液を入れ、常温で3時間軽く振とうしながら培養した後、付着していない残りの人工唾液を除去した後、プレートを空気中で乾燥させる。プレートにバクテリア接種液20μLを入れ、3%スクロース含有BHI培養液を用いて37℃で24時間培養してバイオフィルムを形成させた。残っている培養液を除去した後、200μL 500mM PBSを用いて、残ったバイオフィルムを形成していないセルを洗浄した。各セルに試験物または比較試料を0.5〜50μg/mLの濃度で処理し、1時間培養した。バイオフィルムを形成したセルを、0.4%クリスタルバイオレット溶液を用いて30分間着色した後、蒸留水を用いて、残っている溶液を綺麗に洗浄した。着色されたセルを95%エタノール200μLに溶かした後、吸光度を測定した(596nm)。各試料のバイオフィルム除去活性は処理前後の吸光度を比較して決定した。
前記組成物の歯周疾患予防および治療効果を、下記表7に記載の方法に従う臨床試験によって評価した。
前記組成物6の虫歯予防および虫歯内に存在するバクテリアに対する抗菌効果を、下記表9に記載の方法による臨床試験によって評価した。
一般人が日常生活で最も大きい不便を感じる口臭の発生など、口腔内不快度に及ぼす影響を、歯磨き粉を用いて下記表11に記載の方法で評価した。対照歯磨き粉としては、口臭除去効果に優れるものと知られているカジメ抽出物およびクロルヘキシジンの含まれた歯磨き粉を使用した。
Claims (9)
- 下記化学式4のジベンゾ−p−ジオキシン(dibenzo-p-dioxine)誘導体と、下記化学式1、化学式2および化学式3よりなる群から選ばれる少なくとも1種のジベンゾ−p−ジオキシン誘導体とを有効成分として含む、口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記Rはそれぞれ独立に水素、メチル、エテニル、ベンジル、アセチル、オレオイル、4−ヒドロキシフェニル、2,4−ヒドロキシフェニルまたは2,4,6−トリヒドロキシフェニルであることを特徴とする、請求項1に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記組成物の全体重量に対し、化学式1の化合物は3〜70重量%、化学式2の化合物は1〜75重量%、化学式3の化合物は2〜60重量%、化学式4の化合物は2〜60重量%で含有されることを特徴とする、請求項1に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記口腔健康維持および改善用組成物に含まれる前記ジベンゾ−p−ジオキシン誘導体が化学式1の化合物、化学式3の化合物および化学式4の化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記口腔健康維持および改善用組成物は下記化学式5、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9および化学式10よりなる群から選ばれる少なくとも1種のジベンゾ−p−ジオキシン誘導体をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記化学式5、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9および化学式10よりなる群から選ばれる少なくとも1種のジベンゾ−p−ジオキシン誘導体が化学式7の化合物であることを特徴とする、請求項5に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記Rはそれぞれ独立に水素、メチル、エテニル、ベンジル、アセチル、オレオイル、4−ヒドロキシフェニル、2,4−ヒドロキシフェニル、または2,4,6−トリヒドロキシフェニルであることを特徴とする、請求項5に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 前記化学式5、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9および化学式10よりなる群から選ばれる少なくとも1種のジベンゾ−p−ジオキシン誘導体が組成物の全体重量に対し0.1〜50重量%で含有されることを特徴とする、請求項5に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
- 口腔内バイオフィルムの発生抑制および除去、歯の腐食予防、歯垢形成の予防、歯肉疾患の予防および改善、または口臭改善の機能を有することを特徴とする、請求項1に記載の口腔健康維持および改善用組成物。
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