JP5424650B2 - ［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性体の製造方法 - Google Patents

［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性体の製造方法に関する。
［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（以下、Ｎ−ＰＩＮＡＰと略す）には、（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ、（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰおよび（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの４つの光学異性体が存在する。これらの光学異性体の光学活性体を不斉配位子として含有する不斉遷移金属錯体は、不斉付加反応、不斉共役付加反応、不斉ヒドロホウ素化反応等を高選択率かつ高収率で行うことが可能である（非特許文献１）。
これらの光学活性体は、ジアステレオ混合物をカラムクロマトグラフィーで分離することにより得られることが知られている。例えば、特許文献１では、（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物（（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰおよび（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの混合物）を、反応終了後の反応液からカラムクロマトグラフィーにより一旦単離し、これをトルエンとジクロロメタン混合溶媒に溶解後、ヘキサンを加えて（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ（（Ｒ，Ｓａｘ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ）を晶析させ、次いで母液からカラムクロマトグラフィーにより（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ（（Ｒ，Ｒａｘ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ）を得ている。
しかし、カラムクロマトグラフィーによる分離は光学活性体の工業的生産に問題がある。
特開２００６−３４７８８４号公報
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，４３，５９７１
本発明は上記の点を解決しようとするものであり、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことなく簡便な方法によりＮ−ＰＩＮＡＰの光学活性体を提供することを課題とするものである。
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の親水性有機溶媒溶液と水とを混合することにより、一方の光学活性体が優先的に晶析すること、およびＮ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液と光学活性な有機スルホン酸とを混合することにより、他方の光学活性体の有機スルホン酸塩が優先的に晶析することを見出し、発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］光学活性な［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性な有機スルホン酸塩。
［２］光学活性な［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンが、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンである、上記［１］記載の塩。
［３］光学活性な有機スルホン酸が、（Ｓ）−カンファースルホン酸である、上記［２］記載の塩。
［４］（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物（以下、（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物ともいう）の溶液と、光学活性な有機スルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性な有機スルホン酸塩の製造方法。
［５］光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物１モルに対して０．５〜５モルである、上記［４］記載の製造方法。
［６］光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物１モルに対して０．８〜２モルである、上記［４］記載の製造方法。
［７］光学活性な有機スルホン酸が、（Ｓ）−カンファースルホン酸である、上記［４］記載の製造方法。
［８］混合物の溶液が、エーテル溶液またはケトン溶液である、上記［４］記載の製造方法。
［９］（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物の親水性有機溶媒の溶液と、水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
［１０］親水性有機溶媒中、遷移金属錯体と３級アミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステルをジフェニルホスフィンと反応させ、得られた反応溶液と水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
［１１］水の使用量が、親水性有機溶媒１重量部に対して０．１〜０．５重量部である、上記［９］または［１０］記載の製造方法。
［１２］水の使用量が、親水性有機溶媒１重量部に対して０．２〜０．４重量部である、上記［９］または［１０］記載の製造方法。
［１３］親水性有機溶媒が、親水性非プロトン性極性溶媒から選ばれる、上記［９］または［１０］記載の製造方法。
［１４］親水性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、上記［９］または［１０］記載の製造方法。
［１５］遷移金属錯体が、ホスフィン類を含む２価ニッケル錯体である、上記［１０］記載の製造方法。
［１６］遷移金属錯体が、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）である、上記［１０］記載の製造方法。
［１７］３級アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである、上記［１０］記載の製造方法。
［１８］光学活性な［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンが、（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンである、上記［１］記載の塩。
［１９］光学活性な有機スルホン酸が、（Ｒ）−カンファースルホン酸である、上記［１８］記載の塩。
［２０］（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物（以下、（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物ともいう）の溶液と、光学活性な有機スルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性な有機スルホン酸塩の製造方法。
［２１］光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物１モルに対して０．５〜５モルである、上記［２０］記載の製造方法。
