JP5389917B2 - ケモカインレセプターのジアゼパン及びピペラジン誘導体モデュレーター - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチルであり、該アリール及び該アリールメチルのアリール並びに該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、又は該アリール及び該ヘテロアリールは、C1−6アルキレンジオキシにより場合により置換されており;
Xは、−N(R1)(R2)であり;
R1及びR2は、独立して水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルキル、C1−6アルコキシC2−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C7−10ビシクロアルキル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリールC1−3アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−6アルキルであり、ここで、該C3−7シクロアルキル及び該C3−7シクロアルキルC1−6アルキルのシクロアルキル、該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール並びに該ヘテロシクリル及び該ヘテロシクリルC1−6アルキルのヘテロシクリルは、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている(但し、R1及びR2の少なくとも一方は水素ではない)か;或いは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、R1及びR2により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;かつ/又は
R1及びR2により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の1個若しくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、C1−6アルキルにより場合により置換されており;
R3及びR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ若しくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン又はハロC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル又はRaaRbbN−C(O)−(ここで、Raa及びRbbは、独立して水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである)であるか;或いは
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
pは、0又は1であり;
R5及びR6は、独立して水素、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり、該C1−6アルキル及び該C3−7シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか;或いは
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R7、R8、R9及びR10は、独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールであり、該C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール、並びにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの1個又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
m+nは、1〜5の整数である]で示される新規なヘテロシクリル化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチルであり、該アリール及び該アリールメチルのアリール並びに該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか、又は該アリール及び該ヘテロアリールは、C1−6アルキレンジオキシにより場合により置換されており;
Xは−N(R1)(R2)であり;
R1及びR2は、独立して水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルキル、C1−6アルコキシC2−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C7−10ビシクロアルキル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリールC1−3アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−6アルキルであり、ここで、該C3−7シクロアルキル及び該C3−7シクロアルキルC1−6アルキルのシクロアルキル、該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール並びに該ヘテロシクリル及び該ヘテロシクリルC1−6アルキルのヘテロシクリルは、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている(但し、少なくとも一つのR1は水素でない)か;或いは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、R1及びR2により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;かつ/又は
R1及びR2により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の1個若しくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、C1−6アルキルにより場合により置換されており;
R3及びR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン又はハロC1−6アルキルであるか;或いは
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
pは0又は1であり;
R5及びR6は、独立して水素、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり、該C1−6アルキル及び該C3−7シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているか;或いは
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R7、R8、R9及びR10は、独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールであり、該C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの1個又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
m+nは、1〜5の整数である]
で示される化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
R1及びR2により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキルにより、最も好ましくはシクロプロピル環により共有されていてもよい。
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
1−(3−クロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド、
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸、
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミド、
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン、
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン又は
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
である、式(I)で示される化合物である。
式(I)で示される化合物は、スキーム1に概略するように製造することができる。LGは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシである。
中間体1Aは、また、スキーム15に概略したように合成することができる。LG1及びLG2は、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
結合アッセイは、ヒトCCR2Bを安定的に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreen)の膜で行った。
ヒトケモカインレセプター2アイソフォームBを安定的に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreenから)を、 5% FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml G418及び5μg/mlピューロマイシンを補充したNutrient Hams F12培地中で培養した。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
AcOH=酢酸、aq.=水性、BuLi=ブチルリチウム、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、DCE=1,2−ジクロロエタン、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq.=当量、FTIR=フーリエ変換赤外分光法、GC=ガスクロマトグラフィー、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート、HCl=塩酸、HPLC=高圧液体クロマトグラフィー、IPC=工程内管理、ISP=イオンスプレー、KH2PO4=リン酸二水素カリウム、KHSO4=硫酸水素カリウム、LiBH4=水素化ホウ素リチウム、LiOH=水酸化リチウム、MS=質量分析、MeOH=メタノール、NaH=水素化ナトリウム、NaCl=塩化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOMe=ナトリウムメトキシド、NMR=核磁気共鳴分光法、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、RT=室温、SBH=水素化ホウ素ナトリウム、sat=飽和、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、tBuOH=tert−ブチルアルコール、TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、THF=テトラヒドロフラン、quant.=定量、TLC=薄層クロマトグラフィー
