JP5395908B2 - 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5395908B2 JP5395908B2 JP2011535852A JP2011535852A JP5395908B2 JP 5395908 B2 JP5395908 B2 JP 5395908B2 JP 2011535852 A JP2011535852 A JP 2011535852A JP 2011535852 A JP2011535852 A JP 2011535852A JP 5395908 B2 JP5395908 B2 JP 5395908B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- impurities
- reaction
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1 FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 42
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 10
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- GAZHKVLKWMTIIF-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-propyl-1,6-dihydrofuro[3,4-d]imidazole Chemical compound C1OC(C)(C)C2=C1N=C(CCC)N2 GAZHKVLKWMTIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 rare earth metal salt Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBUUYMPVSBKPI-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-propyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(=O)OCC)N1 OVBUUYMPVSBKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VVFUTIWKSMGOEN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OC)N1 VVFUTIWKSMGOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCc1nc(C(C)(C)O)c(C(O*)=O)[n]1 Chemical compound CCCc1nc(C(C)(C)O)c(C(O*)=O)[n]1 0.000 description 1
- DZDICYVKNPSJCQ-UHFFFAOYSA-N CCCc1nc(C(C)(C)OC2=O)c2[nH]1 Chemical compound CCCc1nc(C(C)(C)OC2=O)c2[nH]1 DZDICYVKNPSJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVROBTFNZQRZEM-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=1NC(CCC)=NC=1C(C)(C)O YVROBTFNZQRZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(1)不純物3及び/又は不純物4を含む式Vの化合物を加水分解し、式IIIの化合物を得るとともに、不純物3及び/又は不純物4を不純物5及び/又は不純物6に加水分解する工程と、
(3’)有機溶媒で水層を1〜5回抽出する工程、及び/又は
(3’’)有機層を飽和食塩水溶液で1〜5回洗浄する工程を含むことが好ましい。
抽出又は洗浄の回数は1〜3回であると、より好ましい。
工程(3)の後、更に、有機層を乾燥、ろ過し、且つ溶媒を蒸留除去し、再結晶させ、式IIの化合物を得る工程を含むことが好ましい。
工程(2)における反応温度は−20〜100℃であり、反応時間は1〜56時間であると好ましい。
(1)式IVの化合物をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、式Vの化合物を得る工程と、
(2)式Vの化合物を加水分解して、式IIIの化合物を得る工程と、
(3)式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
(4)式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合し、有機層中で式IIの化合物を得る工程と、
(5)得られた式IIの化合物を、アルコールであるR−OHと混合し、式Iの化合物を得る工程、又は
得られた式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、式IIIの化合物をアルコールであるR−OHと混合し、式Iの化合物を得る工程と、を含む。
1、本発明における式Iの化合物を製造する方法は、簡単で低コストである。
2、本分野の従業者らの懸案事項であった、オルメサルタンメドキソミルの合成中間体である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチル(式Vの化合物)において、不純物を除去できなかった問題を解決した。
100mlの三つ口フラスコに4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)3.0gと、酢酸エチル30mlと、を加え、完全に溶解するまで攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、30分攪拌した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出した。有機層を飽和食塩水30mlで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、式IIの化合物を3.0g得た。収率は97%であった。
100mlの三つ口フラスコに実施例1で製造した4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)3.0gと、エタノール30mlと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、10〜20℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチルを2.8g得た。収率は75%であった。
100mlの三つ口フラスコに実施例1で製造した4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)3.0gと、エタノール30mlと、濃硫酸0.1mlとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、40〜50℃に昇温させ、原料の反応が終了するまで反応系を保温した。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチルを3.4g得た。収率は92%であった。
250mlのナスフラスコに実施例1で製造した4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)5.0gと、アセトン30mlと、10%水酸化ナトリウム溶液50mlと、を加えた。原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。溶媒を一部蒸留除去し、酸性になるまで濃塩酸を滴下し、固体を析出させてろ過し、乾燥して、式IIIの化合物である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸を5.3g得た。収率は96%であった。