［２２］光学活性な有機スルホン酸の使用量が、混合物１モルに対して０．８〜２モルである、上記［２０］記載の製造方法。
［２３］光学活性な有機スルホン酸が、（Ｒ）−カンファースルホン酸である、上記［２０］記載の製造方法。
［２４］混合物の溶液が、エーテル溶液またはケトン溶液である、上記［２０］記載の製造方法。
［２５］（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物の親水性有機溶媒の溶液と、水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
［２６］親水性有機溶媒中、遷移金属錯体と３級アミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステルをジフェニルホスフィンと反応させ、得られた反応溶液と水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
［２７］水の使用量が、親水性有機溶媒１重量部に対して０．１〜０．５重量部である、上記［２５］または［２６］記載の製造方法。
［２８］水の使用量が、親水性有機溶媒１重量部に対して０．２〜０．４重量部である、上記［２５］または［２６］記載の製造方法。
［２９］親水性有機溶媒が、親水性非プロトン性極性溶媒から選ばれる、上記［２５］または［２６］記載の製造方法。
［３０］親水性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、上記［２５］または［２６］記載の製造方法。
［３１］遷移金属錯体が、ホスフィン類を含む２価ニッケル錯体である、上記［２６］記載の製造方法。
［３２］遷移金属錯体が、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）である、上記［２６］記載の製造方法。
［３３］３級アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである、上記［２６］記載の製造方法。
［３４］光学活性な［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの光学活性な有機スルホン酸塩と塩基とを反応させることを特徴とする、光学活性な［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
本発明によれば、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことなく、水との混合あるいは光学活性な有機スルホン酸との混合という簡便な方法により、Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物からＮ−ＰＩＮＡＰの光学活性体を分離することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は以下のルートにより行われる。
Figure 0005424650
Figure 0005424650
本発明で原料として使用されるトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（２−Ｒ）（以下、化合物（２−Ｒ）という）またはトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（２−Ｓ）（以下、化合物（２−Ｓ）という）は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸 １−（４−クロロフタラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル エステル（１）（以下、化合物（１）という）に（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを反応させることにより、製造することができる。
（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは２〜５モルである。
当該工程は、無溶媒でまたは溶媒中で行われ、使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、芳香族炭化水素溶媒（例、キシレン、トルエン）、エーテル溶媒（例、１，４−ジオキサン）等が挙げられ、反応時間の短縮および収率の点から、キシレンが好適である。溶媒の使用量は、化合物（１）１重量部に対して、好ましくは０．５〜５０重量部、より好ましくは１〜１５重量部である。
当該工程の反応温度は、通常８０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃である。反応時間は、使用する試薬や反応温度にも依存するが、通常１〜５０時間、好ましくは４〜３０時間である。
反応終了後、反応溶液を冷却し、水および貧溶媒（例えば、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒）と混合することにより、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）を結晶として得ることができる。
前記工程で得られた化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）を、有機溶媒中、遷移金属錯体と３級アミンの存在下、ジフェニルホスフィンと反応させることにより、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物を得る。
当該工程の反応混合物をそのまま次の晶析工程に供する場合、晶析工程では水と混合するため、当該工程で使用する有機溶媒は親水性であることが必要である。
当該工程で使用する有機溶媒としては、反応性の点から比較的極性の高い溶媒、特に親水性非プロトン性極性溶媒が好ましく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の親水性アミド溶媒；ジメチルスルホキシド等の親水性スルホキシド溶媒；テトラヒドロフラン等の親水性エーテル溶媒；アセトニトリル等の親水性ニトリル溶媒；それらの混合溶媒等が好適に使用でき、中でも、親水性アミド溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適に使用できる。
当該有機溶媒の使用量は、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）１重量部に対して、好ましくは０．２〜５０重量部、より好ましくは２〜２０重量部である。
ジフェニルホスフィンの使用量は、反応の完結および経済性の点から、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルである。
当該工程で使用する遷移金属錯体としては、例えば、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｂ）などのホスフィン類を含む２価ニッケル錯体；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣl２（ｄｐｐｂ）などのホスフィン類を含む２価パラジウム錯体等が挙げられる。ここで、ｄｐｐｅは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ｄｐｐｐは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ｄｐｐｂは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを示す。中でも、反応速度および経済性の点から、ホスフィン類を含む２価ニッケル錯体が好ましく、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）がより好適に使用される。