(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヨード−酪酸メチルエステル
A) (S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
CH2Cl2 50ml中のメチル (S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−ヒドロキシブタノエート(J. Am. Chem. Soc. 2005 127, 1090-1091)2.48g(10.00mmol)の溶液を、トリエチルアミン2.09ml(15.00mmol、1.5当量)で処理し、メタンスルホニルクロリド0.82ml(10.50mmol、1.051当量)で0℃にて5分間に処理した。0℃で1時間後、反応物を10% KH2PO4水溶液/Et2Oで分液し(×3)、有機相を飽和NaHCO3水溶液(新たに調製した)及び10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物2.91g(89%)を黄色の油状物として得た。MS:327.1(MH+)。
2−ブタノン90ml中の(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル2.89g(8.85mmol)の溶液を、ヨウ化ナトリウム2.65g(17.70mmol)で処理し、90℃で1 1/4時間撹拌した。反応物を冷まし、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2に懸濁し、Na2SO4で処理し、濾過して、濃縮した後、標記化合物2.94g(93%)を暗褐色の油状物として得た。MS:343.0(M−CH3)+。
(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩
a) 4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法A
DCE(80ml)中のジエチル亜鉛(トルエン中1.1M溶液、37.5ml、0.04mmol)の溶液に、クロロヨードメタン(5.99ml、0.08mmol)をAr下で0℃にて加えた。この混合物を15分間撹拌した後、DCE(10ml)中の3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(J. Org. Chem. 2001, 66, 2487)(4.19g、19.6mmol)の溶液を加え、その後、反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次に更に1時間撹拌しながら室温にした。次に反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、分離し、有機物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 2:8→1:1)により精製し、標記生成物(2.4g、54%)を結晶質固体として得た。MS:228.2(MH+)。
3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2g(9.4mmol、1当量)を、トルエンに25℃で溶解した。トルエン中の1.1Mジエチル亜鉛溶液17.05ml(2当量)を、反応温度を30℃未満に保持する速度で加えた。25℃で15〜30分後、ジヨードメタン2.29ml(3当量)を、反応温度を25℃で保持しながら2〜3時間かけて加えた(反応に続いてTr−Tj測定及び/又はインラインFTIR反応モニタリングすると最も良い)。添加の終了後の30〜60分後、2−エチル−ヘキサン酸4.57mlを、得られた白色の懸濁液に、反応温度を25〜30℃の間に保持する速度で加えた。濃厚な白色の懸濁液を30分間撹拌した。ヘプタン10mlを、続いて25%アンモニア水溶液20ml及び水30mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、25%アンモニア水溶液10ml及び水30mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和NaCl水溶液20mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物(放置して結晶化しうる)を得た。粗スピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中で、あるいはまたTBME/ヘプタン中で結晶化することにより精製して、標記生成物を収率約80%で白色の粉末として得た。
方法A
標記化合物を、Chiralpak(登録商標)ADカラム(ヘプタン/2−プロパノール 95:5)での(rac)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルのキラル分離により調製した。
4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.00g;13.07mmol)を、TBME(20.5ml)及び酪酸ビニル(6.5ml)に溶解した。溶液を50℃に加熱し、反応は、Lipase TL(3.0g;Meito Sangyo, Tokyo)を加えることにより開始した。溶液を、残留アルコールの鏡像異性体過剰率が>99%になるまで50℃で46時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをTBMEで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(80g;0.040〜0.063mm;CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン 9:1)に付して、得られた光学的に濃縮された(R)−ブチラートを残留(S)−アルコール(1.18g、白色の結晶;40%)から分離した。分析:>99GC;>99%ee(BGB−176;30m×0.25mmでのGC;H2;1.2bar;3℃/分で80℃〜210℃;注入温度200℃;検出器温度215℃;保持時間:(R)−アルコール 28.58分、(S)−アルコール29.00分)。[α]D=−43.35°(c=1.00、CHCl3)。
工程1: 4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルから、TEMPO/漂白剤酸化又はSwern酸化のいずれかにより得た:
a) TEMPO/漂白剤酸化
CH2Cl2(170ml)中の4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.0g、88.0mmol)の溶液に、臭化ナトリウム(1.092g、10.6mmol)、重炭酸ナトリウム(2.439g、29.0mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(237.1mg、1.49mmol)を加えた。混合物を−5℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液(水中の9.5%、55.16ml)を10分以内に加えた結果、赤色を呈し、温度は9℃に上昇した。混合物を0〜5℃で35分間撹拌し、変換が不完全である時(出発物質の残存2.5%)、さらに次亜塩素酸ナトリウム溶液(水中9.5%、7.0ml)を30分以内に加え、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。GC分析は、完全な変換(出発物質の残留<0.1%)を示した。チオ硫酸ナトリウム溶液(水中10%、100ml)を10分以内に加えた結果、脱色した。有機相を分離し、水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム(50g)で乾燥させ、濾過し、濃縮(15mbar、40℃)させて、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた粉末(19.84g)、GC純度99a%として得た。粉末を温TBME(20ml)に溶解し、ヘプタン(60ml)を加えることにより、結晶化を誘発し、白色の懸濁液を0〜5℃で1.5時間撹拌した。濾過し、ヘプタン(20ml)で洗浄し、乾燥(10mbar、45℃)させることにより、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(17.25g、87%)を白色の結晶質物質、GC純度100a%として得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
CH2Cl2(910ml)中の塩化オキサリル(42.35ml、0.480mol)の溶液に、CH2Cl2(910ml)中のジメチルスルホキシド(68.24ml、0.961mol)の溶液を−70℃で45分以内に加えた。溶液を15分間撹拌し、CH2Cl2(910ml)中の4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(91.00g、0.400mol)の溶液を、内部温度を−60℃未満に保持しながら、40分以内に加えた。混合物を35分間撹拌し、トリエチルアミン(280.4ml、2.00mol)を−60℃未満で10分以内に加えた。冷却浴を取り外し、黄色の懸濁液を1時間撹拌し、次に水(1.4L)でクエンチした。有機相を分離し、水(3×1L)及び飽和NaCl水溶液(3L)で洗浄し、濃縮した。残留した橙色粉末をTBME(1.40L)に溶解し、濁った溶液を濾過(Hyflo Speedex)し、いくらかの不溶性物質を除去し、清澄な濾液を濃縮し、粗4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粉末(91.9g)として得た。物質をTBME(300ml)に再溶解し、3:1 ヘプタン/TBME混合物(6.5L)を使用しシリカゲル(700g)で濾過することにより精製した。濃縮、乾燥(10mbar、40℃)させることにより、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを白みがかった粉末(80.58g、89%)、GC純度100a%として得た。
D(+)−グルコース一水和物(300g)及び塩化マグネシウム六水和物(1.0g)を、10mM MES緩衝液pH6.5(2.4L;Sigma M3671)に溶解した。4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(300g;1.33mmol)及びβ−NAD(3.0g;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)の添加の後、pHを再調整し、懸濁液を35℃に加熱した。反応は、ケトレダクターゼKRED−NADH−117(3.0g;旧Biocatalytics、現Codexis)及びグルコースデヒドロゲナーゼGDH−102(300mg;Biocatalytics)を加えることにより開始した。懸濁液を、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加(pH−スタット)することでpHを6.5で一定に保ちながら、35℃で激しく撹拌した。1.307L(98%変換に対応する;17時間後)を消費した後、反応混合物をEtOAc(10L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発が低下するまで減圧下(200mbar/45℃)で濃縮した。冷却すると、油性の残留物(411g)は結晶化し始め、ヘプタン(1L)で2時間撹拌した。結晶を濾別し、濾液を濃縮乾固し、EtOAc(150ml)に再溶解し、上記のように減圧下で濃縮した。冷却して再び得られた結晶懸濁液をヘプタン(200ml;2時間)で撹拌し、結晶を濾別した。結晶の生成物両方をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(250.77g及び34.60g 白色の結晶)を収率93%で得て、それぞれ純度>98.5%GC及び99.8%eeを有した。[α]D=−44.97°(c=1.00、CHCl3)。
工程1: (S)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.50g;21.10mmol)を、TBME(63ml)及び酪酸ビニル(22.5ml)に溶解した。溶液を50℃に加熱し、反応は、Lipase TL IM(1.08g(担体に固定);Novozymes, Denmark)を加えることにより開始した。溶液を残留アルコールの鏡像異性体過剰率が>99%になるまで50℃で20時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをTBMEで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(100g;0.040〜0.063mm;CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン 9:1)に付して、得られた光学的に濃縮された(R)−ブチラートを残留(S)−アルコール(1.83g 白色の結晶;41%)から分離した。分析:>99GC;>99%ee(BGB−176;30m×0.25mmでのGC;H2;1.2bar;3℃/分で80℃〜210℃;注入温度200℃;検出器温度210℃;保持時間:(R)−アルコール 29.60分、(S)−アルコール 29.81分)。[α]D=−17.70°(c=1.00、CHCl3)。
中間体2a、方法Bと同様にして、標記化合物を、(S)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。
EtOH(10ml)中の(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.26g、14.3mmol)の溶液を、室温にてHCl溶液(1,4−ジオキサン中4M、30ml)で処理し、1時間後、TBME(40ml)を加えた。懸濁液を1時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収して、標記化合物(2.11g、90%)を得た。白色の固体、MS:128.1(M+H)+。
i) シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブチレート219.1g(1913mmol、1当量)を、TBME 2.5Lに懸濁し、0〜5℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド200g(1当量)を、温度を0〜5℃(氷−EtOH浴冷却)の間に保持しながら60分間かけて加えた。インラインFTIR反応モニタリングは、供給制御反応(feed controlled reaction)を示した。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、5% NaHCO3水溶液1Lを加えた。水相を分離し、TBME 500mlで抽出した。有機相を半飽和NaCl水溶液500mlで洗浄し、合わせ、減圧下(30℃/150mbar)で濃縮して、標記化合物271gを得た(8%残留TBMEについて補正して収率91%)。
ジイソプロピルアミン15.9ml(1.15当量)を、THF 65mlに溶解し、約−10℃に冷却した。ヘキサン中の1.6M BuLi溶液65ml(1.08当量)を、温度を−10℃〜0℃の間に保持しながら25分間かけて加えた。約−5℃で50分後、反応混合物を−75℃に冷却した。THF 20ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル15g(96.7mmol、1当量、純度92%w/w)の溶液を、温度を−75℃〜−70℃の間に保持しながら15分間かけて加えた。反応混合物を−75℃で5時間撹拌した(2.5時間後、乳白色の反応混合物を得た)。臭化アリル12.87g(1.10当量)の溶液を、温度を−75℃〜−60℃の間に保持しながら20分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを、続いて水30mlを加えて、清澄な二相性混合物を得た。混合物をTBME 50mlで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下(40℃/20mbar)で濃縮して、粗生成物16.44gを得た。粗生成物を蒸留(2mbar;蒸留ヘッド温度約40℃)して、標記化合物を収率約65%で得た。
1−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル6.9g(36.34mmol、1当量、GCにより96%a%)を、CH2Cl2 40ml及びMeOH 40mlに溶解した。溶液を−72℃に冷却し、反応混合物が青色になるまでオゾンをバブリングした。次に窒素をバブリングし、無色の溶液になるまで過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド10ml(3.68当量)及びトリエチルアミン14ml(2.76当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、その温度で一晩撹拌した(過酸化物試験陰性、pH7〜8)。黄色を帯びた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え(発熱的)、CH2Cl2 70mlで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アルデヒドを得て、それをSiO2(CH2Cl2;TLC:EtOAc/ヘプタン 1:2)で濾過することにより精製して、標記化合物3.90g(96%GC、収率56%)を油状物として得た。
1−(2−オキソ−エチル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル10.5g(54.7mmol、1当量)及びN−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル13.21g(1.08当量)を、トルエン140mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21g(1.63当量)を加え(発熱25℃〜28℃)、反応混合物を室温で5時間撹拌した(GCによりIPC)。トルエン15ml中のAcOHの溶液2ml(0.64当量)を加えた。室温で30分後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液100mlを40分間かけて加えた(起泡)。EtOAc 50mlを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAc 200mlで抽出し、2回目に50mlで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液50mlで、続いて飽和NaCl水溶液50mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物21.5gを油状物として得た(約3%残留トルエン及び3%アミン出発物質について補正して、収率約95%)。
1−[2−(ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル]−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル10.8g(24.4mmol、1当量)を、THF 35mlに溶解した。THF中の1Mリチウムヘキサメチルジシラザニド溶液50ml(2.05当量)を、温度を20℃〜25℃の間に保持しながら2.5時間かけて滴下した。室温で2時間(HPLCによるIPC)後、反応混合物(6−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含有している)を−10℃に冷却(氷EtOH冷却浴)し、1M硫酸水溶液75mlを加えた(温度は2℃に上昇)。反応混合物を室温に温め、THFを減圧下で40℃にて除去した。得られた反応混合物を40℃に1時間加熱し、室温で15時間、更に40℃で3時間撹拌し、反応を完了した(GCによるIPC;中間体6−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、脱炭酸反応が続いた)。反応混合物を0℃に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液10mlの添加によりpH7.4に中和し、1M NaHCO3水溶液50mlを加え、pHを9.4にした。粗溶液をTBME及びEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、SiO2のプラグを通して濾過した。溶液を減圧下(45℃/20mbar)で濃縮して、粗生成物4.56gを遊離塩基として得た。粗油状物をEtOAc 8mlに溶解し、0℃に冷却し、HCl溶液(EtOAc中4.3M)5.1mlを滴下した(発熱2℃〜18℃)。反応混合物を室温で一晩撹拌し(ガム状の結晶)、濾過した。フィルターケーキをEtOAc 10mlで洗浄し、恒量まで減圧下で乾燥させて、標記化合物4.54gをオフホワイトの結晶(収率74%)として得た。
6−ベンジル−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オン塩酸塩(1.19mmol、1当量)300mg、2−プロパノール1.5ml及び30mMトリス−HCl緩衝水溶液(pH8.1)28mlの混合物を、35℃に加熱した。pHを8.0に再調整した。反応は、β−NAD(1mg;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)及びケトレダクターゼKRED−NADH−117(29.3mg;Codexis[旧Biocatalytics])の添加により開始した。懸濁液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加することで(pH−スタット)pHを8.0で一定に保持しながら35℃で撹拌した。約80エリア%変換後、そして1日後、さらに2−プロパノール(0.3ml)、β−NAD(3mg;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)、ケトレダクターゼKRED−NADH−117(30mg;Codexis[旧Biocatalytics])及び塩化マグネシウム(12.7mg)を加えた。4日間後、98.5エリア%変換及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液5.9mlの消費の後、反応物の混合をNaCl(9g)、EtOAc(30ml)及び濾過助剤(Dicalite Speedex 1g)の添加により止めた。混合物を30分間撹拌し、濾過した。濾液をEtOAc 30mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を99.9%e.e.超で得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色の油状物として得た。
(S)−6−ベンジル−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール100mgを、MeOH 1mlに溶解し、硫酸バリウム担持パラジウムで水素化した。脱ベンジル化(GCによりIPC)の後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールをトリエチルアミン存在下、MeOH中、ジ−tert−ブチル−ジカルボネートで処理した。粗tert−ブトキシカルボニル−保護アミン生成物を、キラルGC(BGB−176;30m×0.25mm;43分間で80℃〜210℃)により分析し、中間体2bと一致することが証明された。
tert−ブチルブロモアセテート40g(205mmol、1当量)を、CH3CN 200mlに溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、CH3CN 90ml中の溶液中のベンジルアミン47g(2.14当量)を15分間かけて加えた。5分後、反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した(GCによりIPC)。得られた懸濁液を濾過し、恒量まで濃縮して、黄色の油状物49gを得た。油状物をヘプタン200mlに溶解し、NaHCO3水溶液50mlで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物35.8gを得た。高真空下での蒸留により標記生成物27.2gを得た(GCによる純度95%)。
(3S,4S)−4−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
a) (rac,trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(rac,trans)−1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−オール(Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817)(13.0g、63mmol)を、水酸化パラジウム(20%担持活性炭4g)を含むMeOHに溶解し、水素雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌し、その後、二炭酸ジ−tert−ブチル(13.8g、63mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物(13.3g、98%)を結晶質固体として得た。MS:216.2(MH+)。
(rac,trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.0g、28mmol)を、トリフェニルホスフィン(8.9g、34mmol)、4−ニトロ安息香酸(5.7g、34mmol)を含むTHF(40ml)に溶解し、0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(6.9g、34mmol)を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を16時間撹拌しながら室温に戻した。次に反応物をシリカゲルに直接吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 2:8)により精製して、標記生成物(4.0g、40%)を白色の固体として得た。MS:365.2(MH+)。
(rac,trans)−4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、14mmol)を、MeOH(70ml)に溶解し、6M水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml、27mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とCH2Cl2で分液し、有機物を回収し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記生成物(2.6g、87%)を結晶質固体として得た。MS:216.1(MH+)。
(rac,cis)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ADカラム(イソプロパノール/ヘプタン 5:95)で分離し、続いて(−)−鏡像異性体をジオキサン中、HClで脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。MS:116.2(MH+)。
(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
a) (S)−3−(ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−酪酸エチルエステル
0℃に冷却したEtOH(55ml)に、臭化アセチル(41ml、0.6mol)を、続いてEtOH(20ml)中の(S)−4−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(Tetrahedron 1983, 39, 3107;18.6g、0.2mol)の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温にした。2時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、(S)−4−ブロモ−3−メチル−酪酸エチルエステル(33.6g、定量)を得た。これをEtOH(100ml)に再溶解し、0℃に冷却し、N−ベンジルグリシンエチルエステル(28.2g、0.14mol)及びトリエチルアミン(22.4ml、0.16mmol)を加えた。次に反応物を75℃に4日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 5:95)による精製により標記生成物を明金色の油状物(20.3g、43%)として得た。MS(ISP)=322.2(M+H)+。
トルエン(90ml)中のNaH(鉱油中55%分散、6.4g、14mmol)の懸濁液に、トルエン(10ml)中の(S)−3−(ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−酪酸エチルエステル(20.3g、0.06mol)を、続いてEtOH(1ml)を加えた。激しい反応が起こり、15分後、反応物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 1:9)により精製して、ジアステレオマーの複雑な混合物(7.2g、42%)を得た。この物質の一部(3.5g、13mmol)を25% HCl水溶液(20ml)で溶解し、緩く閉じた管中で120℃にて36時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 1:4)による精製により、標記生成物を結晶質固体(1.1g、43%)として得た。MS(ISP)=204.3(M+H)+。
脱水THF(15ml)中の(S)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−オン(1.1g、5mmol)の溶液に、K−セレクトリド(10.8ml、11mmol、THF中1M溶液)を−78℃で加えた。−78℃で2時間後、数滴の水を注意深く加え、反応物を室温に達し、THFを蒸発除去し、残留物をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 1:4)による精製により標記生成物を結晶質固体(0.9g、43%)として得た。MS(ISP)=204.3(M+H)+。
(S)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−オン(0.9g、4mmol)の溶液を、MeOHに溶解し、25% HCl水溶液を、pHが酸性になるまで加え、続いてパラジウム(10%担持活性炭、0.2g)を加えた。混合物を水素1気圧(バルーン)下で6時間撹拌した。次に反応物を、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物を白色の粉末(0.66g、定量)として得た。MS(ISP)=116.1(M+H)+。
(S)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル;塩酸塩
アセチルクロリド15.5mlを、氷中で冷却したMeOH 95mlに滴下した。溶液を5分間撹拌し、O−ベンジル−L−ホモセリン15.47g(73.91mmol)を一度に加えた(Synthesis 1997, 10, 1146と同様にして)。混合物を室温で1時間撹拌し、還流で2 1/2時間温めた。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させて、標記化合物19.41g(定量)を白色の固体として得た。MS:224.1(MH+)。
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン;二塩酸塩
A) 5−オキソ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMA 200ml中の5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.52g(39.75mmol)の溶液を、NaH(油中55%分散)2.60g(59.6mmol)で0℃にて少量ずつ処理した。反応物をこの温度で1時間撹拌し、次にトルエン200ml中の遊離1−(3−クロロプロピル)ピペリジンを[1−(3−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩49.62g(250.42mmol、6.3当量)を1M NaOH水溶液262mlに溶解し、トルエン(200ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させた]に滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。50℃で2時間後、そして室温に冷ました後、反応物を水(50ml)で中和し、濃縮し、次に飽和NaHCO3水溶液/Et2Oに溶解した。Et2Oで再抽出した後、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、ペンタンから結晶化して、標記化合物12.08g(90%)を白色の結晶として得た。MS:340.2(MH+)。
5−オキソ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.3g(21.50mmol)の溶液を、CH2Cl2 140mlに溶解し、0℃に冷却し、ジオキサン中4M HCl 54ml(215.03mmol)で処理し、次に温めた。3時間後、MeOH 40mlを加えて、沈殿物を溶解し、撹拌を一晩続けた。溶液を濃縮し、トルエンに溶解し、濃縮して(2×)、標記化合物7.71g(定量)を白色の固体として得た。MS:240.1(MH+)。
(R)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル;塩酸塩
中間体5に関して記載されている手順と同様にして、O−ベンジル−D−ホモセリンから標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。MS:224.2(MH+)。
4−メチル−ピペリジン−4−オール
J. Med. Chem. 1965, 8, 766-776で公表された手順にしたがって調製した。
(rac)−2,5−ジブロモ−N,N−ジメチル−ペンタンアミド
A) (rac)−2,5−ジブロモ−ペンタノイルクロリド
Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1225-1233(及びJ. Heterocyclic Chem. 1973, 795)で公表された手順にしたがって調製した。
CH2Cl2 6ml中のジメチルアミン(0.91ml、7.18mmol;水中40%溶液)及びEt3N 2.75ml(19.76mmol)の0℃に冷却した溶液に、CH2Cl2 4ml中の2,5−ジブロモ−ペンタノイルクロリド(1.00g、3.59mmol)の溶液を滴下した。室温で1時間撹拌の後、反応混合物をCH2Cl2と水に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、水層をCH2Cl2で2回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記生成物0.66g(64%)を明黄色の油状物として得た。MS:288.1(2Br、MH+)。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヨード−酪酸メチルエステル
A) 4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
中間体1Aと同様にして、標記化合物を、メチル 4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシブタノエート(J. Org. Chem. 1993, 58, 7768に記載されているようにDL−リンゴ酸から合成した)から得た。橙色の油状物、MS:468.2(M+NH4)+。
中間体1Bと同様にして、標記化合物を、4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステルから得た。暗褐色の油状物、MS:483.2(M+H)+。
2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
A) 2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル
EtOH(200ml)中の3,4−ジクロロアニリン(20.0g、120mmol)、2−ブロモプロピオン酸エチル(26.0g、144mmol)、及びNaHCO3(15.1g、180mmol)の混合物を、加熱還流した。16時間後、別の2−ブロモプロピオン酸エチル(13.9g、96.7mmol)及びNaHCO3(8.00g、95mmol)を加え、混合物を更に24時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 1:1)により標記化合物(26.1g、83%)を得た。黄色の油状物、MS:262.0(M+H)+。
THF/MeOH/水 2:1:1(100ml)中の2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(10.0g、38.1mmol)及びLiOH(2.74g、114mmol)の混合物を、3時間加熱還流し、次に冷ました後、水に注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を1M水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。水相を合わせ、37% HCl水溶液の添加によりpH2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、標記化合物(7.32g、82%)を生成した。明黄色の固体、MS:233.9(M+H)+。
1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン(5.10g、22.1mmol)、L−アラニン(2.96g、33.2mmol)、ヨウ化銅(I)(421mg、2.21mmol)、リン酸三カリウムn−水和物(15.3g、66.4mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(5.92g、66.4mmol)、及び水(22ml)の混合物を、90℃で40時間加熱し、次に氷水に注いだ。25% HCl水溶液でpHを6にし、混合物をEtOAcで抽出した。水相をpH4.5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc)により(S)及び(R)立体異性体の60:40混合物として標記化合物(2.71g、53%)を得た。明褐色の固体、MS:232.1(M−H)−。
3,4−ジクロロヨードベンゼン(1.50g、5.50mmol)、L−アラニン(734mg、8.25mmol)、ヨウ化銅(I)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(233mg、1.10mmol)、三カリウムホスファル(tri-potassium phosphare)(3.50g、16.5mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)の混合物を、80℃で40時間撹拌し、次に冷ました後、水で希釈し、37% HCl水溶液の添加によりpH3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc)により、標記化合物(1.08g、67%)を(S)及び(R)立体異性体の71:29混合物(したがって、D−アラニンをL−アラニンの代わりに出発物質として使用し、標記化合物を(S)及び(R)立体異性体の29:71混合物として得た)として得た。褐色の固体、MS:232.1(M−H)−。
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、2−クロロ−5−ヨードベンゾトリフルオリド及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の80:20混合物として得た。暗褐色の油状物、MS:266.2(M−H)−。
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、2−フルオロ−5−ヨードベンゾトリフルオリド及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の82:18混合物として得た。暗褐色の油状物、MS:250.1(M−H)−。
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−4−フルオロヨードベンゼン及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の82:18混合物として得た。褐色の固体、MS:216.2(M−H)−。
2−(ビフェニル−4−イルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、4−ブロモビフェニル及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の82:18混合物として得た。明黄色の固体、MS:240.3(M−H)−。
2−(ナフタレン−2−イルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、2−ブロモナフタレン及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の66:34混合物として得た。褐色の固体。
2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、MS:266.2(M−H)−。
(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
ジイソプロピルエーテル/MeOH 20:1(4.5ml)中の(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(104mg、0.86mmol)の溶液を、ジイソプロピルエーテル/MeOH 20:1(4.5ml)中の2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(417mg、1.56mmol)の溶液を室温で滴下し、2時間後、沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。この物質をクロロホルム(3ml)中で50℃にて18時間温浸し、次に濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン塩(187mg)を得た。この塩を10% KHSO4水溶液とEtOAcで分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(134mg、32%)を鏡像異性体比(enantiomeric ratio)98.5:1.5で得た。白色の固体。
(S)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
A) 2−クロロ−4−ヨード−1−トリフルオロメチル−ベンゼン
CH3CN(10ml)中の3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(450mg、2.30mmol)及びトルエン4−スルホン酸(1.19g、6.92mmol)の溶液に、水(1.8ml)中のヨウ化カリウム(955mg、5.76mmol)及び亜硝酸ナトリウム(318mg、4.61mmol)の溶液を10℃で15分間かけて加え、20分後、反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(6ml)で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(517mg)を明褐色の油状物として得て、それをそのまま次の工程で使用した。
中間体11と同様にして、標記化合物を、2−クロロ−4−ヨード−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及びL−アラニンから、(S)及び(R)立体異性体の70:30混合物として得た。黄色の固体、MS:282.3(M−H)−。
中間体18と同様にして、標記化合物を、2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸から、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により得て、鏡像異性体比99:1で得た。白色の固体、MS:282.2(M−H)−。
N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン
中間体11と同様にして、標記化合物を、3,4−ジクロロアニリン及びブロモ酢酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体。
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体、MS:266.3(M−H)−。
