JP5410293B2 - Gm−csfアンタゴニストを用いて慢性炎症性疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年11月21日に出願した米国特許仮出願第60/860,780号;および2007年2月21日に出願した米国特許仮出願第60/902,742号の恩典を主張し、これらの出願はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
関節リウマチ(RA)は、世界中の成人人口の最大1%が罹患している、慢性でかつ典型的に進行性の炎症性疾患である(Gabriel, Rheum Dis Clin North Am 27:269-81, 2001(非特許文献1))。RAの治療に関する現在の推奨には、診断が確定された後の、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による早期治療が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および最近まではCOX-2阻害薬が、診断の確認を待機しながら、またはDMARDと併用して疾患の後期に広く使用されてきた。メトトレキサートが最も広く使用されているDMARDであるが、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、金、ミノサイクリン、およびレフルノミドを含むその他の薬剤も処方される。DMARDと併用して副腎皮質ステロイドを使用してもよいが、一般には、有害事象を最小限に抑えるために低用量のみが用いられる(O’Dell, New Engl. J. Med. 350:2591-2603, 2004(非特許文献2))。
本発明は、GM-CSFアンタゴニストを使用して、例えばRAといった炎症性関節炎状態などの慢性炎症状態に罹患している患者を治療する方法を提供する。典型的な態様では、好中球減少を引き起こさない量で、GM-CSFアンタゴニストを、抗葉酸化合物、例えばメトトレキサートと併用して投与する。いくつかの態様において、GM-CSFアンタゴニストは組換えによって産生させたものであり、例えば組換えモノクローナル抗体である。他の態様では、GM-CSFアンタゴニスト、例えばヒト血漿由来の精製抗GM-CSFを天然源から精製する。
[請求項101]
慢性炎症性疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に抗葉酸化合物を投与する段階、および該患者にGM-CSFアンタゴニストを投与する段階を含み、慢性炎症性疾患の症状を軽減するのに十分な量であるが、好中球減少を誘発しない量の抗葉酸化合物およびGM-CSFアンタゴニストが提供される、前記方法。
[請求項102]
抗葉酸化合物がメトトレキサートである、請求項101記載の方法。
[請求項103]
慢性炎症性疾患が関節リウマチである、請求項101記載の方法。
[請求項104]
GM-CSFアンタゴニストが抗GM-CSF抗体である、請求項101記載の方法。
[請求項105]
抗体がポリクローナル抗体である、請求項104記載の方法。
[請求項106]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項104記載の方法。
[請求項107]
抗体が、Fab、Fab'、F(ab') 2 、scFv、またはdABである抗体断片である、請求項104記載の方法。
[請求項108]
抗体断片がポリエチレングリコールに結合している、請求項107記載の方法。
[請求項109]
抗体が約5 pM〜約50 pMの範囲の親和性を有する、請求項104記載の方法。
[請求項110]
抗体が中和抗体である、請求項104記載の方法。
[請求項111]
抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、請求項104記載の方法。
[請求項112]
抗体がヒト抗体である、請求項104記載の方法。
[請求項113]
抗体がヒト可変領域を含む、請求項104記載の方法。
[請求項114]
抗体がヒト軽鎖定常領域を含む、請求項104記載の方法。
[請求項115]
抗体がヒト重鎖定常領域を含む、請求項104記載の方法。
[請求項116]
ヒト重鎖定常領域がγ鎖である、請求項115記載の方法。
[請求項117]
抗体がキメラ19/2と同じエピトープに結合する、請求項104記載の方法。
[請求項118]
抗体がキメラ19/2のV H 領域およびV L 領域を含む、請求項104記載の方法。
[請求項119]
抗体がヒト重鎖定常領域を含む、請求項118記載の方法。
[請求項120]
ヒト重鎖定常領域がγ領域である、請求項119記載の方法。
[請求項121]
