JP5390184B2 - 貧血の改良された治療方法 - Google Patents
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Description
本発明の方法は、HIFを安定化させる化合物、好ましくはHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物を投与することにより実施される。
Aは1,2−アリーリデン、1,3−アリーリデン、1,4−アリーリデン、またはC1−4アルキレンであり、場合により1〜2個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Halg、C1−6フルオロアルコキシ、C1−8フルオロアルケニルオキシ、C1−8フルオロアルキニルオキシ、−OCF2Cl、−O−CF2−CHFCl;C1−6アルキルメルカプト、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−4アルキルカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、N−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N−C1−4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1−4アルキルスルファモイル;またはアリール部分にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Halg、−OCF2Cl、−O−CF2−CHFCl、C1−6アルキルメルカプト、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−4アルキルカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキル、スルファモイル、N−C1−4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1−4アルキルスルファモイルから選択される1〜5個の同一または異なる置換基を有している置換C6−12アリールオキシ、C7−11アルアルキルオキシ、C6−12アリール、またはC7−11アルアルキル基で置換されており、あるいはAは−CR5R6であり、ここで、R5およびR6は各々独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、またはα−アミノ酸(ここで、アミノ酸は天然L−アミノ酸またはそのD−異性体である)のα−炭素原子の置換基から選択され;
Bは−CO2H、−NH2、−NHSO2CF3、テトラゾリル、イミダゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾリル、−CONHCOR'''、−CONHSOR'''、CONHSO2R'''であり、ここで、R'''は場合によりC6−12アリール、ヘテロアリール、OH、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4チオアルキル、C1−4スルフィニル、C1−4スルホニル、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、−COOH、C2−5アルコキシカルボニル、NH2、モノ−C1−4アルキル−アミノ、ジ−C1−4アルキル−アミノまたはC1−4ペルフルオロアルキルによりモノ置換されているアリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキルまたはC1−4アルキルであり、あるいはBはCO2−Gカルボキシ基であり、ここで、GはアルコールG−OHの基であり、ここで、GはC1−20アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−20アルケニル基、C3−8シクロアルケニル基、レチニル基、C2−20アルキニル基、C4−20アルケニニル基(前記したアルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基は1個以上の多重結合を含む)、C6−16炭素環アリール基、C7−16炭素環アルアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアルアルキル基(前記したヘテロアリール基またはヘテロアルアルキル基のヘテロアリール部分は5〜6個の環原子を含む)から選択され、Gについて定義した基は1個以上のヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C1−12アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C1−12アルコキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルキル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシ、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C1−8ヒドロキシアルキル、−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)−Fg、−OCF2Cl、−OCF2−CHFCl、C1−12アルキルカルボニル、C3−8シクロアルキルカルボニル、C6−12アリールカルボニル、C7−16アルアルキルカルボニル、シンナモイル、C2−12アルケニルカルボニル、C2−12アルキニルカルボニル、C1−12アルコキシカルボニル、C1−1
2アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニル、C6−12アリールオキシカルボニル、C7−16アルアルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシカルボニル、C2−12アルケニルオキシカルボニル、C2−12アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C6−12アリールオキシカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルオキシカルボニルオキシ、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシ、C2−12アルケニルオキシカルボニルオキシ、C2−12アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N−C1−12アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイル、N−C3−8シクロアルキル−カルバモイル、N−C6−16アリールカルバモイル、N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−16アリールカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C6−16アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、カルバモイルオキシ、N−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N−C3−8シクロアルキルカルバモイルオキシ、N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−(C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C1−10ア
ルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、アミノ、C1−12アルキルアミノ、ジ−C1−12アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルアミノ、C2−12アルケニルアミノ、C2−12アルキニルアミノ、N−C6−12アリールアミノ、N−C−11アルアルキルアミノ、N−アルキル−アルアルキルアミノ、N−アルキル−アリールアミノ、C1−12アルコキシアミノ、C1−12アルコキシ−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルキルカルボニルアミノ、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ、C6−12アリールカルボニルアミノ、C7−16アルアルキルカルボニルアミノ、C1−12アルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C6−12アリールカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C7−11アルアルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C6−12アリールカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C7−12アルアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−10アルキル、N−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、N,N−ジ−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキルアミノ−C1−10アルキル、C1−12アルキルメルカプト、C1−12アルキルスルフィニル、C1−12アルキルスルホニル、C6−16アリールメルカプト、C6−16アリールスルフィニル、C6−12アリールスルホニル、C7−16アルアルキルメルカプト、C7−16アルアルキルスルフィニル、C7−16アルアルキルスルホニル、スルファモイル、N−C1−10アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1−10アルキルスルファモイル、C3−8シクロアルキルスルファモイル、N−C6−12アルキルスルファモイル、N−C7−16アルアルキルスルファモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールスルファモイル、N−C1−10