当該遷移金属錯体の使用量は、反応速度および経済性の点から、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）１モルに対して、好ましくは０．００１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。
当該工程で使用する３級アミンは、副生するトリフルオロメタンスルホン酸をトラップする目的で使用され、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられ、中でも、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが好適に使用される。
当該３級アミンの使用量は、副生成物の抑制および経済性の点から、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）１モルに対して、好ましくは１〜３０モル、より好ましくは２〜１０モルである。
化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）、ジフェニルホスフィン、遷移金属錯体および３級アミンの添加順序は特に限定はなく、例えば、ジフェニルホスフィンおよび遷移金属錯体の混合物に、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）および３級アミンの混合物を添加してもよく、あるいは、化合物（２−Ｒ）または化合物（２−Ｓ）および３級アミンの混合物にジフェニルホスフィンおよび遷移金属錯体の混合物を添加してもよい。
当該工程の反応温度は、通常６０℃〜１８０℃、好ましくは８０℃〜１４０℃である。反応時間は、使用する試薬や反応温度にも依存するが、通常１０分〜４０時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
反応終了後、反応溶液を通常の後処理（例えば、溶媒抽出）を行うことにより、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物を得る。
このように得られた（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物は、各光学活性体に分離精製することが必要である。光学活性体に分離精製は以下の方法により行われる。
（１）（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物から（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを分離する方法、または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物から（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを分離する方法
（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液と光学活性な有機スルホン酸とを混合することにより、（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩が優先的に晶析する。あるいは（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液と光学活性な有機スルホン酸とを混合することにより、（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩が優先的に晶析する。
当該晶析で使用する光学活性な有機スルホン酸としては、例えば（Ｓ）−または（Ｒ）−カンファースルホン酸［（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸］、（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸等の光学活性なカンファースルホン酸またはそれらのアンモニウム塩、（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニルエタンスルホン酸、（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニルプロパンスルホン酸またはそれらのアンモニウム塩等が挙げられる。例えば、光学活性なカンファースルホン酸を使用する場合、（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液と（Ｓ）−カンファースルホン酸とを混合することにより、（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ（Ｓ）−カンファースルホン酸塩が優先的に晶析する。あるいは（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液と（Ｒ）−カンファースルホン酸とを混合することにより、（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰ（Ｒ）−カンファースルホン酸塩が優先的に晶析する。
当該光学活性な有機スルホン酸の使用量は、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物中の異性体比にもよるが、当該混合物１モルに対して、好ましくは０．５〜５モル、より好ましくは０．８〜２モルである。光学活性な有機スルホン酸は、固体のまま用いても、溶液に調製してから用いてもよいが、（Ｓ）−または（Ｒ）−カンファースルホン酸を使用する場合は、後者で行うことが好ましい。
当該工程で使用する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒等が挙げられ、中でも、収率の点から、エーテル溶媒、特にテトラヒドロフランが好適に使用される。
溶媒の使用量は、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物１重量部に対して、好ましくは５〜５０重量部、より好ましくは１０〜４０重量部である。
上記混合は、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の溶液に光学活性な有機スルホン酸を添加（好ましくは滴下）することにより行うことが好ましい。
混合温度は、通常３０〜６５℃、好ましくは３５〜６０℃である。
混合後、通常５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間攪拌し、次いで、通常０〜５５℃、好ましくは５〜３５℃に温度調節して熟成する。析出した結晶を、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）で洗浄して、（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩を得る。
原料である（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物は、各光学活性体がどのような割合で含まれていてもよく、例えば、後掲の(２)において述べる、（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の反応溶液と水との混合により晶析した（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを濾過した後の濾液、または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の反応溶液と水との混合により晶析した（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを濾過した後の濾液を使用してもよい。
この場合、まず、濾液（反応溶媒である親水性有機溶媒と水を含む）に有機溶媒を加えて分液する。溶媒としては、例えば、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル等が挙げられ、中でも、ＣＰＭＥ、酢酸エチル、ＭＩＢＫが好ましい。
当該溶媒の使用量は、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物１重量部に対して、好ましくは５〜１００重量部、より好ましくは１０〜８０重量部である。
分液（抽出）した有機層を濃縮した後、上記した光学活性な有機スルホン酸との混合使用する溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）に残渣を溶解する。当該溶媒の使用量は上記と同様である。そして、この溶液と、上記の光学活性な有機スルホン酸とを混合する。
得られた（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等の塩基で処理することにより、光学活性を保持したまま、遊離の（Ｒ，Ｐ）−または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰに変換することができる。
具体的には、（Ｒ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの光学活性な有機スルホン酸塩を、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロルベンゼン等の芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒中、上記塩基の水溶液で処理後、有機層を減圧濃縮して貧溶媒（ヘプタン、ヘキサン等）を加える、あるいは、減圧濃縮してメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等に溶解し、そこへ貧溶媒（ヘプタン、ヘキサン等）を加えて結晶化することにより、遊離の（Ｒ，Ｐ）−または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの結晶を得る。
さらに、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒から再結晶することにより、より高純度の（Ｒ，Ｐ）−または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの結晶を得ることができる。
このようにして得られた（Ｒ，Ｐ）−または（Ｓ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰは、（Ｒ，Ｐ）／（Ｒ，Ｍ）または（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）として、９５／５以上、特に９８／２以上の純度を有する。
（２）（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物から（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを分離する方法、または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物から（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰを分離する方法
（Ｒ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の親水性有機溶媒溶液と水とを混合することにより、（Ｒ，Ｍ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰが優先的に晶析する。あるいは、（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の親水性有機溶媒溶液と水とを混合することにより、（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰが優先的に晶析する。
当該工程で使用する親水性有機溶媒としては、水と混合する点から比較的極性の高い溶媒、特に親水性非プロトン性極性溶媒が好ましく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の親水性アミド溶媒；ジメチルスルホキシド等の親水性スルホキシド溶媒；テトラヒドロフラン等の親水性エーテル溶媒；アセトニトリル等の親水性ニトリル溶媒；それらの混合溶媒等が好適に使用でき、中でも、親水性アミド溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適に使用できる。
当該親水性有機溶媒の使用量は、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物１重量部に対して、操作性と経済性の点から、好ましくは０．２〜５０重量部、より好ましくは２〜２０重量部である。
水の使用量は、親水性有機溶媒１重量部に対して、精製効果と収率の点から、好ましくは０．１〜０．５重量部、より好ましくは０．２〜０．４重量部である。
上記混合は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の親水性有機溶媒溶液に水を添加（好ましくは滴下）することにより行うことが好ましい。
混合温度は、通常０〜１００℃、好ましくは６０〜９５℃である。
混合後、通常５分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間攪拌し、次いで、通常０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃に温度調整して熟成する。析出した結晶を、親水性有機溶媒と水との混合溶媒、または２−プロパノール等の低級アルコール溶媒（好ましくは２−プロパノール）で洗浄して、（Ｒ，Ｍ）−または（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの結晶を得る。
濾液に、濾液中の親水性有機溶媒に対して０．１〜１倍容量の水を加えることにより２次結晶が得られ、再結晶等の精製により、１次結晶と同等の純度の（Ｒ，Ｍ）−または（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰの結晶を得ることができる。
このようにして得られた（Ｒ，Ｍ）−または（Ｓ，Ｐ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰは、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）または（Ｓ，Ｐ）／（Ｓ，Ｍ）として、９５／５以上、特に９８／２以上の純度を有する。
（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の親水性有機溶媒溶液は、上記の（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物の反応溶液をそのまま使用し、水を直接当該反応溶液と混合して（好ましくは当該反応溶液中の親水性有機溶媒１重量部に対して、０．１〜０．５重量部、より好ましくは０．２〜０．４重量部）もよい。この方法によれば、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物を単離する必要がないので特に簡便である。
以下、本発明を参考例および実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の参考例１〜参考例３および実施例１〜１０について、ＨＰＬＣによる分析は以下の条件で行った。
カラム：カプセルパックＣ８ＤＤ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
移動相：アセトニトリル−水（グラジエント）
検出波長：２２０ｎｍ
参考例１ トリフルオロメタンスルホン酸 １−（４−クロロフタラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル エステル