2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−酪酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3,4−ジクロロアニリン及び2−ブロモ酪酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、MS:246.3(M−H)−。
2−(3−ヨード−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3−ヨードアニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体、MS:290.1(M−H)−。
(S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体18と同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11)から、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により得て、鏡像異性体比98:2で得た。白色の固体、MS:232.1(M−H)−。
(S)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
A) 2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、MS:248.2(M−H)−。
中間体18と同様にして、標記化合物を、2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸から、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により、鏡像異性体比96:4で得た。明黄色の固体、MS:248.2(M−H)−。
2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、4−(トリフルオロメチル)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明褐色の固体、MS:232.1(M−H)−。
2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体11と同様にして、標記化合物を、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体。
(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル
トルエン55ml中の3,4−ジクロロ−フェニルアミン9.61g(59.33mmol)及び2,6−ルチジン10.21ml(59.33mmol)の溶液を、tert−ブチル3−ブロモプロピオナート6.50ml(59.33mmol)でゆっくりと処理し、還流温度で30時間撹拌した。次に反応物を10% KHSO4水溶液とEtOAcで分液した(3×)。有機相を10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 9:1)により精製して、標記化合物8.98g(52%)をオフホワイトの固体として得た。MS:290.0(MH+、2Cl)。
3−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル8.82g(30.39mmol)、ブロモ酢酸メチル13.97ml(151.97mmol)及び2,6−ルチジン17.64ml(151.97mmol)の無溶媒溶液を、60℃で14時間撹拌した。CH3CN 20mlで希釈し、115℃で6時間加熱した。次に反応物を10% KHSO4水溶液とEtOAcで分液した(3×)。有機相を10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 95:5→9:1)により精製して、標記化合物7.86g(71%)を黄色の油状物として得た。MS:362.0(MH+、2Cl)。
ETOH 250ml中の3−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−メトキシカルボニルメチル−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル7.76g(21.43mmol)の溶液を、LiBH40.98g(42.86mmol)で0℃にて処理した。反応物を0℃で10分間、室温で15時間撹拌した。冷却した(0℃)後、LiBH4の第二のバッチ0.49g(21.43mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応物を冷却し(0℃)、10% KHSO4水溶液で中和し、EtOAcで抽出した(3×)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 9:1→1:1)により精製して、標記化合物6.12g(85%)を明黄色の油状物として得た。MS:334.2(MH+、2Cl)。
CH2Cl2 64ml中の塩化オキサリル1.91ml(21.77mmol)の溶液に、CH2Cl2 12ml中のジメチルスルホキシドの溶液3.22ml(45.42mmol)を−50〜−60℃にて20分以内に加えた。溶液を5分間撹拌し、次にCH2Cl2 43ml中の3−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル6.33g(18.93mmol)の溶液を、20分以内に加えた。混合物を15分間撹拌し、トリエチルアミン13.17ml(94.63mmol)を20分以内に加えた。懸濁液を3時間撹拌し、0℃にゆっくりと温めた。反応物を10% 冷KH2PO4水溶液(固体KH2PO4でpH4〜5に調整した)で中和し、EtOAcで抽出した(3×)。有機相を10% KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物6.26g(99.6%)を橙色の油状物として得た。MS:332.0(MH+、2Cl)。
3−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル6.26g(18.83mmol)及び(S)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル;塩酸塩(中間体5)4.89g(18.83mmol)を、DCE:EtOH(1:1、134ml)に溶解し、トリエチルアミン3.15ml(18.83mmol)、AcOH 4.94ml及びピリジン−ボラン錯体4.94ml(39.55mmol、ピリジン中8M)でゆっくりと処理した(水浴で室温に冷ました)。反応物を1時間かけて室温で撹拌し、次にNaHCO3水溶液とEtOAcで分液した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2:MeOH 99:1)により精製して、標記化合物9.35g(92%)を黄色の油状物として得た。MS:539.5(MH+、2Cl)。
ジオキサン45ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−{2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル8.80g(16.31mmol)の溶液を、冷却し(10℃)、HCl溶液(ジオキサン中4M)40.78ml(163.11mmol)、水0.4mlで処理し、室温で22時間撹拌した。溶液を濃縮して、CH3CNに懸濁し、濃縮して(3×)、標記化合物8.52g(定量)をオフホワイトの泡状物として得た。MS:483.2(M+H+、2Cl)。
CH2Cl2 130ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−{2−[(2−カルボキシ−エチル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル;HCl 8.20g(15.77mmol)の溶液を、トリエチルアミン2.20(15.77mmol)で処理し、EDCI 3.70g(18.93mmol)で0℃にて処理した。冷却浴を使い室温にして、15時間後、反応物を10% KHSO4水溶液/Et2Oで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4水溶液、10% NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 75:25→1:1)により精製して、標記化合物5.64g(77%)を明黄色の油状物として得た。MS:465.1(MH+、2Cl)。
CH2Cl2 20ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル(トルエンで蒸発させた)2.05g(4.40mmol)の溶液を、冷却し(−20℃)、三臭化ホウ素4.62ml(4.62mmol、CH2Cl2中1M)で処理した。溶液を0℃に1時間温め、この温度で1.5時間保持し、更に三臭化ホウ素0.22ml(0.22mmol、CH2Cl2中1M)を加え、撹拌を30分間続けた。混合物を冷飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物1.98g(76%)を明黄色の泡状物として得た。MS:375.2(MH+、2Cl)。
実施例1Dに関して記載されている手順と同様にして、(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率97%で橙色の泡状物として得た。MS:373.1(MH+、2Cl)。
実施例1Eに関して記載されている手順と同様にして、(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率60%で明黄色の泡状物として得た。MS:484.3(MH+、2Cl)。
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル
実施例1A〜1Dに記載されている手順と同様にして、3−クロロ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:298.1(MH+、1Cl)。
実施例1E〜1Gに記載されている手順と同様にして、3−[(3−クロロ−フェニル)−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物をオフホワイトのガム状物として得た。MS:431.3(MH+、1Cl)。
実施例1H及び1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:339.1(MH+、1Cl)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)により、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS:450.3(MH+、1Cl)。
1−(3−クロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例1A〜1Dに記載されている手順と同様にして、3−トリフルオロメチル−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:332.1(MH+)。
実施例1E〜1Gに記載されている手順と同様にして、3−[(2−オキソ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS:465.2(MH+)。
MeOH 50ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル1.49g(3.22mmol)の溶液を、1M HCl水溶液3.22ml及びパラジウム担持活性炭(10%)0.15gの溶液で処理し、H2雰囲気で1.5時間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮して、CH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(新たに調製した)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4−((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(約5〜10%)と標記化合物の混合物1.08g(90%)を白色の泡状物として得た。MS:375.2(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、4−((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(約5〜10%)と標記化合物の混合物を収率97%で橙色の油状物として得た。MS:373.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、純粋な標記化合物を収率70%で明黄色の泡状物として得た。MS:484.4(MH+)。
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−4−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
及び標記化合物、(S)−4−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルを明黄色の泡状物として得た。MS:472.1(MH+)。
(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例1Eに記載されている手順と同様にして、3−[(2−オキソ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル(実施例5A)及び(R)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩(中間体7)から、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:539.4(MH+)。
実施例1F及び1Gに記載されている手順と同様にして、(R)−4−ベンジルオキシ−2−{2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS:465.2(MH+)。
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、(R)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率97%で白色の油状物として得た。MS:375.2(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(R)−4−ヒドロキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で橙色の油状物として得た。MS:373.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(R)−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を77%で白色の泡状物として得た。MS:484.4(MH+)。
4−[(R)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−(7−オキソ−4−フェニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−酪酸メチルエステル
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[4−(3−クロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル(実施例3B)を水素化して、標記化合物を収率66%で明黄色のガム状物として得た。MS:307.2(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−2−(7−オキソ−4−フェニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で明褐色のガム状物として得た。MS:305.2(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−オキソ−2−(7−オキソ−4−フェニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を50%で明黄色の泡状物として得た。MS:416.3(MH+)。
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例1A〜1Dに記載されている手順と同様にして、4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:347(M+)。
実施例1E〜1Gに記載されている手順と同様にして、3−[(2−オキソ−エチル)−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS:481.3(MH+)。
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率98%で白色の油状物として得た。MS:391.0(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で褐色の油状物として得た。MS:389.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率63%で白色の泡状物として得た。MS:500.2(MH+)。
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例1A〜1Dに記載されている手順と同様にして、3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。MS:348.2(MH+)。
実施例1E〜1Gに記載されている手順と同様にして、3−[(2−オキソ−エチル)−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS:481.3(MH+)。
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率98%で白色の泡状物として得た。MS:391.1(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率98%で明赤色の油状物として得た。MS:389.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率60%で明黄色の粘性油状物として得た。MS:500.3(MH+)。
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(R,S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
1,4−ジアゼパン−5−オン5.00g(43.80mmol)、3−(トリフルオロメチルフェニル)ボロン酸16.64g(87.61mmol)、酢酸銅(II)11.94g(65.70mmol)及びスプーン10杯分のモレキュラーシーブ(0.4nm)の混合物を、脱ガス(アルゴン)し、CH2Cl2 200ml中、ピリジン6.93ml(87.61mmol)で処理した。青色の懸濁液は4日間撹拌している間にゆっくりと緑色になった。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(4×)、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc勾配、次にEtOAc:MeOH 95:5)により精製した後、標記化合物0.997g(9%)を明褐色の固体として得た。MS:258.9(MH+)。
DMF 15ml中の1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン1.60g(1.94mmol)の溶液を、NaH(油中55%分散)0.33g(7.44mmol)で0℃にて処理した。この温度で20分後、懸濁液を室温に温め、DMF 15ml中の(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヨード−酪酸メチルエステル(中間体1)2.33g(6.50mmol)の冷却した溶液(0℃)に加えた。溶液を0℃で6時間撹拌し、10%冷KH2PO4水溶液で中和し、Et2Oで抽出した(3×)。有機相を10% KH2PO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2:Et2O 4:1→2:1)により精製して、標記化合物2.06g(68%)を明黄色の油状物として得た。MS:489.2(MH+)
CH2Cl2 6ml中の(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル1.03g(2.12mmol)の溶液を、三臭化ホウ素2.33ml(2.33mmol、CH2Cl2中1M)で0℃にて処理し、この温度で2.5時間保持した。溶液を室温に温め、冷却し(0℃)、三臭化ホウ素2.33ml(2.33mmol、CH2Cl2中1M)で再び処理した。この温度で1時間後、反応物を冷飽和NaHCO3水溶液及びEtOAc溶液で抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物1.14gを得た。フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 95:5、EtOAcに対して1:1)による精製により、標記化合物0.086g(11%)を明黄色の油状物、MS:437.1(MH+、1Br)として、及び
(rac)−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.28g(39%)を明黄色の泡状物、MS:443.1(MH+)として得た。
DMA 0.4ml中の(rac)−4−ブロモ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル0.05g(0.11mmol)の***液(0℃)を、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)0.026g(0.16mmol)、炭酸セシウム0.19g(0.57mmol)及びヨウ化ナトリウム0.07g(0.46mmol)で処理した。室温で16時間後、反応物を冷飽和NaHCO3水溶液及びEt2O(3×)、10% NaCl水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2:MeOH 99:1→95:5)により精製して、標記化合物0.027g(49%)を明黄色の油状物として得た。MS:484.3(MH+)。