アルキル−N−C7−16アルアルキルスルファモイル、C1−10アルキルスルホンアミド、N−C1−10アルキル−C1−10アルキルスルホンアミド、C7−16アルアルキルスルホンアミドまたはN−C1−10アルキル−C7−16アルアルキルスルホンアミドで置換されており、アリールであるかまたはアリール部分を含む基はアリール上で1〜5個の同一または異なるヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C1−12アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C1−12アルコキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルキル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシ、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C1−8ヒドロキシアルキル、C1−12アルキルカルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−12アリールカルボニル、C7−16アルアルキルカルボニル、C1−12アルコキシカルボニル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニル、C6−12アリールオキシカルボニル、C7−16アルアルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシカルボニル、C2−12アルケニルオキシカルボニル、C2−12アルキニルオキシカルボニル、C1−12アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルオキシ、C6−12アリールカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、C2−12アルケニルカルボニルオキシ、C2−12アルキニルカルボニルオキシ、C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C6−12アリールオキシカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルオキシカルボニルオキシ、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシ、C2−12アルケニルオキシカルボニルオキシ、C2−12アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N−C1−12アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイル、N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N−C6−12アリールカルバモイル、N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−(
C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、カルバモイルオキシ、N−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N−C3−8シクロアルキルカルバモイルオキシ、N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−(C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、アミノ、C1−12アルキルアミノ、ジ−C1−12アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルアミノ、C3−12アルケニルアミノ、C3−12アルキニルアミノ、N−C6−12アリールアミノ、N−C7−11アルアルキルアミノ、N−アルキルアルアルキルアミノ、N−アルキル−アリールアミノ、C1−12アルコキシアミノ、C1−12アルコキシ−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルキルカルボニルアミノ、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ、C6−12アリールカルボニルアミノ、C7−16アルキルカルボニルアミノ、C1−12アルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C6−12アリールカル
ボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C7−11アルアルキルカルボニル−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C6−12アリールカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C7−16アルアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−10アルキル、N−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、N,N−ジ−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキルアミノ−C1−10アルキル、C1−12アルキルメルカプト、C1−12アルキルスルフィニル、C1−12アルキルスルホニル、C6−12アリールメルカプト、C6−12アリールスルフィニル、C6−12アリールスルホニル、C7−16アルアルキルメルカプト、C7−16アルアルキルスルフィニルまたはC7−16アルアルキルスルホニルで置換されていてもよく;
XはOまたはSであり;
QはO、S、NR’または結合であり、
Qが結合ならば、R4はハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり、または
QがO、SまたはNR’ならば、R4は水素、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基(前記したアルケニルまたはアルキニル基は1〜2個のC−C多重結合を含む)、式−[CH2]x−CfH(2f+1−g)−Fgを有する未置換フルオロアルキル基、C1−8アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C7−11アルアルキル基、または式Zの基であり:
−[CH2]V−[O]W−[CH2]t−E (Z)
ここで、
vは0〜6であり;
wは0または1であり;
tは0〜3であり;
Eはヘテロアリール基、C3−8シクロアルキル基、または式Fのフェニル基であり:
nは3、4または5であり、
Eがヘテロアリール基ならば該基はR7〜R11について定義した置換基から選択される1〜3個の置換基を有していてもよく、またEがシクロアルキル基ならば該基はR7〜R11について定義した置換基から選択される1個の置換基を有していてもよく、または
QがNR’ならば、R4はあるいはR”であり、ここで、R’およびR”は同一または異なり、水素、C6−12アリール、C7−11アルアルキル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C7−12アルアルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ−C1−8アルキル、C1−10アルキルカルボニル、場合により置換されているC7−16アルアルキルカルボニルまたは場合により置換されているC6−12アリールカルボニルであるか、またはR’とR”は一緒に−[CH2]hであり、ここで、CH2基はO、S、N−アシルイミノまたはN−C1−10アルコキシカルボニルイミノで置き換えられていてもよく、hは3〜7であり;
YはNまたはCR3であり;
R1、R2およびR3は同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C1−20アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−12アルキル、C3−8シクロアルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−12アルコキシ、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−12アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−12アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキル−C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C7−16アルアルケニル、C7−16アルアルキニル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、C1−20アルコキシ、C2−20アルケニルオキシ、C2−20アルキニルオキシ、レチニルオキシ、C1−20アルコキシ−C1−12アルキル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシ、C1−12アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C6−12アリールオキシ−C1−6アルコキシ、C7−16アルアルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−16ヒドロキシアルキル、C6−16アリールオキシ−C1−8アルキル、C7−16アルアルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C7−12アルアルキルオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C2−20アルケニルオキシ−C1−6アルキル、C2−20アルキニルオキシ−C1−6アルキル、レチニルオキシ−C1−6アルキル、−O−[CH2]xCfH(2f+1−g)Fg、−OCF2Cl、−OCF2−CHFCl、C1−20アルキルカルボニル、C3−8シクロアルキルカルボニル、C6−12アリールカルボニル、C7−16アルアルキルカルボニル、シンナモイル、C2−20アルケニルカルボニル、C2−20アルキニルカルボニル、C1−20アルコキシカルボニル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニル、C6−12アリールオキシカルボニル、C7−16アルアルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシカルボニル、C2−20アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、C2−20アルキニルオキシカルボニル、C6−12アリールオキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C7−16アルアルコキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C1−12アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルオキシ、C6−12アリールカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、C2−12アルケニルカルボニルオキシ、C2−12アルキニルカルボニルオキシ、C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