抗体がキメラ19/2のV H 領域およびV L 領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項104記載の方法。
[請求項122]
抗体がキメラ19/2のV H 領域のCDR3およびV L 領域のCDR3を含む、請求項104記載の方法。
[請求項123]
GM-CSFアンタゴニストが、抗GM-CSF受容体抗体、可溶性GM-CSF受容体、シトクロムb562抗体模倣体、アドネクチン(adnectin)、リポカリン骨格抗体模倣体、カリックスアレーン抗体模倣体、および抗体様結合ペプチド模倣体からなる群より選択される、請求項101記載の方法。
[請求項124]
関節リウマチに罹患している患者を治療する方法であって、メトトレキサートを投与する段階、および抗GM-CSF抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、抗GM-CSF抗体がキメラ19/2の結合特異性を有するヒューマニア化(humaneered)Fab'を含み、約5〜約50 pMの範囲の親和性を有する方法。
[請求項125]
抗GM-CSF抗体の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、アルツハイマー病に罹患している患者を治療する方法。
[請求項126]
抗葉酸化合物による治療を受けている患者における慢性炎症性疾患を治療するための医薬品を調製するための治療的有効量の抗GMCSF抗体の使用であって、治療的有効量が、慢性炎症性疾患の症状を軽減するのに十分であるが、好中球減少を誘発しない、前記使用。
[請求項127]
抗葉酸化合物がメトトレキサートである、請求項126記載の使用。
[請求項128]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項126または請求項127記載の使用。
[請求項129]
抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、請求項126〜128のいずれか一項記載の使用。
[請求項130]
抗体がヒト可変領域を含む、請求項126〜129のいずれか一項記載の使用。
[請求項131]
抗体がヒト軽鎖定常領域を含む、請求項126〜130のいずれか一項記載の使用。
[請求項132]
抗体がヒト重鎖定常領域を含む、請求項126〜131のいずれか一項記載の使用。
[請求項133]
ヒト重鎖定常領域がγ領域である、請求項132記載の使用。
[請求項134]
抗体がキメラ19/2と同じエピトープに結合する、請求項126〜133のいずれか一項記載の使用。
[請求項135]
抗体がキメラ19/2のV H 領域のCDR3およびV L 領域のCDR3を含む、請求項126〜134のいずれか一項記載の使用。
[請求項136]
抗体がキメラ19/2のV H 領域およびV L 領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項126〜135のいずれか一項記載の使用。
[請求項137]
抗体がキメラ19/2のV H 領域およびV L 領域を含む、請求項126〜136のいずれか一項記載の使用。
[請求項138]
抗体が、Fab、Fab'、F(ab') 2 、scFv、またはdABである抗体断片である、請求項126〜137のいずれか一項記載の使用。
[請求項139]
抗体が約5 pM〜約50 pMの範囲の親和性を有する、請求項126〜138のいずれか一項記載の使用。
[請求項140]
抗体がヒト抗体である、請求項126〜134のいずれか一項記載の使用。
[請求項141]
抗体がポリクローナル抗体である、請求項126〜140のいずれか一項記載の使用。
[請求項142]
抗体が中和抗体である、請求項126〜141のいずれか一項記載の使用。
[請求項143]
メトトレキサートによる治療を受けている患者における慢性炎症性疾患を治療するための医薬品を調製するための、約5〜約50 pMの範囲の親和性を有する、キメラ19/2の結合特異性を有するヒューマニア化Fab'を含む抗GM-CSF抗体の治療的有効量の使用であって、治療的有効量が、慢性炎症性疾患の症状を軽減するのに十分であるが、好中球減少を誘発しない、前記使用。
[請求項144]
抗体がポリエチレングリコールに結合している、請求項126〜143のいずれか一項記載の使用。
[請求項145]
抗葉酸化合物による治療を受けている患者における慢性炎症性疾患を治療するための医薬品を調製するための治療的有効量のGMCSFアンタゴニストの使用であって、治療的有効量が、慢性炎症性疾患の症状を軽減するのに十分であるが、好中球減少を誘発しない、前記使用。
[請求項146]
抗葉酸化合物がメトトレキサートである、請求項145記載の使用。