１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−ナフタレン−２−オール（４．００ｋｇ、１３．０ｍｏｌ）およびピリジン（３．１０ｋｇ、３９．２ｍｏｌ）のキシレン（３４．４ｋｇ）溶液に、１５〜２５℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２４ｋｇ、１５．０ｍｏｌ）を３０分で滴下し、同温度で２８．５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、炭酸カリウム（２．００ｋｇ）を水（１８．００ｋｇ）に溶解した溶液を１０〜２０℃で滴下し、攪拌、静置した後、分液した。有機層を水２０．００ｋｇで洗浄し、減圧下６０℃で濃縮し、残渣にキシレン（５．１６ｋｇ）を加えて溶解した。この溶液をＨＰＬＣで分析した結果、トリフルオロメタンスルホン酸 １−（４−クロロフタラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル エステルが５．７２ｋｇ相当（１３．０ｍｏｌ）含まれていた。
参考例２ トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル
参考例１で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 １−（４−クロロフタラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル エステルのキシレン溶液（５．７２ｋｇ相当、１３．０ｍｏｌ）に（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４．７５ｋｇ、３９．２ｍｏｌ）を添加し、１３５〜１４０℃で２３時間攪拌した。６０℃まで冷却し、水（１６．０ｋｇ）を滴下した。５０〜６０℃でヘプタン（２７．４０ｋｇ）を滴下し、同温で３０分攪拌し、１８℃まで冷却した。析出結晶を濾過し、キシレン（９．８４ｋｇ）とヘプタン（７．８２ｋｇ）の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［
４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（５．４５ｋｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.79(t, J =6.7Hz, 6H), 5.49(d, J=7.0Hz, 2H), 5.88(quint, J=6.8Hz, 2H), 7.13-7.65(m, 22H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.85-7.90(m, 2H), 7.94-8.00(m, 2H), 8.08(d, J=9.1Hz, 2H).
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 21.9, 22.0, 50.7, 50.7, 117.8, 117.8, 118.0(q, JCF=320), 118.7(q, JCF=320), 119.4, 119.5, 120.8, 126.1, 126.1, 126.4, 126.5, 126.7, 126.7, 127.1, 127.2, 127.2, 127.4, 127.5, 127.5, 127.7, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 131.3, 131.3, 131.4, 131.4, 131.4, 131.5, 132.5, 132.5, 133.6, 133.6, 144.0, 144.3, 145.5, 145.6, 146.5, 146.5, 152.7, 152.8.
HRMS (MALDI) calcd. for C27H21F3N3O3S [M+H]+ 524.1250, found 524.1258.
Anal. Calcd for C27H20F3N3O3S: C, 61.94; H, 3.85; N, 8.03. Found: C, 62.15; H, 3.99; N, 7.79.
実施例１ （Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）にＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とジフェニルホスフィン（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、参考例２で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液を１３０℃で添加し、１３０℃で２時間撹拌した。約７０℃で水（６．１ｍＬ）を滴下し、２０℃まで冷却して３０分攪拌した。析出結晶を濾過し、イソプロパノール（６．８ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（０．６６ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は９５％、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は１００／０であった。
mp: > 210 ℃
[α]D 29= -162.0 (c=0.54, CHCl3).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68(d, J=6.8Hz, 3H), 5.34(d, J=7.2Hz, 1H), 5.81(quint, J=6.9Hz, 1H), 7.01(d, J =8.1Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 5H), 7.18-7.24(m, 8H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 1H), 7.79-7.84(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz)δ: 22.2(CH3), 50.4(CH), 117.7(C), 120.3(CH), 126.5(CH), 126.7(CH), 126.8(CH), 126.8(CH), 126.9(CH), 126.9(CH), 127.2(CH), 127.8(CH), 128.0(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.3(CH), 128.3(C), 128.3(C), 128.4(CH), 128.6(CH), 128.8(CH), 130.1(CH), 130.7(CH), 130.8(CH), 133.1(CH), 133.2(C), 133.3(CH), 133.3(C), 133.6(C), 133.7(CH), 133.9(CH), 135.8(C), 136.0(C), 137.3(C), 137.4(C), 137.7(C), 137.8(C), 141.8(C), 142.1(C), 144.6(C), 152.2(C), 152.5(C), 152.6(C).
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ: -13.18.
FTIR(thin film, cm-1): 3351(br, s), 1654(w), 1559(w), 1508(s), 1420(w), 1361(w), 1217(w), 820(w), 772(s), 698(m).
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+560.2250. found 560.2257.
Anal. Calcd for C38H30N3P: C, 81.55; H, 5.40; N, 7.51; P, 5.53. Found: C, 81.44; H, 5.52; N, 7.39; P, 5.67.
実施例２ （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩
実施例１の濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン（１４ｍＬ）と水（１３ｍＬ）を加えて攪拌し、静置後、分液した。有機層を水（８．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下３０〜６０℃で濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて溶解した。この溶液をＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（ジアステレオ混合物、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）＝４０／６０）が０．７０ｇ相当（１．３ｍｍｏｌ
）含まれていた。このテトラヒドロフラン溶液に約５０℃で（Ｓ）−カンファースルホン酸（（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸）（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。同温で１時間攪拌した後、２８℃に冷却し、１時間攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩（０．７８ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は０／１００であった。
mp: 213℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.73(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.22-1.31(m, 2H), 1.73-1.81(m, 5H), 1.92(t, J=4.4Hz, 1H), 2.23(dt, J=18.1, 3.9Hz, 1H), 2.39(d, J=14.6Hz, 1H), 2.69-2.75(m, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 5.51(dt, J=6.9Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.6Hz, 2H), 7.11(dd, J=7.8Hz, 2H), 7.21-7. 40(m, 10H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.66(dt, J=8.3, 3.9Hz, 1H), 7.95(dd, J=7.6Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 8.15-8.20(m, 2H), 9.07(d, J=8.3Hz, 1H), 10.02(br, 1H).
実施例３ （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩
実施例１と同様の操作により得られた濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン（２２５ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて攪拌し、静置後、分液した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（ジアステレオ混合物、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）＝２５／７５）が８．５ｇ相当（１５ｍｍｏｌ）含まれていた。このメチルイソブチルケトン溶液に約５０℃で（Ｓ）−カンファースルホン酸（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。同温で１時間攪拌した後、２３℃に冷却し、２時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩（６．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は０／１００であった。
実施例４ （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
トルエン（３０ｍＬ）に、実施例３で得られた（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩（２．３３ｇ）を加え、水酸化ナトリウム（０．１３ｇ）を水（２６．４ｇ）に溶解した溶液を滴下した。２４℃で１．５時間攪拌し、静置し、分液した。有機層を水（１０ｇ）で洗浄し、使用したトルエンの７８〜８０％相当量を減圧下３０〜６０℃で留去した（留去量２３．５ｍＬ）。約５０℃でヘプタン（１．５ｍＬ）を滴下し、２５℃で１時間攪拌した。結晶を濾過し、トルエン（４．３ｍＬ）とヘプタン（１．０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（１．３３ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は０／１００であった。
mp: 185-188 ℃
[α]D 26= +127.3 (c=0.39, CHCl3).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.78(d, J=6.7Hz, 3H), 5.41(d, J=6.9Hz, 1H), 5.85(quint, J=6.7Hz, 1H), 7.09(d, J =8.1Hz, 1H), 7.13-7.52(m, 18H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.80(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86-7.91(m, 2H).
13C-NMR(75 MHz)δ: 21.9(CH3), 50.6(CH), 117.5(C), 120.2(CH), 126.3(CH), 126.5(CH), 126.6(CH), 127.1(CH), 127.7(CH), 127.9(CH), 128.0(CH), 128.0(CH), 128.0(CH), 128.1(CH), 128.5(CH), 128.6(CH), 129.9(CH), 130.6(CH), 130.6(CH), 133.1(CH), 133.1(CH), 133.3(CH), 133.4(CH), 133.4(C), 133.7(CH), 135.9(C), 136.1(C), 136.9(C), 137.0(C), 137.4(C), 137.6(C), 141.3(C), 141.7(C), 144.2(C), 152.1(C), 152.3(C), 152.3(C).
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ: -12.77.
FTIR(thin film, cm-1): 3347(br, s), 3056(m), 1615(w), 1558(w), 1508(s), 1434(w), 1366(w), 1215(w), 817(s), 744(m), 696(s).
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+ 560.2250. found 560.2249.
Anal. Calcd for C38H30N3P: C, 81.55; H, 5.40; N, 7.51; P, 5.53.
Found: C, 81.44; H, 5.41; N, 7.39.
上記と同様の方法で得られた（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの結晶（３６．２ｇ、純度９２％）をアセトニトリル（２９０ｍＬ）に加熱溶解し、１９℃まで冷却して得られた結晶を濾過し、４０℃で減圧乾燥することにより、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの結晶（２１．７ｇ、純度９９．７％）を得た。
実施例５ （Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にジフェニルホスフィン（１．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、１１８〜１２２℃で０．５時間撹拌した。次いで、参考例２で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｒ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（２．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を１１８〜１２２℃で５時間撹拌した。８５℃で水（４ｍＬ）を滴下し、２８℃まで冷却して１時間攪拌した。析出結晶を濾過し、一次結晶（０．６８ｇ）を得た。濾液に水（５ｍＬ）を添加し、二次結晶（０．３８ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、一次結晶の純度は９５％、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は９９／１であり、また、二次結晶の純度は８３％、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）は８７／１３であった。
実施例６ （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｓ）−カンファースルホン酸塩
（Ｒ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（ジアステレオ混合物、２．５１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、（Ｒ，Ｍ）／（Ｒ，Ｐ）＝約５０／５０））をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加熱溶解し、５０℃で（Ｓ）−カンファースルホン酸（１．０４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）で洗浄して、結晶（１．５６ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、（Ｒ，Ｐ）／（Ｒ，Ｍ）は９６／４であった。
参考例３ トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル
参考例１で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 １−（４−クロロフタラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル エステルのキシレン溶液（３８８．５０ｇ、４３．１ｇ相当、９８．２ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（３５．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加し、１３５〜１４０℃で１６時間攪拌した。６０℃まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を滴下した。５０℃でヘプタン（１５０ｍＬ）を滴下し、２２℃まで冷却した。析出結晶を濾過し、キシレン（４０ｍＬ）とヘプタン（４０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した後、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１
−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（３２．１ｇ）を得た（収率６２％）。
mp: 200 ℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.72(t, J =6.7Hz, 6H), 5.68(d, J=7.0Hz, 2H), 5.83(quint, J=6.8Hz, 2H), 7.06-7.58(m, 22H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.90-7.95(m, 4H), 8.05(d, J=8.8Hz, 2H).
実施例７ （Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）にＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスフィン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、参考例３で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（３．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）溶液を１２８〜１３４℃で添加し、１３２℃で３時間撹拌した。この溶液をＨＰＬＣで分析した結果、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）＝４６／５４であった。約６０℃で水（１０ｍＬ）を滴下し、２３℃まで冷却して１３時間攪拌した。析出結晶を濾過し、２−プロパノール（１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（１．０１ｇ）を得た（収率２７％）。ＨＰＬＣで分析した純度は９２％で、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）は１／９９であった。
mp: 210 ℃以上
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74(d, J=6.8Hz, 3H), 5.42(d, J=7.2Hz, 1H), 5.84(quint, J=6.9Hz, 1H), 7.06(d, J=8.3Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 5H), 7.26-7.30(m, 8H), 7.35-7.39(m, 3H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.84(d, J=8.3Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 2H).
実施例８ （Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）にＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）（１．０１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とジフェニルホスフィン（１４．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、参考例３で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 （Ｓ）−１−［４−（１−フェニルエチルアミノ）フタラジン−１−イル］ナフタレン−２−イル エステル（２０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１７．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液を１２４℃で添加し、１２４℃で３．５時間撹拌した。この溶液をＨＰＬＣで分析した結果、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）＝４１／５９であった。約６０℃で水（８１ｍＬ）を滴下し、２２℃まで冷却して１時間攪拌した。析出結晶を濾過し、２−プロパノール（１３６ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（６．４６ｇ）を得た（収率３０％）。ＨＰＬＣで分析した純度は９４％で、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）は１／９９であった。
実施例９ （Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｒ）−カンファースルホン酸塩
実施例８の濾液と結晶洗浄液を合一し、メチルイソブチルケトン（２４０ｍＬ）と水（１８０ｍＬ）を加え、攪拌し、静置後、分液した。有機層を水（１９０ｍＬ）で洗浄し、減圧下３０〜６０℃で濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて溶解した。この溶液をＨＰＬＣで分析した結果、（Ｓ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（ジアステレオ混合物、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）＝８６／１４）が３．２ｇ相当（５．７ｍｍｏｌ）含まれていた。このテトラヒドロフラン溶液に、約５０℃で（Ｒ）−カンファースルホン酸（（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。同温で３時間攪拌した後、２３℃に冷却し、１時間攪拌した。析出結晶を濾過し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｒ）−カンファースルホン酸塩（３．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）は９９．９／０．１であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.73(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.22-1.32(m, 2H), 1.74-1.83(m, 5H), 1.92(t, J=4.4Hz, 1H), 2.23(dt, J=18.1, 3.9Hz, 1H), 2.39(d, J=14.6Hz, 1H), 2.69-2.75(m, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 5.52(dt, J=6.9Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.8Hz, 2H), 7.11(dd, J=7.8Hz, 2H), 7.21-7. 40(m, 10H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.66(dt, J=8.3, 3.9Hz, 1H), 7.95(dd, J=7.6Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 8.15-8.20(m, 2H), 9.07(d, J=8.3Hz, 1H), 10.02(br, 1H).