C6−12アリールオキシカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルオキシカルボニルオキシ、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシ、C2−12アルケニルオキシカルボニルオキシ、C2−12アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N−C1−12アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイル、N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N,N−ジシクロ−C3−8アルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N−(C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル)−カルバモイル、N−C1−6アルキル−N−(C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル)−カルバモイル、N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C1−6アルキル−N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C6−12アリールカルバモイル、N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−16アリールカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−(C1−18アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C6−16アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイ
ル、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、CON(CH2)h(ここで、CH2基はO、S、N−C1−8アルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキル−C1−4アルキルイミノ、N−C6−12アリールイミノ、N−C7−16アルアルキルイミノ、またはN−C1−4アルコキシ−C1−6アルキルイミノで置き換えられていてもよく、hは3〜7である)、式Rのカルバモイル基:
RxおよびRvは各々独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、またはL−およびD−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、
sは1〜5であり、
TはOHまたはNR*R**であり、ここで、R*、R**およびR***は同一または異なり、水素、C6−12アリール、C7−11アルアルキル、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、(+)−デヒドロアビエチル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C7−12−アルアルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ−C1−8アルキル、C1−10アルカノイル、場合により置換されているC7−16アルアルカノイル、場合により置換されているC6−12アロイルから選択されるか、またはR*およびR**は一緒に−[CH2]hであり、ここで、CH2基はO、S、SO、SO2、N−アシルアミノ、N−C1−10アルコキシカルボニルイミノ、N−C1−8アルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキル−C1−4アルキルイミノ、N−C6−12アリールイミノ、N−C7−16アルアルキルイミノ、またはN−C1−4アルコキシ−C1−6アルキルイミノで置き換えられていてもよく、hは3〜7である)、
カルバモイルオキシ、N−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N−C3−8シクロアルキルカルバモイルオキシ、N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−(C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシアミノ、C1−12アルキルアミノ、ジ−C1−12アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルアミノ、C3−12アルケニルアミノ、C3−12アルキニルアミノ、N−C6−12アリールアミノ、N−C7−11アルアルキルアミノ、N−アルキル−アルアルキルアミノ、N−アルキル−アリールアミノ、C1−12アルコキシアミノ、C1−12アルコキシ−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルカノイルアミノ、C3−8シクロアルカノイルアミノ、C6−12アロイルアミノ、C7−16アルアルカノイルアミノ、C1−12アルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C3−8シクロアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C6−12アロイル−N−C1−10アルキルアミノ、C7−11アルアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルカノイルアミノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルカノイルアミノ−C1−8アルキル、C6−12アロイルアミノ−C1−8アルキル、C7−16アルアルカノイルアミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−10アルキル、N−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、N,N−ジ−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキルアミノ−C1−10アルキル、C1−20アルキルメルカプト、C1−20ア
ルキルスルフィニル、C1−20アルキルスルホニル、C6−12アリールメルカプト、C6−12アリールスルフィニル、C6−12アリールスルホニル、C7−16アルアルキルメルカプト、C7−16アルアルキルスルフィニル、C7−16アルアルキルスルホニル、C1−12アルキルメルカプト−C1−6アルキル、C1−12アルキルスルフィニル−C1−6アルキル、C1−12アルキルスルホニル−C1−6アルキル、C6−12アリールメルカプト−C1−6アルキル、C6−12アリールスルフィニル−C1−6アルキル、C6−12アリールスルホニル−C1−6アルキル、C7−16アルアルキルメルカプト−C1−6アルキル、C7−16アルアルキルスルフィニル−C1−6アルキル、C7−16アルアルキルスルホニル−C1−6アルキル、スルファモイル、N−C1−10アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1−10アルキルスルファモイル、C3−8シクロアルキルスルファモイル、N−C6−12アリールスルファモイル、N−C7−16アルアルキルスルファモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールスルファモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルスルファモイル、C1−10アルキルスルホンアミド、N−(C1−10アルキル)−C1−10アルキルスルホンアミド、C7−16アルアルキルスルホンアミドまたはN−(C1−10アルキル−C7−16アルアルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C2−16アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−12アルキル、C3−8シクロアルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−12アルコキシ、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−12アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−12アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキル−C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C2−16アルケニル、C2−12アルキニル、C1−16アルコキシ、C1−16アルケニルオキシ、C1−12ア
ルコキシ−C1−12アルキル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシ、C1−12アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C6−12アリールオキシ−C1−6アルコキシ、C7−16アルアルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−8ヒドロキシアルキル、C6−16アリールオキシ−C1−8アルキル、C7−16アルアルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、C7−12アルアルキルオキシ−C1−8アルコキシ−C1−6アルキル、−O−[CH2]xCfH(2f+1−g)Fg、−OCF2Cl、−OCF2−CHFCl、C1−12アルキルカルボニル、C3−8シクロアルキルカルボニル、C6−12アリールカルボニル、C7−16アルアルキルカルボニル、C1−12アルコキシカルボニル、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニル、C6−12アリールオキシカルボニル、C7−16アルアルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシカルボニル、C2−12アルケニルオキシカルボニル、C2−12アルキニルオキシカルボニル、C6−12アリールオキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C7−16アルアルコキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシ−C1−6アルコキシカルボニル、C1−12アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルオキシ、C6−12アリールカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、C2−12アルケニルカルボニルオキシ、C2−12アルキニルカルボニルオキシ、C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C1−12アルコキシ−C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C6−12アリールオキシカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルオキシカルボニルオキシ、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシ、C2−12アルケニルオキシカルボニルオキシ、C2−12アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N−C1−12アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイル、N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N,N−ジシクロ−C3−8アルキルカルバモイル、N−C1−10アル