[請求項147]
GM-CSFアンタゴニストが、抗GM-CSF受容体抗体;可溶性GM-CSF受容体;シトクロムb562抗体模倣体;アドネクチン;リポカリン骨格抗体模倣体;カリックスアレーン抗体模倣体;または抗体様結合ペプチド模倣体より選択される、請求項145または請求項146記載の使用。
[請求項148]
慢性炎症性疾患が関節リウマチである、請求項126〜147のいずれか一項記載の使用。
[請求項149]
アルツハイマー病に罹患している患者を治療するための医薬品を調製するための、抗GM-CSF抗体の治療的有効量の使用。
定義
本明細書で使用する「慢性炎症性疾患」とは、持続期間の長い炎症反応を伴う疾患を指す。場合によって、炎症反応は何週間も、何ヵ月も、またはさらに無期限に持続し得る。炎症反応の長期持続は、炎症反応への持続的な刺激によって誘発される頻度が高い。炎症反応は組織損傷を引き起こす。慢性炎症は、急性炎症の進行の結果であり得る。慢性炎症はまた、急性炎症の反復エピソード後に続いて起こり得るか、または新規に発症し得る。いくつかの炎症性疾患が、持続的な病原体感染、酵素による分解もしくは食作用によって除去され得ない刺激性非生物異物、または非自己として認識される「正常」組織成分(最も頻繁に、自己免疫疾患と関連している)と関連していることが見出された。慢性炎症の組織学的所見は、高頻度で混合炎症細胞浸潤物を含み、この浸潤物はほとんどの場合に、考えられる微量成分として好中球および好酸球多形を伴う(好中球および好酸球多形は多数が急性炎症と関連している)マクロファージ、リンパ球、および形質細胞の存在を伴う。炎症性疾患の例には、関節炎、例えばRA、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、および関節の他の炎症性疾患;炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、バレット症候群、回腸炎、腸炎、およびグルテン過敏性腸症;呼吸器系の炎症障害、例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、珪肺症、慢性閉塞性気道疾患、過敏性肺疾患、気管支拡張症など;皮膚の炎症性疾患、例として乾癬、強皮症、および炎症性皮膚疾患(湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、およびそう痒症など);中枢神経系および末梢神経系の炎症を含む障害、例として多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患が含まれる。種々の他の炎症性疾患も、本発明の方法を用いて治療することができる。これらには、全身性エリテマトーデス、例えば糸球体腎炎といった免疫媒介性腎疾患、および脊椎関節症;ならびに望ましくない慢性炎症性成分を伴う疾患、例えば全身性硬化症、特発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、甲状腺炎、痛風、耳炎、結膜炎、副鼻腔炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、肝胆道疾患(例えば、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎)など;循環系に対する炎症および虚血傷害、例えば虚血性心疾患、発作、およびアテローム性動脈硬化症など;ならびに移植片拒絶、例として同種移植片拒絶および移植片対宿主病が含まれる。種々の他の炎症性疾患には、結核および慢性胆嚢炎が含まれる。さらなる慢性炎症性疾患は、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th Edition, Wilson, et al., eds., McGraw-Hill, Inc.に記載されている。
本発明は、慢性炎症性疾患と診断された患者を治療するための、GM-CSFアンタゴニストを投与する方法に関する。いくつかの態様において、患者は、メトトレキサートなどの抗葉酸化合物による治療を受けている。いくつかの態様において、GM-CSFアンタゴニスト、例えば抗GM-CSF抗体で治療する慢性炎症性疾患には、炎症性関節炎疾患、例えばRA、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および若年性特発性関節炎など;ならびにその他の炎症性疾患、例えば多発性筋炎および全身性エリテマトーデスなどが含まれる。そのような障害を有する患者は、いくつかの態様において、メトトレキサートなどの抗葉酸化合物による治療も受けていてよい。メトトレキサートなどの抗葉酸化合物と共にGM-CSFアンタゴニストを投与する態様において、GM-CSFおよび抗葉酸化合物、例えばメトトレキサートは、好中球減少を誘発しない量で投与する。GM-CSFアンタゴニストには、抗GM-CSF抗体、抗GM-CSF受容体抗体、またはGM-CSFのその同族受容体に対する結合によって通常生じるシグナル伝達を妨げる他の阻害剤が含まれ得る。
