JP5424650B2 - [4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性体の製造方法 - Google Patents
[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性体の製造方法 Download PDFInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
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Description
しかし、カラムクロマトグラフィーによる分離は光学活性体の工業的生産に問題がある。
[1]光学活性な[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性な有機スルホン酸塩。
[2]光学活性な[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンが、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンである、上記[1]記載の塩。
[3]光学活性な有機スルホン酸が、(S)−カンファースルホン酸である、上記[2]記載の塩。
[4](R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物(以下、(R)−N−PINAPジアステレオ混合物ともいう)の溶液と、光学活性な有機スルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性な有機スルホン酸塩の製造方法。
[5]光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物1モルに対して0.5〜5モルである、上記[4]記載の製造方法。
[6]光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物1モルに対して0.8〜2モルである、上記[4]記載の製造方法。
[7]光学活性な有機スルホン酸が、(S)−カンファースルホン酸である、上記[4]記載の製造方法。
[8]混合物の溶液が、エーテル溶液またはケトン溶液である、上記[4]記載の製造方法。
[9](R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物の親水性有機溶媒の溶液と、水とを混合して晶析させることを特徴とする、(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
[10]親水性有機溶媒中、遷移金属錯体と3級アミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステルをジフェニルホスフィンと反応させ、得られた反応溶液と水とを混合して晶析させることを特徴とする、(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
[11]水の使用量が、親水性有機溶媒1重量部に対して0.1〜0.5重量部である、上記[9]または[10]記載の製造方法。
[12]水の使用量が、親水性有機溶媒1重量部に対して0.2〜0.4重量部である、上記[9]または[10]記載の製造方法。
[13]親水性有機溶媒が、親水性非プロトン性極性溶媒から選ばれる、上記[9]または[10]記載の製造方法。
[14]親水性有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、上記[9]または[10]記載の製造方法。
[15]遷移金属錯体が、ホスフィン類を含む2価ニッケル錯体である、上記[10]記載の製造方法。
[16]遷移金属錯体が、NiCl2(dppe)である、上記[10]記載の製造方法。
[17]3級アミンが1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである、上記[10]記載の製造方法。
[18]光学活性な[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンが、(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンである、上記[1]記載の塩。
[19]光学活性な有機スルホン酸が、(R)−カンファースルホン酸である、上記[18]記載の塩。
[20](S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物(以下、(S)−N−PINAPジアステレオ混合物ともいう)の溶液と、光学活性な有機スルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性な有機スルホン酸塩の製造方法。
[21]光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物1モルに対して0.5〜5モルである、上記[20]記載の製造方法。
[22]光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物1モルに対して0.8〜2モルである、上記[20]記載の製造方法。
[23]光学活性な有機スルホン酸が、(R)−カンファースルホン酸である、上記[20]記載の製造方法。
[24]混合物の溶液が、エーテル溶液またはケトン溶液である、上記[20]記載の製造方法。
[25](S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物の親水性有機溶媒の溶液と、水とを混合して晶析させることを特徴とする、(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
[26]親水性有機溶媒中、遷移金属錯体と3級アミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステルをジフェニルホスフィンと反応させ、得られた反応溶液と水とを混合して晶析させることを特徴とする、(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
[27]水の使用量が、親水性有機溶媒1重量部に対して0.1〜0.5重量部である、上記[25]または[26]記載の製造方法。
[28]水の使用量が、親水性有機溶媒1重量部に対して0.2〜0.4重量部である、上記[25]または[26]記載の製造方法。
[29]親水性有機溶媒が、親水性非プロトン性極性溶媒から選ばれる、上記[25]または[26]記載の製造方法。
[30]親水性有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、上記[25]または[26]記載の製造方法。
[31]遷移金属錯体が、ホスフィン類を含む2価ニッケル錯体である、上記[26]記載の製造方法。
[32]遷移金属錯体が、NiCl2(dppe)である、上記[26]記載の製造方法。
[33]3級アミンが1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである、上記[26]記載の製造方法。
[34]光学活性な[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの光学活性な有機スルホン酸塩と塩基とを反応させることを特徴とする、光学活性な[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
本発明の製造方法は以下のルートにより行われる。
当該工程は、無溶媒でまたは溶媒中で行われ、使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、芳香族炭化水素溶媒(例、キシレン、トルエン)、エーテル溶媒(例、1,4−ジオキサン)等が挙げられ、反応時間の短縮および収率の点から、キシレンが好適である。溶媒の使用量は、化合物(1)1重量部に対して、好ましくは0.5〜50重量部、より好ましくは1〜15重量部である。
反応終了後、反応溶液を冷却し、水および貧溶媒(例えば、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒)と混合することにより、化合物(2−R)または化合物(2−S)を結晶として得ることができる。
当該工程で使用する有機溶媒としては、反応性の点から比較的極性の高い溶媒、特に親水性非プロトン性極性溶媒が好ましく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド等の親水性アミド溶媒;ジメチルスルホキシド等の親水性スルホキシド溶媒;テトラヒドロフラン等の親水性エーテル溶媒;アセトニトリル等の親水性ニトリル溶媒;それらの混合溶媒等が好適に使用でき、中でも、親水性アミド溶媒、特にN,N−ジメチルホルムアミドが好適に使用できる。
当該有機溶媒の使用量は、化合物(2−R)または化合物(2−S)1重量部に対して、好ましくは0.2〜50重量部、より好ましくは2〜20重量部である。
当該遷移金属錯体の使用量は、反応速度および経済性の点から、化合物(2−R)または化合物(2−S)1モルに対して、好ましくは0.001〜1モル、より好ましくは0.01〜0.2モルである。
当該3級アミンの使用量は、副生成物の抑制および経済性の点から、化合物(2−R)または化合物(2−S)1モルに対して、好ましくは1〜30モル、より好ましくは2〜10モルである。
当該晶析で使用する光学活性な有機スルホン酸としては、例えば(S)−または(R)−カンファースルホン酸[(1S)−(+)−または(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸]、(+)−3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、(+)−3−ブロモカンファー−10−スルホン酸、(−)−3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、(−)−3−ブロモカンファー−10−スルホン酸等の光学活性なカンファースルホン酸またはそれらのアンモニウム塩、(S)−または(R)−1−フェニルエタンスルホン酸、(S)−または(R)−1−フェニルプロパンスルホン酸またはそれらのアンモニウム塩等が挙げられる。例えば、光学活性なカンファースルホン酸を使用する場合、(R)−N−PINAPジアステレオ混合物の溶液と(S)−カンファースルホン酸とを混合することにより、(R,P)−N−PINAP(S)−カンファースルホン酸塩が優先的に晶析する。あるいは(S)−N−PINAPジアステレオ混合物の溶液と(R)−カンファースルホン酸とを混合することにより、(S,M)−N−PINAP(R)−カンファースルホン酸塩が優先的に晶析する。
溶媒の使用量は、(R)−または(S)−N−PINAPジアステレオ混合物1重量部に対して、好ましくは5〜50重量部、より好ましくは10〜40重量部である。
混合後、通常5分〜24時間、好ましくは30分〜10時間攪拌し、次いで、通常0〜55℃、好ましくは5〜35℃に温度調節して熟成する。析出した結晶を、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)で洗浄して、(R,P)−N−PINAPの光学活性な有機スルホン酸塩または(S,M)−N−PINAPの光学活性な有機スルホン酸塩を得る。
当該溶媒の使用量は、(R)−または(S)−N−PINAPジアステレオ混合物1重量部に対して、好ましくは5〜100重量部、より好ましくは10〜80重量部である。
具体的には、(R,P)−N−PINAPの光学活性な有機スルホン酸塩または(S,M)−N−PINAPの光学活性な有機スルホン酸塩を、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロルベンゼン等の芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒中、上記塩基の水溶液で処理後、有機層を減圧濃縮して貧溶媒(ヘプタン、ヘキサン等)を加える、あるいは、減圧濃縮してメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等に溶解し、そこへ貧溶媒(ヘプタン、ヘキサン等)を加えて結晶化することにより、遊離の(R,P)−または(S,M)−N−PINAPの結晶を得る。
さらに、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、THF等の溶媒から再結晶することにより、より高純度の(R,P)−または(S,M)−N−PINAPの結晶を得ることができる。
このようにして得られた(R,P)−または(S,M)−N−PINAPは、(R,P)/(R,M)または(S,M)/(S,P)として、95/5以上、特に98/2以上の純度を有する。
当該親水性有機溶媒の使用量は、(R)−または(S)−N−PINAPジアステレオ混合物1重量部に対して、操作性と経済性の点から、好ましくは0.2〜50重量部、より好ましくは2〜20重量部である。
混合後、通常5分〜24時間、好ましくは30分〜5時間攪拌し、次いで、通常0〜50℃、好ましくは5〜35℃に温度調整して熟成する。析出した結晶を、親水性有機溶媒と水との混合溶媒、または2−プロパノール等の低級アルコール溶媒(好ましくは2−プロパノール)で洗浄して、(R,M)−または(S,P)−N−PINAPの結晶を得る。
カラム:カプセルパックC8DD 4.6mm×150mm
移動相:アセトニトリル−水(グラジエント)
検出波長:220nm
1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−オール(4.00kg、13.0mol)およびピリジン(3.10kg、39.2mol)のキシレン(34.4kg)溶液に、15〜25℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.24kg、15.0mol)を30分で滴下し、同温度で28.5時間攪拌した。HPLCで反応の終了を確認した後、炭酸カリウム(2.00kg)を水(18.00kg)に溶解した溶液を10〜20℃で滴下し、攪拌、静置した後、分液した。有機層を水20.00kgで洗浄し、減圧下60℃で濃縮し、残渣にキシレン(5.16kg)を加えて溶解した。この溶液をHPLCで分析した結果、トリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ナフタレン−2−イル エステルが5.72kg相当(13.0mol)含まれていた。
参考例1で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ナフタレン−2−イル エステルのキシレン溶液(5.72kg相当、13.0mol)に(R)−1−フェニルエチルアミン(4.75kg、39.2mol)を添加し、135〜140℃で23時間攪拌した。60℃まで冷却し、水(16.0kg)を滴下した。50〜60℃でヘプタン(27.40kg)を滴下し、同温で30分攪拌し、18℃まで冷却した。析出結晶を濾過し、キシレン(9.84kg)とヘプタン(7.82kg)の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[
4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(5.45kg)を得た。
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 21.9, 22.0, 50.7, 50.7, 117.8, 117.8, 118.0(q, JCF=320), 118.7(q, JCF=320), 119.4, 119.5, 120.8, 126.1, 126.1, 126.4, 126.5, 126.7, 126.7, 127.1, 127.2, 127.2, 127.4, 127.5, 127.5, 127.7, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 131.3, 131.3, 131.4, 131.4, 131.4, 131.5, 132.5, 132.5, 133.6, 133.6, 144.0, 144.3, 145.5, 145.6, 146.5, 146.5, 152.7, 152.8.
HRMS (MALDI) calcd. for C27H21F3N3O3S [M+H]+ 524.1250, found 524.1258.
Anal. Calcd for C27H20F3N3O3S: C, 61.94; H, 3.85; N, 8.03. Found: C, 62.15; H, 3.99; N, 7.79.
N,N−ジメチルホルムアミド(11mL)にNiCl2(dppe)(0.10g、0.19mmol)とジフェニルホスフィン(1.4g、7.5mmol)を添加した。この溶液に、参考例2で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(2.0g、3.8mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.7g,15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11mL)溶液を130℃で添加し、130℃で2時間撹拌した。約70℃で水(6.1mL)を滴下し、20℃まで冷却して30分攪拌した。析出結晶を濾過し、イソプロパノール(6.8mL)で洗浄し、乾燥して、(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(0.66g)を得た。HPLCで分析した結果、純度は95%、(R,M)/(R,P)は100/0であった。
[α]D 29= -162.0 (c=0.54, CHCl3).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68(d, J=6.8Hz, 3H), 5.34(d, J=7.2Hz, 1H), 5.81(quint, J=6.9Hz, 1H), 7.01(d, J =8.1Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 5H), 7.18-7.24(m, 8H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 1H), 7.79-7.84(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz)δ: 22.2(CH3), 50.4(CH), 117.7(C), 120.3(CH), 126.5(CH), 126.7(CH), 126.8(CH), 126.8(CH), 126.9(CH), 126.9(CH), 127.2(CH), 127.8(CH), 128.0(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.3(CH), 128.3(C), 128.3(C), 128.4(CH), 128.6(CH), 128.8(CH), 130.1(CH), 130.7(CH), 130.8(CH), 133.1(CH), 133.2(C), 133.3(CH), 133.3(C), 133.6(C), 133.7(CH), 133.9(CH), 135.8(C), 136.0(C), 137.3(C), 137.4(C), 137.7(C), 137.8(C), 141.8(C), 142.1(C), 144.6(C), 152.2(C), 152.5(C), 152.6(C).
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ: -13.18.
FTIR(thin film, cm-1): 3351(br, s), 1654(w), 1559(w), 1508(s), 1420(w), 1361(w), 1217(w), 820(w), 772(s), 698(m).
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+560.2250. found 560.2257.
Anal. Calcd for C38H30N3P: C, 81.55; H, 5.40; N, 7.51; P, 5.53. Found: C, 81.44; H, 5.52; N, 7.39; P, 5.67.
実施例1の濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン(14mL)と水(13mL)を加えて攪拌し、静置後、分液した。有機層を水(8.0mL)で洗浄し、減圧下30〜60℃で濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(15mL)を加えて溶解した。この溶液をHPLCで分析した結果、(R)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(ジアステレオ混合物、(R,M)/(R,P)=40/60)が0.70g相当(1.3mmol
)含まれていた。このテトラヒドロフラン溶液に約50℃で(S)−カンファースルホン酸((1S)−(+)−10−カンファースルホン酸)(0.35g、1.5mmol)を添加した。同温で1時間攪拌した後、28℃に冷却し、1時間攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン(8.0mL)で洗浄し、乾燥して、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン (S)−カンファースルホン酸塩(0.78g)を得た。HPLCで分析した結果、(R,M)/(R,P)は0/100であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.73(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.22-1.31(m, 2H), 1.73-1.81(m, 5H), 1.92(t, J=4.4Hz, 1H), 2.23(dt, J=18.1, 3.9Hz, 1H), 2.39(d, J=14.6Hz, 1H), 2.69-2.75(m, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 5.51(dt, J=6.9Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.6Hz, 2H), 7.11(dd, J=7.8Hz, 2H), 7.21-7. 40(m, 10H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.66(dt, J=8.3, 3.9Hz, 1H), 7.95(dd, J=7.6Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 8.15-8.20(m, 2H), 9.07(d, J=8.3Hz, 1H), 10.02(br, 1H).
実施例1と同様の操作により得られた濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン(225mL)と水(100mL)を加えて攪拌し、静置後、分液した。有機層を水(100mL)で洗浄した。得られた溶液をHPLCで分析した結果、(R)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(ジアステレオ混合物、(R,M)/(R,P)=25/75)が8.5g相当(15mmol)含まれていた。このメチルイソブチルケトン溶液に約50℃で(S)−カンファースルホン酸(4.2g、18mmol)を添加した。同温で1時間攪拌した後、23℃に冷却し、2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン(25mL)で洗浄し、乾燥して、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン (S)−カンファースルホン酸塩(6.8g)を得た。HPLCで分析した結果、(R,M)/(R,P)は0/100であった。
トルエン(30mL)に、実施例3で得られた(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン (S)−カンファースルホン酸塩(2.33g)を加え、水酸化ナトリウム(0.13g)を水(26.4g)に溶解した溶液を滴下した。24℃で1.5時間攪拌し、静置し、分液した。有機層を水(10g)で洗浄し、使用したトルエンの78〜80%相当量を減圧下30〜60℃で留去した(留去量23.5mL)。約50℃でヘプタン(1.5mL)を滴下し、25℃で1時間攪拌した。結晶を濾過し、トルエン(4.3mL)とヘプタン(1.0mL)の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(1.33g)を得た。HPLCで分析した結果、(R,M)/(R,P)は0/100であった。
[α]D 26= +127.3 (c=0.39, CHCl3).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.78(d, J=6.7Hz, 3H), 5.41(d, J=6.9Hz, 1H), 5.85(quint, J=6.7Hz, 1H), 7.09(d, J =8.1Hz, 1H), 7.13-7.52(m, 18H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.80(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86-7.91(m, 2H).
13C-NMR(75 MHz)δ: 21.9(CH3), 50.6(CH), 117.5(C), 120.2(CH), 126.3(CH), 126.5(CH), 126.6(CH), 127.1(CH), 127.7(CH), 127.9(CH), 128.0(CH), 128.0(CH), 128.0(CH), 128.1(CH), 128.5(CH), 128.6(CH), 129.9(CH), 130.6(CH), 130.6(CH), 133.1(CH), 133.1(CH), 133.3(CH), 133.4(CH), 133.4(C), 133.7(CH), 135.9(C), 136.1(C), 136.9(C), 137.0(C), 137.4(C), 137.6(C), 141.3(C), 141.7(C), 144.2(C), 152.1(C), 152.3(C), 152.3(C).
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ: -12.77.
FTIR(thin film, cm-1): 3347(br, s), 3056(m), 1615(w), 1558(w), 1508(s), 1434(w), 1366(w), 1215(w), 817(s), 744(m), 696(s).
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+ 560.2250. found 560.2249.
Anal. Calcd for C38H30N3P: C, 81.55; H, 5.40; N, 7.51; P, 5.53.
Found: C, 81.44; H, 5.41; N, 7.39.
NiCl2(dppe)(100mg、0.189mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にジフェニルホスフィン(1.45g、7.79mmol)を23℃で添加し、118〜122℃で0.5時間撹拌した。次いで、参考例2で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(2.00g、3.82mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.73g、15.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を添加した。この溶液を118〜122℃で5時間撹拌した。85℃で水(4mL)を滴下し、28℃まで冷却して1時間攪拌した。析出結晶を濾過し、一次結晶(0.68g)を得た。濾液に水(5mL)を添加し、二次結晶(0.38g)を得た。HPLCで分析した結果、一次結晶の純度は95%、(R,M)/(R,P)は99/1であり、また、二次結晶の純度は83%、(R,M)/(R,P)は87/13であった。
(R)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(ジアステレオ混合物、2.51g、4.48mmol、(R,M)/(R,P)=約50/50))をテトラヒドロフラン(30mL)に加熱溶解し、50℃で(S)−カンファースルホン酸(1.04g、4.48mmol)を添加し、40〜50℃で攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン(7.5mL)で洗浄して、結晶(1.56g)を得た。HPLCで分析した結果、(R,P)/(R,M)は96/4であった。
参考例1で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ナフタレン−2−イル エステルのキシレン溶液(388.50g、43.1g相当、98.2mmol)に(S)−1−フェニルエチルアミン(35.6g、294mmol)を添加し、135〜140℃で16時間攪拌した。60℃まで冷却し、水(120mL)を滴下した。50℃でヘプタン(150mL)を滴下し、22℃まで冷却した。析出結晶を濾過し、キシレン(40mL)とヘプタン(40mL)の混合溶媒で洗浄した後、水(120mL)で洗浄し、乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−1
−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(32.1g)を得た(収率62%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.72(t, J =6.7Hz, 6H), 5.68(d, J=7.0Hz, 2H), 5.83(quint, J=6.8Hz, 2H), 7.06-7.58(m, 22H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.90-7.95(m, 4H), 8.05(d, J=8.8Hz, 2H).
N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)にNiCl2(dppe)(0.18g、0.34mmol)とジフェニルホスフィン(2.6g、14mmol)を添加した。この溶液に、参考例3で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 (S)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(3.5g、6.7mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.0g、27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(19mL)溶液を128〜134℃で添加し、132℃で3時間撹拌した。この溶液をHPLCで分析した結果、(S,M)/(S,P)=46/54であった。約60℃で水(10mL)を滴下し、23℃まで冷却して13時間攪拌した。析出結晶を濾過し、2−プロパノール(12mL)で洗浄し、乾燥して、(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(1.01g)を得た(収率27%)。HPLCで分析した純度は92%で、(S,M)/(S,P)は1/99であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74(d, J=6.8Hz, 3H), 5.42(d, J=7.2Hz, 1H), 5.84(quint, J=6.9Hz, 1H), 7.06(d, J=8.3Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 5H), 7.26-7.30(m, 8H), 7.35-7.39(m, 3H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.84(d, J=8.3Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 2H).
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)にNiCl2(dppe)(1.01g、1.91mmol)とジフェニルホスフィン(14.3g、76.8mmol)を添加した。この溶液に、参考例3で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 (S)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(20.0g、38.2mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(17.1g、152mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(110mL)溶液を124℃で添加し、124℃で3.5時間撹拌した。この溶液をHPLCで分析した結果、(S,M)/(S,P)=41/59であった。約60℃で水(81mL)を滴下し、22℃まで冷却して1時間攪拌した。析出結晶を濾過し、2−プロパノール(136mL)で洗浄し、乾燥して、(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(6.46g)を得た(収率30%)。HPLCで分析した純度は94%で、(S,M)/(S,P)は1/99であった。
実施例8の濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン(240mL)と水(180mL)を加え、攪拌し、静置後、分液した。有機層を水(190mL)で洗浄し、減圧下30〜60℃で濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(100mL)を加えて溶解した。この溶液をHPLCで分析した結果、(S)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(ジアステレオ混合物、(S,M)/(S,P)=86/14)が3.2g相当(5.7mmol)含まれていた。このテトラヒドロフラン溶液に、約50℃で(R)−カンファースルホン酸((1R)−(−)−10−カンファースルホン酸)(2.0g、8.6mmol)を添加した。同温で3時間攪拌した後、23℃に冷却し、1時間攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン(40mL)で洗浄し、乾燥して、(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン (R)−カンファースルホン酸塩(3.5g)を得た。HPLCで分析したところ(S,M)/(S,P)は99.9/0.1であった。
トルエン(40mL)に、実施例9で得られた(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン (R)−カンファースルホン酸塩(3.3g)を加え、水酸化ナトリウム(0.18g)を水(35mL)に溶解した溶液を滴下した。24℃で1.5時間攪拌し、静置し、分液した。有機層を水(15mL)で洗浄し、減圧下30〜60℃でトルエンを留去した。約50℃で2−ブタノン(メチルエチルケトン)(8.5mL)とヘプタン(2.5mL)を滴下し、25℃で1時間攪拌した。結晶を濾過し、トルエン(3.5mL)とヘプタン(1.0mL)の混合溶媒で結晶を洗浄し、乾燥して、(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(1.4g)を得た。HPLCで分析した純度は97%で、(S,M)/(S,P)は100/0であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76(d, J=6.7Hz, 3H), 5.37(d, J=6.7Hz, 1H), 5.82(quint, J=6.7Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 7.12-7.49(m, 18H), 7.56-7.65(m, 3H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86-7.88(m, 2H).
Claims (6)
- (R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの(S)−カンファースルホン酸塩。
- (R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物の溶液と、混合物1モルに対して0.5〜5モルの(S)−カンファースルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、(R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの(S)−カンファースルホン酸塩の製造方法。
- (R,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物のN,N−ジメチルホルムアミドの溶液と、N,N−ジメチルホルムアミド1重量部に対して0.1〜0.5重量部の水とを混合して晶析させることを特徴とする、(R,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
- (S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの(R)−カンファースルホン酸塩。
- (S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物の溶液と、混合物1モルに対して0.5〜5モルの(R)−カンファースルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、(S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの(R)−カンファースルホン酸塩の製造方法。
- (S,M)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンと(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの混合物のN,N−ジメチルホルムアミドの溶液と、N,N−ジメチルホルムアミド1重量部に対して0.1〜0.5重量部の水とを混合して晶析させることを特徴とする、(S,P)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンの製造方法。
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