実施例１０ （Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン
トルエン（４０ｍＬ）に、実施例９で得られた（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン （Ｒ）−カンファースルホン酸塩（３．３ｇ）を加え、水酸化ナトリウム（０．１８ｇ）を水（３５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。２４℃で１．５時間攪拌し、静置し、分液した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下３０〜６０℃でトルエンを留去した。約５０℃で２−ブタノン（メチルエチルケトン）（８．５ｍＬ）とヘプタン（２．５ｍＬ）を滴下し、２５℃で１時間攪拌した。結晶を濾過し、トルエン（３．５ｍＬ）とヘプタン（１．０ｍＬ）の混合溶媒で結晶を洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミン（１．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣで分析した純度は９７％で、（Ｓ，Ｍ）／（Ｓ，Ｐ）は１００／０であった。
mp: 210 ℃以上
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76(d, J=6.7Hz, 3H), 5.37(d, J=6.7Hz, 1H), 5.82(quint, J=6.7Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 7.12-7.49(m, 18H), 7.56-7.65(m, 3H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86-7.88(m, 2H).
本願発明によれば、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことなく、水との混合、あるいは光学活性な有機スルホン酸との混合という簡便な方法により、Ｎ−ＰＩＮＡＰジアステレオ混合物からＮ−ＰＩＮＡＰの光学活性体を分離することができる。当該光学活性体を不斉配位子として含有する不斉遷移金属錯体は、ＢＩＮＡＰ等の従来の不斉配位子を用いた触媒では適用困難であった不斉付加反応、不斉共役付加反応、不斉ヒドロホウ素化反応等を高選択率かつ高収率で行うことが可能であるので、本願発明の製造方法は、非常に有用なものである。

Claims (6)

  1. （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩。
  2. （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物の溶液と、混合物１モルに対して０．５〜５モルの（Ｓ）−カンファースルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の製造方法。
  3. （Ｒ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１重量部に対して０．１〜０．５重量部の水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｒ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
  4. （Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩。
  5. （Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物の溶液と、混合物１モルに対して０．５〜５モルの（Ｒ）−カンファースルホン酸とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の製造方法。
  6. （Ｓ，Ｍ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンと（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１重量部に対して０．１〜０．５重量部の水とを混合して晶析させることを特徴とする、（Ｓ，Ｐ）−［４−（２−ジフェニルホスファニルナフタレン−１−イル）フタラジン−１−イル］−（１−フェニルエチル）アミンの製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3437623B2 (ja) * 1994-01-12 2003-08-18 高砂香料工業株式会社 ルテニウム−ヨード−光学活性ホスフィン錯体の製法、およびこの錯体を用いた光学活性４−メチル−２−オキセタノンの製法
US5399771A (en) * 1994-06-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Process of synthesizing binaphthyl derivatives
JP3771070B2 (ja) * 1998-12-24 2006-04-26 高砂香料工業株式会社 軸不斉化合物の製造方法、その製造中間体、新規な軸不斉化合物を配位子とする遷移金属錯体、不斉水素化触媒及び不斉炭素−炭素結合形成触媒
JP2000191676A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Takasago Internatl Corp 光学活性なアミノホスフィン化合物の製造方法
JP4704812B2 (ja) * 2004-06-09 2011-06-22 エム． カレイラ エリック モノホスフィン化合物、その遷移金属錯体および該錯体を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
CN101098878B (zh) * 2004-06-09 2013-10-16 住友化学株式会社 单膦化合物、其过渡金属配合物及使用该配合物作为不对称催化剂制备光学活性化合物
KR101179382B1 (ko) * 2004-06-09 2012-09-03 에릭 엠. 카레이라 모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법

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