キル−N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N−(C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル)カルバモイル、N−C1−6アルキル−N−(C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル)カルバモイル、N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C1−6アルキル−N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C6−12アリールカルバモイル、N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−16アリールカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−(C1−16アルコキシ−C1−10アルキル)カルバモイル、N−(C6−16アリールオキシ−C1−10アルキル)カルバモイル、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)カルバモイル、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイル、CON(CH2)h(ここで、CH2基はO、S、N−C1−8アルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキルイミノ、N−C3−8シクロアルキル−C1−4アルキルイミノ、N−C6−12アリールイミノ、N−C7−16アルアルキルイミノ、またはN−C1−4アルコキシ−C1−6アルキルイミノで置き換えられていてもよく、hは3〜7である)、カルバモイルオキシ、N−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N−C3−8シクロアルキルカルバモイルオキシ、N−C6−16アリールカルバモイルオキシ、N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−(C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、N−(C6−12アリールオキシ−C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C1−10アルコキシ−C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C6−12ア
リールオキシ−C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)カルバモイルオキシ、アミノ、C1−12アルキルアミノ、ジ−C1−12アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルアミノ、C3−12アルケニルアミノ、C3−12アルキニルアミノ、N−C6−12アリールアミノ、N−C7−11アルアルキルアミノ、N−アルキル−アルアルキルアミノ、N−アルキル−アリールアミノ、C1−12アルコキシアミノ、C1−12アルコキシ−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルカノイルアミノ、C3−8シクロアルカノイルアミノ、C6−12アロイルアミノ、C7−16アルアルカノイルアミノ、C1−12アルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C3−8シクロアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C6−12アロイル−N−C1−10アルキルアミノ、C7−11アルアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルカノイルアミノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルカノイルアミノ−C1−8アルキル、C6−12アロイルアミノ−C1−8アルキル、C7−16アルアルカノイルアミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−10アルキル、N−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、N,N−ジ−C1−10アルキルアミノ−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキルアミノ−C1−10アルキル、C1−12アルキルメルカプト、C1−12アルキルスルフィニル、C1−12アルキルスルホニル、C6−16アリールメルカプト、C6−16アリールスルフィニル、C6−16アリールスルホニル、C7−16アルアルキルメルカプト、C7−16アルアルキルスルフィニルまたはC7−16アルアルキルスルホニルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;または
R1とR2、またはR2とR3は飽和であるかまたはC=C二重結合により不飽和である鎖[CH2]0を形成し、ここで、1〜2個のCH2基は場合によりO、S、SO、SO2またはNR’で置き換えられており、ここで、R’は水素、C6−12アリール、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C7−12アルアルコキシ−C1−8アルキル、C6−12アリールオキシ−C1−8アルキル、C1−10アルカノイル、場合により置換されているC7−16アルアルカノイルまたは場合により置換されているC6−12アロイルであり、oは3、4または5であり;または
基R1とR2、またはR2とR3はこれらを有しているピリジンまたはピリダジンと一緒に5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン環、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン環または5,6,7,8−テトラヒドロシンノリン環を形成し;または
R1とR2、またはR2とR3は炭素環式またはヘテロ環式5〜6員芳香族環を形成し;
R1とR2、またはR2とR3はこれらを有しているピリジンまたはピリダジンと一緒にチエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリンおよびシンノリンから選択される場合により置換されているヘテロ環系を形成し、前記したキノリン、イソキノリンまたはシンノリンは好ましくは式Ia、IbおよびIc:
VはS、OまたはNRkであり、ここで、Rkは水素、C1−6アルキル、アリールまたはベンジルから選択され、ここで、アリール基は場合により1〜5個の上に定義した置換基で置換されていてもよく、R24、R25、R26およびR27はそれぞれ相互に独立してR1、R2およびR3の意味を有する);
fは1〜8であり;
gは0またはl〜(2f+l)であり;
xは0〜3であり;
hは3〜7である]。
aは1〜4の整数であり;
bは0〜4の整数であり;
cは0〜4の整数であり;
ZはC3−10シクロアルキル、独立して1個以上のY1で置換されているC3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、独立して1個以上のY1で置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル、C5−20アリール、独立して1個以上のY1で置換されているC5−20アリール、5〜20員ヘテロアリールおよび独立して1個以上のY1で置換されている5〜20員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1はC5−20アリール、独立して1個以上のY2で置換されているC5−20アリール、5〜20員ヘテロアリールおよび独立して1個以上のY2で置換されている5〜20員ヘテロアリールからなる群から選択され;
各Y1は独立して親油性官能基、C5−20アリール、C6−26アルカリール、5〜20員ヘテロアリールおよび6〜26員アルカ−ヘテロアリールからなる群から選択され;
各Y2は独立して−R’、−OR’、−OR”、−SR’、−SR”、−NR’R’、−NO2、−CN、−ハロゲン、−トリハロメチル、−トリハロメトキシ、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’、−C(O)NR’OR’、−C(NR’R’)=NOR’、−NR’−C(O)R’、−SO2R’、−SO2R”、−NR’−SO2−R’、−NR’−C(O)−NR’R’、テトラゾール−5−イル、−NR’−C(O)−OR’、−C(NR’R’)=NR’、−S(O)−R’、−S(O)R”および−NR’−C(S)−NR’R’からなる群から選択され;
各R’は独立して−H、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルからなる群から選択され;
各R”は独立してC5−20アリールおよび独立して1個以上の−OR’、−SR’、−NR’R’、−NO2、−CN、ハロゲンまたはトリハロメチル基で置換されているC5−20アリールからなる群から選択され;あるいは、
cが0であり且つAr1がN’置換尿素−アリールのときには、化合物は構造式(IIIa):
a、bおよびZは上に定義した通りであり;
R35およびR36は各々独立して水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−10シクロアルキル、C5−20アリール、C5−20置換アリール、C6−26アルカリール、C6−26置換アルカリール、5〜20員ヘテロアリール、5〜20員置換ヘテロアリール、6〜26員アルカ−ヘテロアリールおよび6〜26員置換アルカ−ヘテロアリールからなる群から選択され;