100mlの三つ口フラスコに実施例4で製造した式IIIの化合物である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸3.0gと、エタノール30mlと、を加え、乾燥した塩化水素ガスを導入し、30〜40℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチルを2.8g得た。収率は82%であった。
100mlの三つ口フラスコに、実施例4で製造した式IIIの化合物である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸3.0gと、エタノール30mlと、濃硫酸0.3mlとを加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチルを2.5g得た。収率は74%であった。
100mlの三つ口フラスコに、実施例4で製造した式IIIの化合物である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸3.0gと、エタノール30mlと、塩化チオニル3.36gと、を加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチルを2.9g得た。収率は85%であった。
100mlの三つ口フラスコに、実施例1で製造した4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)3.0gと、メタノール30mlと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、10〜20℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸メチルを2.1g得た。収率は60%であった。
100mlの三つ口フラスコに、実施例1で製造した4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式IIの化合物)3.0gと、ヘキサノール30mlとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、10〜20℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル30ml及び水30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル10ml×3で抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸ヘキシルを2.2g得た。収率は48%であった。
化合物4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エチル20.0gの200mlアセトン溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液100mlを加えた。還流下で3時間反応させた。10℃まで冷却し、濃塩酸でpHを6.4に調整したところ、固体が析出した。ろ過後、水で洗浄し、乾燥して、近似白色の固体である4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸(式III)を16.7g得た。収率は95%であった。
化合物4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸(式III)30.0gの300mlアセトン懸濁液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)33.0gを加えた。室温で48時間反応させた。減圧ろ過し、洗浄した。ろ液を濃縮し、アセトンを回収した。残留液に酢酸エチル120ml及び水120mlを加え、濃塩酸でpHを2〜3に調整した後、減圧ろ過し、水層を分離し、有機層をさらに水20ml×2で抽出し、水層を合わせた。酢酸エチル150mlを加え、30%水酸化ナトリウム溶液でpHを10に調整した。飽和になるまで食塩を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル30ml×2で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、4,4−ジメチル−2−プロピル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d]イミダゾール(式II)を35.3g得た。収率は97%であった。
Claims (12)
- 式Iの化合物を得る工程における触媒は、エステル交換反応に作用する触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤である請求項1に記載の製造方法。
- 式Iの化合物を得る工程における反応温度は、−20℃以上、アルコールであるR−OHの還流温度以下である請求項1に記載の製造方法。
- 式Iの化合物を得る工程における反応時間は、30分〜72時間である請求項1に記載の製造方法。
- Rは炭素原子を1〜3個有するアルキル基から選ばれる請求項1に記載の製造方法。
- 工程(3)の後、更に、
(3’)有機溶媒で水層を1〜5回抽出する工程、及び/又は
(3’’)有機層を飽和食塩水溶液で1〜5回洗浄する工程、
を含む請求項8又は請求項9に記載の製造方法。 - 工程(2)における縮合剤は、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤、又はエステル化反応に使用される脱水剤を含む請求項8又は請求項9に記載の製造方法。
- 工程(2)における反応温度は−20〜100℃であり、反応時間は1〜56時間である請求項8又は請求項9に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2008/073081 WO2010054515A1 (zh) | 2008-11-17 | 2008-11-17 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508695A JP2012508695A (ja) | 2012-04-12 |
JP5395908B2 true JP5395908B2 (ja) | 2014-01-22 |
Family
ID=42169593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535852A Expired - Fee Related JP5395908B2 (ja) | 2008-11-17 | 2008-11-17 | 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8618308B2 (ja) |
EP (1) | EP2374799B1 (ja) |
JP (1) | JP5395908B2 (ja) |
WO (1) | WO2010054515A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2672259A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-12-11 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet actuator devices, systems and methods |
ES2565563T3 (es) | 2010-02-25 | 2016-04-05 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Método para preparar bibliotecas de ácidos nucleicos |
EP2641097A4 (en) | 2010-11-17 | 2016-09-07 | CAPACITY RECOGNITION IN A DROPPER ACTUATOR | |
CA2833817A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Molecular diagnostics platform |
CA2833897C (en) | 2011-05-09 | 2020-05-19 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Microfluidic feedback using impedance detection |