GM-CSFアンタゴニストで治療する典型的な患者は、メトトレキサートによる治療も受けており、好中球減少を発症していない、慢性炎症性障害を有する患者である。患者は、確立された臨床指針に従ってメトトレキサートで治療し、メトトレキサート約5〜約25 mg/週という範囲の週用量のメトトレキサートで治療する。一部の患者については、より低用量のメトトレキサートが適切である場合があり、この低用量にはメトトレキサート約0.1〜約5 mgの週投与計画が含まれ得る。他の態様において、投与するメトトレキサートの量は約5 mg/週〜約25 mg/週である。
上記の通り、本発明は、疾患罹患患者にGM-CSFアンタゴニストおよびメトトレキサートを投与することによって、慢性炎症性疾患、例えばRAを治療する方法を提供する。本発明における使用に適したGM-CSFアンタゴニストは、GM-CSFのGM-CSF受容体への結合を減少させることによって、該受容体によるシグナル伝達の誘導を選択的に妨げる。そのようなアンタゴニストには、GM-CSF受容体と結合する抗体、GM-CSFと結合する抗体、およびGM-CSFのその受容体への結合において競合するか、またはリガンドの受容体への結合によって通常生じるシグナル伝達を阻害する他のタンパク質または小分子が含まれる。
いくつかの態様において、GM-CSFアンタゴニストは、GM-CSFと結合する抗体、またはGM-CSF受容体αもしくはβサブユニットに結合する抗体である。抗体はGM-CSF(またはGM-CSF受容体)タンパク質もしくは断片に対して産生させることができ、または組換えにより産生させることもできる。本発明において使用するためのGM-CSFに対する抗体は中和抗体であってよく、またはGM-CSFと結合し、循環中のGM-CSFレベルが低下するようにGM-CSFのインビボクリアランス速度を増加させる非中和抗体であってもよい。多くの場合、GM-CSF抗体は中和抗体である。
本発明において使用するための抗体は、GM-CSFまたはGM-CSF受容体に結合する。数多くの技法を用いて、抗体結合特異性を決定することができる。例えば、抗体の特異的免疫反応性を決定するために使用できる免疫測定法の形式および条件については、Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)を参照されたい。
本発明のいくつかの態様では、公知の抗体、例えばc19/2と同じエピトープに結合する抗体を使用する。エピトープをマッピングする方法は当技術分野で周知である。例えば、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(hGM-CSF)の機能的活性領域を位置確認するための1つのアプローチは、中和抗hGM-CSFモノクローナル抗体によって認識されるエピトープをマッピングすることである。例えば、c19/2(中和抗体LMM102と同じ可変領域を有する)が結合するエピトープは、細菌で合成されたhGM-CSFの酵素消化によって得られたタンパク質分解断片を使用して規定された(Dempsey et al., Hybridoma 9:545-558, 1990)。トリプシン消化物のRP-HPLC分画により、66アミノ酸(タンパク質の52%)を含む免疫反応性「トリプシンコア」ペプチドが同定された。この「トリプシンコア」を黄色ブドウ球菌(S. aureus) V8プロテアーゼでさらに消化したところ、残基88と121との間のジスルフィド結合によって結合している2つのペプチド、残基86〜93および112〜127を含む独特の免疫反応性hGM-CSF産物が生成された。個々のペプチドは、この抗体によって認識されなかった。
いくつかの態様において、本発明との使用に適した抗体は、ヒトGM-CSFまたはGM-CSF受容体に対して高親和性結合を有する。抗体の解離定数(KD)が<1 nM、好ましくは<100 pMである場合に、抗体と抗原との間に高親和性結合が存在する。当業者に周知のように、表面プラズモン共鳴アッセイ法、飽和アッセイ法、またはELISAもしくはRIAなどの免疫測定法などの種々の方法を用いて、抗体のその標的抗原に対する結合親和性を決定することができる。結合親和性を決定するための例示的な方法は、Krinner et al., (2007) Mol. Immunol. Feb;44(5):916-25. (Epub 2006 May 11)に記載されているように、CM5センサーチップを使用するBIAcore(商標) 2000装置(Biacore AB、ドイツ、フライブルク)での表面プラズモン共鳴解析によるものである。