R37は独立して水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニルおよびC2−8アルキニルからなる群から選択される)
を有する。
特に好ましい実施形態において、本発明において使用される化合物はWO2004/108681に開示されており、式(IV)で表される化合物、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグである:
qは0または1であり;
pは0または1であり;
Raは−COOHまたは−WR8であるが、ただし、Raが−COOHのときにはpは0であり、Raが−WR8のときにはpは1であり、
ここで、Wは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)および−NR9−からなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはWが−NR9−のときにはR8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく、ただしWが−S(O)n−であり且つnが1または2のときR8は水素でなく;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはXが−NR7−のときにはR7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく;
R2およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−S(O)n−N(R6)−R6(ここで、nは0、1または2である)、−NR6C(O)NR6R6、−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキル、アリールからなる群から選択される)であり、各R6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、ただしXが−SO−または−SO2−のときR6は水素でなく、またはR2、R3およびこれらがぶら下がっている炭素原子は一緒になってアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;
R4およびR5は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはXが−NR7−のときにはR7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく;
Rは水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
R’は水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR、R’およびこれらがぶら下がっている炭素が連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく;
R”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはR”、R’およびこれらがぶら下がっている窒素が連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく;
R'''はヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、−S(O)n−R10からなる群から選択され、ここで、R10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、nは0、1または2である]。
1)R1はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環または−XR6であり、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される;または
2)R2は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノまたは−XR6であり、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
a)R2が置換アルキルのとき当該該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
b)−XR6はアルコキシでなく、
c)−XR6が置換アルコキシのとき当該置換基はベンジルも、C1−5アルキルおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルも含まず、式:
−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Fg
(ここで、xは0または1であり、fは1〜5の整数であり、gは1〜(2f+1)の整数である)
を有するフルオロアルコキシ置換基も含まない;または
3)R3は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨードまたは−XR6であり、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
a)R3が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
b)−XR6はアルコキシでなく、
c)−XR6が置換アルコキシのとき当該置換基はベンジルも、C1−5アルキルおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルも含まず、式:
−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Fg
(ここで、xは0または1であり、fは1〜5の整数であり、gは1〜(2f+1)の整数である)
を有するフルオロアルコキシ置換基も含まない;または
4)R4はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−XR6であり、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
a)R4が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
b)−XRはアルコキシでなく、
c)−XR6が置換アルコキシのとき当該置換基は式:
−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Fg
(ここで、xは0または1であり、fは1〜5の整数であり、gは1〜(2f+1)の整数である)
を有するフルオロアルコキシ置換基を含まない;または
5)R5はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−XR6であり、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
a)R5が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
b)−XR6はアルコキシでなく、
c)−XR6が置換アルコキシのとき当該置換基は式:
−O−[CH2]x−CfH(2f+1−g)Fg
(ここで、xは0または1であり、fは1〜5の整数であり、gは1〜(2f+1)の整数である)
を有するフルオロアルコキシ置換基を含まない;
更にR1、R3、R4およびR5が水素のときR2はブロモでない。
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである。
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである。
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する。
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する。
qは0または1であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R2およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R4およびR5は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
Rは水素およびメチルからなる群から選択され;
R’はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはRおよびR’は連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく;
R”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはR”、R’およびこれらがぶら下がっている窒素は一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよい]
またはその製薬上許容される塩および/またはプロドラッグ。
qは0または1であり;
Wは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)および−NR9−からなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R”は水素およびアルキルから選択され;
R’は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R2およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R4およびR5は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される]
またはその製薬上許容される塩および/またはプロドラッグ。
qは0または1であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R2およびR3は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R4およびR5は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
Rは水素およびメチルからなる群から選択され;
R’はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはRおよびR’は連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく;
R”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはR”、R’およびこれらがぶら下がっている窒素はヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく;
Wは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)および−NR9−からなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される]
またはその製薬上許容される塩および/またはプロドラッグ。
qは0または1であり;
R”は水素およびアルキルから選択され;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され;
R4およびR5は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−XR6からなる群から選択され、ここで、Xは酸素、−S(O)n−(ここで、nは0、1または2である)または−NR7−(ここで、R7は水素、アルキルまたはアリールである)であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される]
またはその製薬上許容される塩および/またはプロドラッグ。
{[4−ヒドロキシ−7−(3−フェニル−ウレイド)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−6−(3−フェニル−ウレイド)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[1−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−p−トリルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−ベンゼンスルフィニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(ピリジン−2−イルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−6−(ピリジン−2−イルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、({4−ヒドロキシ−7−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−フェノキシ]−イソキノリン−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−メルカプト−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−メルカプト−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[7−(4−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、2−(S)−{[7−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−{[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−{[7−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−[(4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(R)−[(4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(R)−[(4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(S)−{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−[(7−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R)−2−[(4−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−[(4−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−2−[(4−メルカプト−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−{[1−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、(R)−2−{[1−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[1−クロロ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[1−ブロモ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−ブロモ−7−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1,7−ジブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−ブロモ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−7−フルオロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−7−フルオロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾ[g]イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−6−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−エチルスルファニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−ヨード−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−ヨード−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−ヨード−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−メチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ブロモ−6−ブトキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(6−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸、[カルボキシメチル−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[カルボキシメチル−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(トリフルオロ酢酸塩)、1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−アセチルアミノ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(トリフルオロ酢酸塩)、1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(トリフルオロ酢酸塩)、1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、(S)−2−[(6−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(S)−2−[(6−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸、(R)−1−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、(S)−1−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、(R)−1−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、(S)−1−(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、(R)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(S)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、
(R)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(S)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(R)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(S)−6−アミノ−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−コハク酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−コハク酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−コハク酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−コハク酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−コハク酸、1−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボン酸、1−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボン酸、ジジュウテロ−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、(R)−2−[(6−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−[(7−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R)−2−[(7−ベンジルオキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R)−2−[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−[(6−イソプロポキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R)−2−[6−イソプロポキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(S)−2−[(7−イソプロポキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ−プロピオン酸、(R)−2−[(7−イソプロポキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]プロピオン酸、1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