JP5454142B2 - アミノ酸高含量固形製剤の低容量化製法 - Google Patents

Description

本発明は、アミノ酸高含量固形製剤の低容量化製法に関する。詳しくは、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの分岐鎖アミノ酸の低容量化固形製剤の製造方法および当該固形製剤に関する。

アミノ酸を有効成分とする経口固形製剤は、効能、効果および機能を十分に発揮するために多量のアミノ酸を含有しており、そのため１回に服用する製剤量も多くなる傾向がある。アミノ酸製剤の服用感を良くするために、味を調整したり、服用性を改善する添加物を多量に使用したり、粒子径を大きくしたり、また容量をなるべく小さくするよう工夫がなされているが、かかる改良点は、商品化との関係で限界がある。

イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含む医薬用製剤は、肝疾患等に有効な治療薬である。この３種の分岐鎖アミノ酸は、強い苦味と特有のアミノ酸臭があることに加えて１回の服用量が多いことから、製剤化に当たっては、苦味や臭いの低減と１回服用量の低容量化が課題となっている。特に容量については、服用感との相関が強いと言われており、攪拌造粒法による分岐鎖アミノ酸の低容量化技術（特許文献１）が開発され、特許されているが、さらなる低容量化が望まれている。
特許第３３６８８９８号

本発明の目的は、１回の摂取量が増大しつつあるアミノ酸製剤のさらなる低容量化手段および製剤の提供である。

攪拌造粒法は、顆粒の製造分野においては一般的な製法である。攪拌造粒機の一般的な構造は、造粒容器底部に３枚の羽根を有するアジテーターが設置されており、アジテーターの回転によりせん断力が発生し、それが攪拌および転動作用を奏し、チョッパーの回転と併せて造粒、圧密化、球形化が進行する。しかしながら、このような攪拌造粒機の構造上、これらの作用を強化させるために回転速度を増加させていくと、力の作用が下から上に向かうため粉体層の浮き上がりが生じ、造粒物とアジテーターの接触頻度が低下する。接触頻度の低下は、せん断、攪拌および転動作用を低減させ、造粒が進行しなくなる。また、高速の回転速度によって造粒物を解砕する現象も発生する場合がある。そのため、攪拌造粒法では、かかる作用に限界があり、劇的な低容量化も困難である。さらに、一般に、攪拌造粒機の運転条件の許容幅は狭く、安定製造に懸念がある。

本発明者らは、アミノ酸高含量製剤のさらなる低容量化を実現させるために高速混練造粒機に着目した。本発明の実施例で使用した混練造粒機では、パン生地などの混練機に使用される輪をねじった型のアジテーターが造粒容器の上部に設置されており、その回転により、下方向に力がかかり、造粒物が押し付けられることにより混練され、粉体層が浮き上がることなく、チョッパーの回転と併せて、均一かつ効率的に造粒、圧密化、球形化される。このことから、混練造粒機のアジテーターは攪拌造粒機のアジテーターよりも強いせん断力を有していることがわかる。本発明者らは、鋭意検討した結果、アミノ酸高含量顆粒製剤において、この強いせん断力を有する高速混練造粒機を採用することにより、一般的な攪拌造粒機に比べて、より低容量化が可能であることを見出した。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。

〔１〕アミノ酸を有効成分とする固形製剤の製造方法であって、アミノ酸を含有する粉体および結合剤を容器に収容し、当該容器内で一工程で混練および造粒する工程を含む製造方法。
〔２〕前記混練および造粒工程が３０分以内で行われ、乾燥後の造粒物の比容積が１．５ｍＬ／ｇ以下である、前記〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記固形製剤が５０質量％以上のアミノ酸を含有し、かつ当該アミノ酸の１回摂取量が１ｇ以上である、前記〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記固形製剤が９０質量％以上の、イソロイシン、ロイシンおよびバリンから選ばれる分岐鎖アミノ酸を少なくとも１種含有するものである、前記〔１〕〜〔３〕いずれかに記載の製造方法。
〔５〕前記混練および造粒工程が酸の存在下で行われる、前記〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の製造方法。
〔６〕前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、炭酸、リン酸、塩酸およびアスコルビン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種である前記〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕固形製剤が顆粒剤である前記〔１〕〜〔６〕いずれかに記載の製造方法。
〔８〕前記〔１〕〜〔７〕いずれかに記載の製造方法により製造されるアミノ酸高含量固形製剤。
〔９〕１回摂取量として３ｇ以上のアミノ酸を含有するものである、前記〔８〕に記載の固形製剤。