WO2012154794A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Enzyme concentration and assays |
EP3038834B1 (en) | 2013-08-30 | 2018-12-12 | Illumina, Inc. | Manipulation of droplets on hydrophilic or variegated-hydrophilic surfaces |
CN104402873A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 |
CN109312396A (zh) | 2016-04-07 | 2019-02-05 | 伊鲁米那股份有限公司 | 用于构建标准化核酸文库的方法和*** |
CN114950318B (zh) * | 2022-05-30 | 2024-05-10 | 浙江华洋药业有限公司 | 一种咪唑单酯的生产工艺 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE920540A1 (en) | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
CN1197866C (zh) * | 2003-03-21 | 2005-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法 |
CN1271068C (zh) * | 2003-03-25 | 2006-08-23 | 上海医药工业研究院 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
US20060258727A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-11-16 | Lilach Hedvati | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
CN101094850A (zh) * | 2005-01-03 | 2007-12-26 | 特瓦制药工业有限公司 | 具有较低水平杂质的奥美沙坦酯 |
CN101311168B (zh) * | 2007-05-21 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
-
2008
- 2008-11-17 EP EP08878075.4A patent/EP2374799B1/en not_active Not-in-force
- 2008-11-17 US US13/129,686 patent/US8618308B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 JP JP2011535852A patent/JP5395908B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 WO PCT/CN2008/073081 patent/WO2010054515A1/zh active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2374799A1 (en) | 2011-10-12 |
JP2012508695A (ja) | 2012-04-12 |
WO2010054515A1 (zh) | 2010-05-20 |
US20120095237A1 (en) | 2012-04-19 |
US8618308B2 (en) | 2013-12-31 |
EP2374799A4 (en) | 2012-06-27 |
EP2374799B1 (en) | 2013-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5395908B2 (ja) | 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピルイミダゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法 | |
ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
CN108623456B (zh) | 丁苯酞及其药物中间体的制备方法 | |
CN108341804A (zh) | 高纯度奥美沙坦酯的制备方法 | |
CN101311168B (zh) | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 | |
CN107298694A (zh) | 奥贝胆酸的合成方法及其中间体 | |
JPS6024781B2 (ja) | シス−2−ヒドロキシ−2−フエニル−r−1−シクロヘキサンカルボン酸の製造法 | |
CN102180843A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法 | |
CN103073525B (zh) | 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法 | |
JP2012524044A (ja) | 2,4,6−オクタトリエン−1−酸及び2,4,6−オクタトリエン−1−オールの調製方法 | |
CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
CN102070533A (zh) | 一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法 | |
KR20130133315A (ko) | 물에 안정한 루이스 산을 이용한 소르비톨로부터 아이소소바이드의 제조방법 | |
CN102276547B (zh) | 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法 | |
CN111100096B (zh) | 用于合成二硫代赤藓醇的中间化合物及其应用和二硫代赤藓醇的合成方法 | |
JP5960243B2 (ja) | 2工程での3,5−ジオキソヘキサン酸エステルの製造 | |
CN104356155B (zh) | 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酰胺的制备方法 | |
CN113801089B (zh) | 一种克立硼罗中间体的制备方法 | |
KR100515922B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 개선된 제조방법 | |
CN107235982B (zh) | 叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并二氮杂卓5(6h)羧酸酯的合成方法 | |
CN115925656A (zh) | 一种工业化合成5-hmf及其衍生物的方法 | |
JP2000336084A (ja) | アスコルビン酸金属塩およびその前駆物質の製造方法 | |
KR100898099B1 (ko) | 잘토프로펜의 제조방법 | |
JP5843106B2 (ja) | 4−置換ピペリジン−2−カルボニトリル類の製造方法及び4−置換ピペリジン−2−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法 | |
CN113754627A (zh) | 一种联苯醇酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130718 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130920 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131011 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5395908 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |