JP5390070B2 - 赤血球形成刺激薬としての中鎖脂肪酸、グリセリド、および類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の造血系の刺激のための新規方法を提供することによって化学的保護薬に対する要求を満足させる。同様に、本発明は、化学療法および放射線療法の骨髄抑制効果、ならびに造血系の刺激に治療価値があるあらゆる他の状況、例えばこれだけに制限されることなく貧血、を治療するための新規方法を提供する。
本発明の他の目的は、ヒトを含む哺乳動物の化学療法および放射線治療の効能を増やすのに有効な方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、ヒトを含む哺乳動物における化学療法によって誘発された貧血を軽減するか、または排除するのに有効な方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、例えば整形外科の手術または例えばAZTのような他の薬物の使用といった、他の医学的手法に起因する貧血を治療する方法を提供することである。
高い用量の化学療法および放射線が骨髄の造血細胞を破壊する。その後、その患者は赤血球、血小板、および好中球を激しく失うかもしれない。貧血は、倦怠感、エネルギー欠乏、および息切れにつながる。血小板減少は、長い血液凝固時間および出血障害をもたらす。好中球減少は、患者を感染の高い危険にさらす。骨髄抑制は癌治療の用量を制限する要因である。
全ての方法が、有効成分を1以上の補助的な成分を構成する担体に会合させるステップを含む。
0日目に静脈内へ投与した200 mg/kgのシクロホスファミド(CY)または80 mg/kgの5-フルオロウラシル(5-FU)での処理によって、雌C57BL/6マウス、6〜8週齢の免疫反応を抑制した。MCTまたは他の化合物の免疫保護効果を調べるために、マウスを上記化合物により-3、-2、-1、および0日目に経口で前処理した。マウスを+5日目に心臓穿刺および頚椎脱臼によって屠殺した。そして、(骨髄細胞の源として)大腿骨の巨視的な病理的観察を記録した。
免疫細胞の増殖または保護のインビトロでの誘導に対するトリカプリン、カプリン酸、およびカプリン酸ナトリウムの効果を、実施例1に記載のプロトコールに続いて試みた。屠殺後に、組織をPBS緩衝液中で押しつぶして、細胞を血球計でカウントした。
免疫細胞の増殖または保護のインビトロでの誘導に対するカプリン酸ナトリウムの経口および静脈内投与の効果を、実施例1に記載のプロトコールに続いて試みた。屠殺後に、組織をPBS緩衝液中で押しつぶして、細胞を血球計でカウントした。シクロホスファミド処理したマウスにおけるカプリン酸ナトリウムでの経口および静脈内投与による前処理により脾臓の赤血球数の増殖の顕著な増加が観察された(図2)。さらに、カプリン酸ナトリウムの静脈内投与は、(非免疫抑制された)対象マウスの基準レベルに対して脾臓の赤血球数が増加している。
免疫細胞の増殖または保護のインビトロでの誘導に対するカプリン酸ナトリウムおよびGM-CSFの経口および静脈内投与の効果を、実施例1に記載のプロトコールに続いて試みた。屠殺後に、組織をPBS緩衝液中で押しつぶして、細胞を血球計でカウントした。シクロホスファミド処理したマウスにおいてカプリン酸ナトリウムおよびGM-CSF(高濃度、1 μg/kg)による骨髄の赤血球数の顕著な増加が観察された(図3)。さらにGM-CSFとの組み合わせで使用された場合、骨髄赤血球数の相加的な増加が生じる。
その上、図4で証明されるように、カプリン酸ナトリウムは、単独で使用した場合に末梢血球数の顕著な増加を誘発することができた。
貧血モデルにおけるカプリン酸ナトリウムの免疫保護または免疫回復効果を検討するために、BALB/cマウスを、化合物によって-3、-2、および-1日目に経静脈的に前処理した。雌BALB/cマウス、6〜8週齢に対して0日目に腹腔内に投与された60 mg/kgのフェニルヒドラジンでの処理によって、貧血を誘発した。マウスを+6日目に心臓穿刺および頚椎脱臼によって屠殺した。そして、骨髄細胞を大腿骨から得た。細胞をPBSによって洗い流し、そして洗浄した。生存細胞数に基づいて、前記細胞を2%のFBSを補ったIMDM培地中に1 mlにつき5×105細胞の濃度で再懸濁した。コロニー形成単位(CPU)形成アッセイを受けることができるように、これらの細胞から、1つのディッシュにつき3×104細胞の2回の反復実験物をMethocult培地中に蒔いた。CFU-EおよびBFU-Eが、2〜3日の培養後に記録された。CFU-GMおよびCFU-GEMMが、14〜16日の培養後に記録された。
骨髄細胞を、癌患者の胸骨から得た。細胞をPBSで洗浄し、1 mlにつき2×106細胞の濃度で再懸濁した。細胞を、37℃で48および72時間、トリカプリンまたはトリカプリリンの存在または不存在下、RPMI/FBS培地中で培養した。インキュベーション後に、細胞を1 μCiの[3H]−チミジンで6時間パルス標識した。プレートを、Tomteckを用いて回収して、Microbeta β−カウンターを用いてカウントした。DNA中への[3H]−チミジンの取り込みは、細胞増殖の直接的な兆候である。
骨髄細胞を、様々な癌患者の胸骨から得た。細胞をPBSで洗浄し、1 mlにつき2×106細胞の濃度で再懸濁した。細胞を、37℃で5日間、トリカプリンの存在または不存在下で、RPMI/FBSまたはMyelocult(Stem cell technology, Vancouver)/FBS培地中で培養した。インキュベーション後に、細胞を回収し、洗浄し、そしてカウントした。生存細胞数に基づいて、前記細胞を、2%のFBSで補ったIMDM培地中に1 mlにつき5×105細胞の濃度で再懸濁した。コロニー形成単位(CPU)形成アッセイが受けられるように、これらの細胞から、1ディッシュにつき2.5×104細胞の4つの反復実験物をMethocult培地中に蒔いた。CFU-GM、CFU-GEMM、およびBFU-Eが14〜16日の培養後に記録された。
Claims (20)
- 前記組成物が、中鎖脂肪(MCT)である式(I){式中、各々のR1が、直鎖もしくは分岐鎖の、飽和もしくは不飽和C7またはC9アルキル基である。}によって表される化合物を少なくとも2つ含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記混合物が、CH3(CH2)8-である各々のR1を有する第1のMCTを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、式(IIa){式中、Mが、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムから成る群から選ばれる金属対イオンである。}によって表される化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、カプリル酸またはカプリン酸を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、カプリル酸ナトリウムまたはカプリン酸ナトリウムを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、カプリル酸ナトリウムまたはカプリン酸カルシウムを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、カプリル酸トリグリセリドまたはカプリン酸トリグリセリドを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの化合物が、その血中濃度が1 μMより高くなるような量で存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、ヒト・エリスロポエチンをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化学療法に起因する貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 放射線療法に起因する貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 一過性貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性腎不全に起因する貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末期腎臓病に起因する貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬物によって誘発された貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医療処置または外科的処置に起因する貧血の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 貧血の治療において別々の、同時の、または連続した使用のために組み合わされた製剤としての、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)または(IIa)で表される化合物の少なくとも1種類、およびヒト・エリスロポエチンを含む、直腸以外の投与経路で投与される物。
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