本発明の固形製剤の製造方法は、アミノ酸を含有する粉体を一工程で混練および造粒する工程を特徴とするものであるから、迅速かつ簡便に低容量のアミノ酸高含量の固形製剤を歩留まりよく製造することができる。本発明の固形製剤は、高速混練造粒法により製造されたことを特徴とするものであるから、従来よりも低容量化が実現されており、有効成分のアミノ酸の摂取量の増大に柔軟に対応可能な固形製剤を提供することができる。

本発明において、「固形製剤」とは、第１５改正日本薬局方（以下、単に「日本薬局方」と称する）に規定されている顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤、トローチ剤およびカプセル剤を含むとともに、当該製剤を作るために使用される造粒物（顆粒）も包含するものである。

本発明の好ましい固形製剤である「顆粒剤」とは、日本薬局方に規定されている顆粒剤である。

本発明の有効成分である「アミノ酸」は、タンパク質を構成するアミノ酸およびタンパク質を構成しないアミノ酸を含む。タンパク質を構成するアミノ酸としては、脂肪族アミノ酸（グリシン、アラニン）、分岐鎖アミノ酸（イソロイシン、ロイシン、バリン）、ヒドロキシアミノ酸（セリン、トレオニン）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、アミド型アミノ酸（アスパラギン、グルタミン）、塩基性アミノ酸（リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン）、含硫アミノ酸（システイン、シスチン、メチオニン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン）、複素環式アミノ酸（トリプトファン、ヒスチジン）、イミノ酸（プロリン、４−ヒドロキシプロリン）が挙げられる。タンパク質を構成しないアミノ酸としては、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、オルニチン、５−ヒドロキシトリプトファン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨードチロニン、チロキシンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。

アミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれの光学異性体も使用可能であるが、好ましくは、Ｌ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくは、Ｌ−体である。本発明においては、特記しない限り、アミノ酸はＬ−体またはＤＬ−体を意味する。

アミノ酸は、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態としては、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることができ、医薬上許容される塩を選択することが好ましい。
アミノ酸に付加して医薬上許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸が挙げられる。
アミノ酸と医薬上許容される塩を形成する塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物または炭酸化物、あるいはアンモニア等の無機塩基；エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。

また、アミノ酸は、アミノ酸誘導体であってもよい。アミノ酸誘導体とは、アシルアミノ酸、アミノ酸エステルのように、アミノ酸の一部がアシル化やエステル化で修飾されたものを包含し、タウリン等の含硫アミノ酸誘導体も含まれるが、これに限定されるものではない。

さらに、アミノ酸は、ペプチド、ジ、およびトリペプチド類や、生体ホルモンおよびその誘導体および動植物蛋白の部分分解物等のペプチドであってもよく、例えばアスパルテーム、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などが挙げられるが、これに限定されるものではない。

本発明における「アミノ酸」とは、かかる塩、ペプチドおよびアミノ酸誘導体をも包含する概念である。

有効成分アミノ酸を５０質量％以上含有する固形製剤の場合、後述する本発明の製造方法に従って造粒することにより比容積が低減され、多量（１回摂取量として１ｇ以上、好ましくは３ｇ以上、より好ましくは４ｇ以上）のアミノ酸の摂取を要する対象にとって、服用感の向上した固形製剤を提供できるので好ましい。

有効成分アミノ酸を９０質量％以上含有し、かつ当該アミノ酸がイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選ばれる分岐鎖アミノ酸を少なくとも１種、好ましくは２種、より好ましくは３種含有する固形製剤の場合、後述する本発明の製造方法に従って造粒することにより比容積が低減され、多量（１回摂取量として１ｇ以上、好ましくは３ｇ以上、より好ましくは４ｇ以上）の分岐鎖アミノ酸の摂取を要する対象にとって、服用感の向上した固形製剤を提供できるのでより好ましい。

前記アミノ酸の中でも、イソロイシンは、一般的に発酵法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものが使用されるが、それに限るものではない。ロイシンは、一般的に発酵法または抽出法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものであるが、それに限るものではない。また、バリンとしては、一般的に発酵法もしくは合成法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものが使用されるが、それに限るものではない。

分岐鎖アミノ酸を例にとると、３種の分岐鎖アミノ酸の粒度は、１０〜１０００μｍの粒子混合物を粉体原料として造粒することが好ましい。より好ましくは粒度１００μｍ〜８００μｍであり、さらにより好ましくは粒度１５０μｍ〜５００μｍである。他のアミノ酸も、分岐鎖アミノ酸に準じて適宜粒度を設定することができる。

造粒に使用するアミノ酸の粒子の粒度の調整方法には特に制限はなく、通常の粉砕法が採用される。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマーミル等の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ボールミル等のタンブラー式（媒体式）粉砕機およびジェットミル等の流体式（気流式）粉砕機等が挙げられる。

本発明の固形製剤がイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含む場合、その配合割合は質量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３が推奨される。

本発明の固形製剤の製造に際しては、結合剤を使用する。結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子類、アラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類等の日本薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしている医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使用できる。また、その使用量も通常の造粒が可能な範囲であれば良い。

造粒の際に好適に使用される酸としては、医薬品として添加することが可能な酸であればどれでもよいが、風味の観点から見て、有機酸の中では酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸が好ましく、無機酸の中では塩酸、炭酸、リン酸が好ましい。これらの酸の中から１種を用いてもよく、２種以上を組合わせて用いてもよい。酸の添加量に特に制限はなく、一般的には原料混合物中０．１〜５質量％の範囲で適宜添加される。酸は、水溶液として単独でアミノ酸混合物に添加されてもよいし、結合剤のような他の添加物と一緒に添加されてもよい。

本発明の固形製剤は、結合剤以外に、医薬として許容され得る担体を配合して造粒してもよい。担体としては、例えば、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤（例、メントール、レモンフレーバー）、甘味剤（例、サッカリンナトリウム、アスパルテーム）、可溶化剤、溶剤（例、滅菌水、一価または多価アルコール）等が挙げられる。

また、本発明の固形製剤を厚生労働省の規定する保健機能食品などの飲食品として提供することも可能であり、この保健機能食品には、特定の用途に用いるものであるという表示を付した飲食品、特に特定保健用食品、栄養機能食品なども含まれる。さらに、本発明の固形製剤を食品補助剤として利用することも可能である。本発明における食品補助剤とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメント（特にダイエタリーサプリメント）などもこれに含まれる。

本発明の固形製剤の製造方法は、混練造粒機を使用して行うことができる。混練造粒機は、粉体、結合剤およびその他の原料を容器に収容し、当該容器内で一工程で混練および造粒が進行する装置であればよく、特に高速混練造粒機が好ましく用いられる。高速混練造粒機の例として、国際公開第２００６／０８５６７７号に記載された混練造粒機（株式会社品川工業所製のトリプルマスターＴＭＧシリーズとして市販されている）が挙げられる。高速混練造粒機では、混練およびせん断を行う混練部材（アジテーター）とせん断および破砕を行う解砕部材（チョッパー）を備えており、両部材は公転速度と自転速度を独立に調節して駆動させることが可能であり、両部材が複合的に作用して、粉体と結合剤の練り込み、せん断および解砕が進行し、短時間で効率的に粉体の混練および造粒が行われる。前記トリプルマスターＴＭＧは、パン生地などの混練機に使用される輪をねじった型のアジテーターが、造粒容器の上部に設置されており、その回転により、下方向に力がかかり、造粒物が練るように押し付けられ、粉体層が浮き上がることなく、チョッパーの回転と併せて、均一かつ効率的に造粒、圧密化、球形化されることから、攪拌造粒法のアジテーターよりも強いせん断力を有している。アミノ酸高含量固形製剤の製造において、前記高速混練造粒機を採用することにより、一般的な攪拌造粒機に比べて、より低容量化が可能である。

前記混練および造粒工程は、通常３０分以内で行われ、好ましくは２５分以内、より好ましくは２０分以内である。

前記造粒工程で得られた造粒物は、必要に応じて乾燥させることができる。乾燥工程は混練造粒機内で、または、流動層乾燥機もしくは棚段乾燥機により行うことができる。

乾燥後の造粒物は顆粒として得られる。得られた顆粒は、単独でまたは他の顆粒成分と混合して顆粒剤として用いることができる。さらに、常法により、散剤、丸剤、錠剤、トローチ剤およびカプセル剤に成型することができる。

本発明の固形製剤については、苦味のマスキングなどの目的のためにさらにコーティングを行うことができる。

本発明の製造方法により得られた造粒物の乾燥後の比容積は、１．５ｍＬ／ｇ以下であることが好ましく、より好ましくは１．４〜１．５ｍＬ／ｇである。ここで、比容積とは、嵩密度の逆数を指す粗比容のことである。嵩密度は、測定顆粒を上部約１５ｃｍから軽く振りながら落下させ、容量が１００ｍＬの容器に充填された顆粒質量を量り、１００ｍＬ中の顆粒質量から嵩密度を算出する。比容積は、嵩密度の逆数を算出して得られる値である。