いくつかの態様において、GM-CSFアンタゴニストは、GM-CSFの結合を妨げる様式で結合する、GM-CSFまたはその受容体に対する中和抗体である。中和抗体および他のGM-CSFアンタゴニストは、GM-CSF機能を評価する数多くのアッセイ法を用いて同定することができる。例えば、限定量のGM-CSFに応答したGM-CSF依存性細胞株の増殖速度を決定するアッセイ法など、GM-CSF受容体シグナル伝達に関する細胞ベースのアッセイ法を都合よく使用する。ヒトTF-1細胞株は、そのようなアッセイで使用するのに適している。Krinner et al., (2007) Mol. Immunolを参照されたい。いくつかの態様において、本発明の中和抗体は、90%最大TF-1細胞増殖を促進するGM-CSF濃度を使用した場合に、GM-CSFによって促進されるTF-1細胞増殖を少なくとも50%阻害する。他の態様において、中和抗体は、GM-CSFによって促進される増殖を少なくとも90%阻害する。したがって、典型的に、中和抗体、または本発明において使用するための他のGM-CSFアンタゴニストは、10 nM未満のEC50を有する(例えば、表1)。本発明との使用に適した中和抗体を同定する際に使用するのに適しているさらなるアッセイ法は、当業者に周知である。
本発明において使用するための抗体は当技術分野で公知であり、日常的技法を用いて生成することができる。例示的な抗体を記載してある。当技術分野で公知であり本明細書に要約した手順に従って例示的な抗体が調製され、化学的または組換え技術によって抗体断片、キメラ等を生成することができることが理解される。
CDRH1 DYNIH (SEQ ID NO 3)
CDRH2 YIAPYSGGTGYNQEFKN (SEQ ID NO 4)
CDRH3 RDRFPYYFDY (SEQ ID NO 5)
CDRL1 KASQNVGSNVA (SEQ ID NO 6)
CDRL2 SASYRSG (SEQ ID NO 7)
CDRL3 QQFNRSPLT (SEQ ID NO 8)
である。CDRは、当技術分野における他の周知の定義、例えば、Chothia, international ImMunoGeneTics database(IMGT)およびAbMを用いて決定することもできる。
GM-CSFとその受容体との生産的相互作用を妨げ得る他のタンパク質には、変異体GM-CSFタンパク質、およびGM-CSFに結合し、細胞表面受容体への結合と競合する、GM-CSF受容体鎖の一方または両方の細胞外部分の少なくとも一部を含む分泌タンパク質が含まれる。例えば、sGM-CSFRαのコード領域をマウスIgG2aのCH2-CH3領域と融合させることによって、可溶性GM-CSF受容体アンタゴニストを調製することができる。例示的な可溶性GM-CSF受容体は、Raines et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci USA 88: 8203によって記載されている。GM-CSFRα-Fc融合タンパク質の例は、例えば、Brown et al (1995) Blood 85: 1488に提供されている。いくつかの態様では、そのような融合物のFc成分を操作して、結合を調節する、例えばFc受容体への結合を高めることができる。
本発明の方法は典型的に、疾患の治療に適した投与計画を用いて、例えばRAといった慢性炎症性疾患を有する患者に、薬学的組成物として治療的有効量のメトトレキサートおよびGM-CSFアンタゴニスト(例えば、抗GM-CSF抗体)を投与する段階を含む。
本発明は、メトトレキサートと併用してGM-CSFアンタゴニストを投与することによる、RAなどの慢性炎症性疾患の患者を治療する方法を提供する。いくつかの態様では、これらに限定されないが静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内経路を含む任意の適切な経路を介して、GM-CSFアンタゴニストを注射または注入により投与する。例示的な態様では、GM-CSFアンタゴニストを注射用の生理的食塩溶液に希釈してから、患者に投与する。そのようなアンタゴニストは、例えば、15分〜2時間かけて静脈内注入により投与する。さらに他の態様では、投与手順は皮下注射または筋肉内注射による。
慢性炎症性疾患を有する患者に効果的な治療を提供するために、GM-CSFアンタゴニストの用量を選択する。用量は典型的に、約0.1 mg/kg体重〜約25 mg/kg体重の範囲、または約1 mg〜約2 g/患者の範囲である。用量は多くの場合、約1〜約10 mg/kgまたは約50 mg〜約1000 mg/患者の範囲である。用量は、アンタゴニストの薬物動態(例えば、循環中の抗体の半減期)および薬力学的反応(例えば、抗体の治療効果の持続)に応じて、1日に1回〜3ヵ月ごとに1回の範囲であり得る適切な頻度で繰り返すことができる。アンタゴニストが、インビボ半減期約7〜約25日の抗体または改変抗体断片であるいくつかの態様では、抗体の投薬を1週間に1度〜3ヵ月に1度繰り返す。他の態様では、抗体を1ヵ月に約1度投与する。
実施例1‐GM-CSFに対する例示的なヒューマニア化抗体
米国特許出願第20060134098号に記載されている通りに、エピトープに焦点を当てたヒトVセグメントライブラリーから、c19/2の特異性を有する一連のヒューマニア化Fab’分子を作製した。
抗GM-CSF抗体を注射用の滅菌等張生理食塩水溶液中の10 mg/mlとして4℃で保存し、注射用の0.9%塩化ナトリウム100 mlまたは200 mlに希釈してから、患者に投与する。0.2〜10 mg/kgの用量で、静脈内注入により1時間かけて、抗体をRA患者に投与する。
実施例2に記載した臨床手順に従って、活動性RA患者をメトトレキサートおよび抗GM-CSF抗体で治療した。患者は0.2 mg/kg抗GM-CSF抗体の投与を受けた。患者はまた、25 mg/週メトトレキサートによる治療も受けた。
Claims (16)
- 7.5 mg/週〜25 mg/週の量のメトトレキサートによる治療を受けている患者において、好中球減少を誘発せずに関節リウマチの症状を減少させるための薬学的組成物であって、治療的有効量の抗GMCSF中和抗体を含む、前記薬学的組成物。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1の薬学的組成物。
- 抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、請求項2記載の薬学的組成物。
- 抗体がヒト可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がヒト軽鎖定常領域を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がヒト重鎖定常領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ヒト重鎖定常領域がγ領域である、請求項6記載の薬学的組成物。
- 抗体が、GM-CSFの残基88と121との間のジスルフィド結合によって連結している、GM-CSFの残基86〜93および残基112〜127の2つのポリペプチドを有するエピトープに結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がVH領域のCDR1として配列番号:3のアミノ酸配列、VH領域のCDR2として配列番号:4のアミノ酸配列、VH領域のCDR3として配列番号:5のアミノ酸配列、VL領域のCDR1として配列番号:6のアミノ酸配列、VL領域のCDR2として配列番号:7のアミノ酸配列、およびVL領域のCDR3として配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がVH領域として配列番号:1のアミノ酸配列およびVL領域として配列番号:2のアミノ酸配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、またはdABである抗体断片である、請求項1〜4および8〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体が100 pM 未満のKDを有する、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がヒト抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 7.5 mg/週〜25 mg/週の量のメトトレキサートによる治療を受けている患者における関節リウマチを治療するための薬学的組成物であって、5〜50 pMの範囲のKDを有する、GM-CSFの残基88と121との間のジスルフィド結合によって連結している、GM-CSFの残基86〜93および残基112〜127の2つのポリペプチドを有するエピトープに結合するヒューマニア化Fab’を含む抗GM-CSF抗体の治療的有効量を含み、治療的有効量が、関節リウマチの症状を軽減するのに十分であるが、好中球減少を誘発しない、前記薬学的組成物。
- 抗体がポリエチレングリコールに結合している、請求項1〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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