、{[7−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、({7−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェノキシ]−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸、({6−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェノキシ]−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸、{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、(S)−2−{[7−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−[(7−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(S)−{[7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−{[7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、2−(S)−[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(S)−[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、2−(S)−{[4−ヒドロキシ−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、{[7−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[6−(4−クロロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−シクロヘキシルスルファニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−シクロヘキサンスルホニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−イソブチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−エチル−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−1−(3−フェノキシ−プロピル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[7−(2−ジメチルアミノ−ベンズオキサゾル−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−ベンズオキサゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(2−メチル−ベンズオキサゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[7−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−3−メチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[1−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物D)、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物E)、4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸(2−オキソ−プロピル)−アミド、{[4−ヒドロキシ−1−メチル−7−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−1−チオフェン−3−イル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−1−メチル−6−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(化合物F)、[(7−シクロペンチルスルファニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾル−6−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−1−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−1−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(8−クロロ−4−ヒドロキシ−1−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(8−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[7−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(1−ブチル−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−ベンジル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、2−[(4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−アクリル酸、{[8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、{[8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物G)、{[1−エチル−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
R1は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、またはα−アミノ酸(ここで、アミノ酸は天然L−アミノ酸またはそのD−異性体である)のα−炭素原子の置換基からなる群から選択され;
Bは−CO2HまたはCO2−Gカルボキシ基であり、ここで、GはアルコールG−OHの基であり、ここで、GはC1−20アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−20アルケニル基、C3−8シクロアルケニル基、レチニル基、C2−20アルキニル基、およびC4−20アルケニニル基からなる群から選択され;
R2は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル(前記したアルケニルまたはアルキニルは1〜2個のC−C多重結合を含む)、式−[CH2]x−CfH(2f+1−g)−Fgを有する未置換フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC7−11アルアルキルからなる群から選択され;
DまたはMの1つは−S−であり、他方は=C(R5)−であり;
R3、R4およびR5は同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C1−20アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C7−16アルアルケニル、C7−16アルアルキニル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、C1−20アルコキシ、C2−20アルケニルオキシ、C2−20アルキニルオキシ、レチニルオキシ、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C1−16ヒドロキシアルキル、−O−[CH2]xCfH(2f+1−g)Fg、−OCF2Cl、−OCF2−CHFCl、C1−20アルキルカルボニル、C3−8シクロアルキルカルボニル、C6−12アリールカルボニル、C7−16アルアルキルカルボニル、シンナモイル、C2−20アルケニルカルボニル、C2−20アルキニルカルボニル、C1−20アルコキシカルボニル、C6−12アリールオキシカルボニル、C7−16アルアルコキシカルボニル、C3−8シクロアルコキシカルボニル、C2−20アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、C2−20アルキニルオキシカルボニル、C1−12アルキルカルボニルオキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルオキシ、C6−12アリールカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、C2−12アルケニルカルボニルオキシ、C2−12アルキニルカルボニルオキシ、C1−12アルコキシカルボニルオキシ、C6−12アリールオキシカルボニルオキシ、C7−16アルアルキルオキシカルボニルオキシ、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシ、C2−12アルケニルオキシカルボニルオキシ、C2−12アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N−C1−12アルキルカルバモイル、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイル、N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N,N−ジシクロ−C3−8アルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C3−8シクロアルキルカルバモイル、N−(C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル)−カルバモイル、N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C1−6アルキル−N−(+)−デヒドロアビエチルカルバモイル、N−C6−12アリールカルバモイル、