特に、アミノ酸の含量が５０質量％を超え、１回の摂取量が１ｇを超える製剤の場合、比容積を１．５ｍＬ／ｇ以下にすると、製剤の嵩密度が高くなり、経口摂取する際に嚥下が容易となり、良好な服用感が得られる。

さらに、有効成分のアミノ酸が前記分岐鎖アミノ酸であり、その含量が９０質量％を超える製剤の場合、有効成分質量として１回当たり３ｇ以上の摂取が見込まれるので、比容積を１．５ｍＬ／ｇ以下にすると、製剤の嵩密度が高くなり、経口摂取する際に嚥下障害が起こりにくく、服用感が低下しない。

本発明の具体例を以下に実施例として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

各実施例において、使用した原料分岐鎖アミノ酸の粒径は以下の方法で測定した数値である。ふるい分け粒度分布測定器（セイシン企業製、ＲＰＳ−９５Ｃ）を用い、直径７５ｍｍ、目開き８５０、５００、３５５、２５０、１８０、１５０、１０６、７５μｍの篩を用い、測定顆粒約５ｇを、受け器を一番下とし下から目開きが細かい篩の順に重ね一番上の８５０μｍ篩上にのせ、５分間、音波および振動により振とうする。振とう後、各篩上顆粒質量を量り、篩上質量換算粒度分布（％）を算出する。得られた結果を正規対数確率分布により平均粒子径（メジアン径）を算出する。

［実施例１］
あらかじめ粗粉砕された３種の分岐鎖アミノ酸（質量比でロイシン：イソロイシン：バリン＝２：１：１．２）８００ｇを混合し、メジアン径２５０μｍの分岐鎖アミノ酸混合物を得た。これに表１記載の組成からなる結合液を加えて、高速混練造粒機（トリプルマスターＴＭＧ−５、品川工業所社製）に投入し、公転２６ｒｐｍ、アジテーター自転５００ｒｐｍ、チョッパー自転３９１４ｒｐｍで２０分間造粒した。得られたウェットな造粒物を、フローコーターＦＬＯ−５（フロイント産業社製）で給気温度８０℃で乾燥することにより乾燥顆粒を得た。乾燥後の顆粒の比容積は、１．５ｍＬ／ｇであった。

［比較例１］
実施例１と同様のあらかじめ粗粉砕された３種の分岐鎖アミノ酸（質量比でロイシン：イソロイシン：バリン＝２：１：１．２）２３００ｇを混合し、メジアン径２５０μｍの分岐鎖アミノ酸混合物を得た。これに表１記載の組成からなる結合液を加えて、攪拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ−１０、深江パウテック社製）に投入し、アジテーター３００ｒｐｍ、チョッパー３６００ｒｐｍで１０分間造粒した。得られたウェットな造粒物を、フローコーターＦＬＯ−５（フロイント産業社製）で給気温度８０℃で乾燥することにより乾燥顆粒を得た。乾燥後の顆粒の比容積は、１．６ｍＬ／ｇであった。なお、１０分間以上の造粒では、造粒物の破砕が起こり粉化したため、顆粒の適合基準に適合しなかった。

本発明によれば、嵩密度の高いアミノ酸固形製剤およびその製造方法を提供し、アミノ酸の高含量化に柔軟に対応することができる。

本出願は、日本で出願された特願２００７−２２５５８５（出願日：２００７年８月３１日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (6)

1. アミノ酸を含有する粉体および、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、コムギデンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、およびゼラチンからなる群より選ばれる結合剤を容器に収容し、当該容器内で一工程で３０分以内で混練および造粒する工程、ならびに
   造粒物を乾燥させる工程、ここで、乾燥後の造粒物の比容積は１．５ｍＬ／ｇ以下である、
   を含む、５０質量％以上のアミノ酸を有効成分として含有し、かつ当該アミノ酸の１回摂取量が１ｇ以上である固形製剤の製造方法。
2. 前記混練および造粒工程が高速混練造粒機を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記固形製剤が９０質量％以上の、イソロイシン、ロイシンおよびバリンから選ばれる分岐鎖アミノ酸を少なくとも１種含有するものである、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 前記混練および造粒工程が、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、炭酸、リン酸、塩酸およびアスコルビン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸の存在下で行われる、請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
5. 固形製剤が顆粒剤である請求項１〜４いずれかに記載の製造方法。
6. 前記固形製剤が１回摂取量として３ｇ以上のアミノ酸を含有するものである、請求項３〜５いずれかに記載の製造方法。