N−C7−16アルアルキルカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−16アリールカルバモイル、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−C1−12アルキルカルバモイルオキシ、N−C3−8シクロアルキルカルバモイルオキシ、N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールカルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−C7−16アルアルキルカルバモイルオキシ、N−(C1−10アルキル)−カルバモイルオキシ、N−C1−10アルキル−N−(C7−16アルアルキルオキシ−C1−10アルキル)−カルバモイルオキシアミノ、C1−12アルキルアミノ、ジ−C1−12アルキルアミノ、C3−8シクロアルキルアミノ、C3−12アルケニルアミノ、C3−12アルキニルアミノ、N−C6−12アリールアミノ、N−C7−11アルアルキルアミノ、N−アルキル−アルアルキルアミノ、N−アルキル−アリールアミノ、C1−12アルコキシアミノ、C1−12アルコキシ−N−C1−10アルキルアミノ、C1−12アルカノイルアミノ、C3−8シクロアルカノイルアミノ、C6−12アロイルアミノ、C7−16アルアルカノイルアミノ、C1−12アルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C3−8シクロアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、C6−12アロイル−N−C1−10アルキルアミノ、C7−11アルアルカノイル−N−C1−10アルキルアミノ、アミノ−C1−10アルキル、C1−20アルキルメルカプト、C1−20アルキルスルフィニル、C1−20アルキルスルホニル、C6−12アリールメルカプト、C6−12アリールスルフィニル、C6−12アリールスルホニル、C7−16アルアルキルメルカプト、C7−16アルアルキルスルフィニル、C7−16アルアルキルスルホニル、スルファモイル、N−C1−10アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1−10アルキルスルファモイル、C3−8シクロアルキルスルファモイル、N−C6−12アリールスルファモイル、N−C7−16アルアルキルスルファモイル、N−C1−10アルキル−N−C6−12アリールスルファモイル、N−C1
−10アルキル−N−C7−16アルアルキルスルファモイル、C1−10アルキルスルホンアミド、C7−16アルアルキルスルホンアミドおよびN−C1−10アルキル−C7−16アルアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、アリール基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、C2−16アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ、C6−12アリール、C7−16アルアルキル、C2−16アルケニル、C2−12アルキニル、C1−16アルコキシ、C1−16アルケニルオキシ、C6−12アリールオキシ、C7−16アルアルキルオキシ、C1−8ヒドロキシアルキル、−O−[CH2]xCfH(2f+1−g)Fg、−OCF2Clおよび−OCF2−CHFClから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり;
gは0または1〜(2f+l)である]。
本発明は貧血の改良された治療方法を提供する。
本発明は、貧血被験者に対する有効量の本発明の化合物の投与に関する。
本発明の化合物は、当業界で公知のように直接または賦形剤を含む医薬組成物の形態で送達され得る。本発明の治療方法は貧血を有する被験者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
マウスに異なる用量(0、20、30、60mg/kg)の化合物Aを強制経口投与により投与した。化合物投与から6時間後にEPOの循環レベルを測定した。図1に示すように、化合物Aを投与するとマウスのEPOレベルは用量依存的に上昇した。20mg/kgの化合物Aを投与するとEPOの循環レベルは約2倍上昇した。
雄(図2中菱形)および雌(図2中三角)ラットに異なる用量(20、60、150、200、300mg/kg)の化合物Aを1週間に2回(例えば、間欠投与)、4週間投与した。32日目にヘマトクリットを測定した。図2に示すように、化合物Aを投与するとラットのヘマトクリットは用量依存的に上昇した。これらの結果から、20mg/kg用量を投与するとヘマトクリットにより調べられる赤血球生成が臨床的に明らかに上昇することが分かった。
健康なヒト被験者ボランティアに異なる濃度(3、6、10、15、20mg/kg)の化合物Aを強制経口投与により投与した。化合物の投与からの指定時間(時)に血清EPOレベルを測定した。図3に示すように、化合物Aを投与すると健康なヒト被験者のEPOレベルは用量依存的に上昇した。これらの結果から、本発明の方法および化合物が内因性EPOレベルを誘導するのに有用であることが分かった。
マウスに両側腎臓摘出(BN)手術(または、擬似手術)を施した。BN手術から2時間後、マウスに30mg/kgの化合物Aを1回経口投与した。化合物投与から6時間後に循環EPOレベルを測定した。図4A(擬似)および図4B(BN)に示すように、化合物Aで治療したBNマウスではEPOレベルの有意な上昇が観察された。擬似手術したマウスを化合物Aで治療した場合もEPOの循環レベルの上昇を示した。腎臓は大部分の内因性EPOを産生する。これらの結果から、本発明の化合物が非腎臓源由来のEPOレベルを上昇させ得ることが分かった。これらの結果から、本発明の方法および化合物が腎臓量または腎機能が落ちている患者(例えば、慢性腎疾患または末期腎疾患を有している患者)における貧血の治療に有効であることが示唆された。
進行期の慢性腎疾患を有している透析前貧血被験者の赤血球生成に及ぼす本発明の化合物の影響を調べた。研究被験者は慢性腎疾患および貧血を有しており、GFRは<30ml/分、Hbは<10g/dLであった。慢性腎疾患(CKD)を有している2つの透析前貧血被験者集団、すなわち(1)今までにrhEPOに曝されていない(すなわち、rhEPO未使用)被験者および(2)rhEPO治療を連続少なくとも8週間受けた被験者について調べた。rhEPO治療被験者では、本発明の化合物での治療を始める前5〜14日間rhEPO投与を中止した。被験者には化合物Aを週3回、4週間経口投与した。ヘモグロビンレベルおよび血清EPO濃度の変化により赤血球生成を測定した。
マウスに異なる用量(2mg/kg、6mg/kg、20mg/kg、60mg/kg)の本発明の化合物を強制経口投与または静脈内注射により投与した。化合物を1回投与してから6時間後にEPOの循環レベルを測定した。1日目、3日目および5日目に強制経口投与により化合物を投与してから8日目にマウスのヘモグロビンレベルを測定した。下表7に示すように、本発明の化合物を静脈内および強制経口投与するとマウスの循環EPOレベルが上昇した。下表8に示すように、本発明の化合物を1週間に3回、1週間投与するとマウスのヘモグロビンレベルが上昇した。
Claims (18)
- ヒト被験者において、血栓症または高血圧症のリスクをrhEPO治療で観察されるよりも低リスクで、貧血を治療するまたはヘモグロビンレベルを上昇させるための組成物であって、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、[(4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(4−ヒドロキシ−1−メチル−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、{[8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−メチル−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸および[(4−シアノ−7−ヒドロキシ−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−酢酸からなる群から選択されるHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物を含み、被験者における基準ヘモグロビンレベルが0.1〜5.0g/dLの範囲のレベルだけ上昇し、被験者におけるEPOの循環レベルが10〜1000mlU/mlの範囲のレベルに上昇するように投与される、前記組成物。
- 被験者におけるEPOの循環レベルが10〜100mlU/mlの範囲のレベルに上昇するように投与される請求項1に記載の組成物。
- ヘモグロビンが10gm/dL、11gm/dL、12gm/dL、13gm/dLおよび14gm/dLからなる群から選択されるレベルよりも高いレベルに上昇するように投与される請求項1又は2に記載の組成物。
- ヘマトクリットが30%、33%、36%、39%および42%からなる群から選択される値に上昇するように投与される請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 被験者がrhEPO治療に対して耐性または低応答性である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 被験者が既にrhEPO治療で治療されている請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- rhEPO治療と一緒に使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- rhEPOを同時、別々または順次投与しながら投与するための請求項7に記載の組成物。
- 鉄補充治療と一緒に使用するための請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 抗TNF治療と一緒に使用するための請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 貧血が化学療法誘発性貧血、CKDに関連する貧血、癌の貧血、鉄欠乏性貧血および慢性疾患の貧血である請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 被験者が血栓症を発生するリスクファクターを1つ以上有している請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 血栓形成低下剤と一緒に使用するための請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 被験者が高血圧を発症するリスクファクターを1つ以上有している請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 降圧剤と一緒に使用するための請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 経口投与のための請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物が3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kgまたは30mg/kgの用量で投与されるように用いられる請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 1週間に2〜3回投与される請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
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