4−[(R,S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(R,S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド
(rac)−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例15C)0.26g(0.76mmol)を、EtOH 3mlに溶解し、ジメチルアミンの溶液(EtOH中5.6M)2.71ml(15.19mmol)で処理した。反応物を室温で20時間撹拌し、濃縮し、トルエンで再濃縮して、標記化合物0.31g(定量)を黄色の油状物として得た。MS:388.1(MH+)。
実施例1Dに記載されている手順と同様にして、(rac)−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミドから、標記化合物を収率90%で黄色のガム状物として得た。MS:349.2(MH+)。
実施例1Eに記載されている手順と同様にして、(rac)−N,N−ジメチル−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率67%で白色の泡状物として得た。MS:497.3(MH+)。
(R,S)−4−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例1A〜1Dに記載されている手順と同様にして、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS:332.2(MH+)。
実施例1E〜1Gに記載されている手順と同様にして、3−[(2−オキソ−エチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を白色の油状物として得た。MS:465.2(MH+)。
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率94%で白色の泡状物として得た。MS:375.2(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。MS:373.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率75%で明黄色の泡状物として得た。MS:484.4(MH+)。
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド
THF/MeOH(1:1)1.26ml中の(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル(実施例8)0.22g(0.45mmol)の溶液を、1M LiOH水溶液0.45ml(0.45mmol)で0℃にて処理し、この温度で1 3/4時間保持した。反応物を濃縮して、CH3CNに溶解し、再び濃縮して(3×)、標記化合物0.21g(97%)を明黄色の粉末として得た。MS:468.1(M−H−)。
リチウム;(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチラート0.105g(0.22mmol)を、DMF 1.2mlに室温で溶解し、続いてジメチルアミン塩酸塩0.020g(0.24mmol)、トリエチルアミン0.123ml(0.88mmol)を加え、HATU 0.095g(0.24mmol)で0℃にて溶解した。溶液を一晩で撹拌し、室温まで温めた。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いてEtOAcで抽出した(3回)。有機相を飽和NaHCO3水溶液で、10% NaCl溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(アミン−シリカ20g、AcOEt/n−ヘプタン 9:1)により精製して、標記化合物0.095g(87%)を白色の泡状物として得た。MS:497.3(MH+)。
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド
実施例17Aに記載されている手順と同様にして、4−((S)−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例7)及びジメチルアミン(EtOH中5.6M)から、標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。MS:388.1(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミドから、標記化合物を収率99%で黄色の油状物として得た。MS:386.1(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−N,N−ジメチル−4−オキソ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率57%で白色の泡状物として得た。MS:497.3(MH+)。
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例2に記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル(実施例5B)及びLiBH4から、標記化合物を収率94%で明黄色の油状物として得た。MS:437.2(MH+)。
上記で調製された4−((S)−3−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.40g(0.92mmol)及びヨウ化メチル0.29ml(4.58mmol)を、DMF 1.6mlに溶解した。冷却した(0℃)後、NaH(油中55%分散)0.048g(1.10mmol)を加えた。反応物をこの温度で3時間撹拌し、次に砕氷/10% KHSO4水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した(3×)。有機層を10% KHSO4水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物0.42g(定量)を明黄色の油状物として得た。MS:451.2(MH+、1Cl)。
実施例5Cに記載されている手順と同様にして、4−((S)−3−ベンジルオキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オンを水素化して、標記化合物を収率92%でオフホワイトのガム状物として得た。MS:361.1(MH+)。
実施例1Iに記載されている手順と同様にして、4−((S)−3−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オンから、標記化合物を収率91%で明黄色の油状物として得た。MS:359.2(MH+)。
実施例1Kに記載されている手順と同様にして、(S)−4−メトキシ−3−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアルデヒド及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率58%で明黄色の泡状物として得た。MS:470.2(MH+)。
4−[(S)−3−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(rac)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸ジメチルアミド
実施例15Bに記載されている手順と同様にして、1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例15A)及び(rac)−2,5−ジブロモ−N,N−ジメチル−ペンタンアミド(中間体9)から、標記化合物を収率73%で明黄色の油状物として得た。MS:466.2(1Br、MH+)。
CH3CN 4ml中の(rac)−5−ブロモ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸ジメチルアミド107mg(0.23mmol)の溶液を、4−メチル−ピペリジン−4−オール(中間体8)115mg(0.28mmol)及び炭酸カリウム63mg(0.46mmol)で処理した。室温で16時間後、反応混合物をAcOEtで希釈し、白色の固体を濾別した。濾液を濃縮して、アミン−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:MeOH 19:1)に付して、標記化合物40mg(35%)を黄色の油状物として得た。MS:499.2(MH+)。
(R,S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル
実施例15Bに記載されている手順と同様にして、1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例15A)及び(rac)−2,5−ジブロモ−ペンタン酸メチルエステルから、標記化合物を収率97%で黄色の油状物として得た。MS:453.1(1Br、MH+)。
実施例25Bに記載されている手順と同様にして、(rac)−5−ブロモ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率82%で明黄色の油状物として得た。MS:498.0(MH+)。
4−[(R,S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−ブチル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
4−[(R,S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−ブチル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(rac)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル
(rac)−4−[1−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(rac)−4−[4−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシメチル−ブチル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
4−[(R,S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−ブチル]−1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例15Aに記載されている手順と同様にして、1,4−ジアゼパン−5−オン及び3−(トリフルオロメトキシフェニル)ボロン酸から、標記化合物を収率17%で白色の固体として得た。MS:275.0(MH+)。
実施例15Bに記載されている手順と同様にして、1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン及び(rac)−2,5−ジブロモ−ペンタン酸メチルエステルから、標記化合物を収率92%で無色の油状物として得た。MS:469.1(1Br、MH+)。
実施例25Bに記載されている手順と同様にして、(rac)−5−ブロモ−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、標記化合物を収率52%で明黄色の油状物として得た。MS:514.3(MH+)。
実施例2に記載されている手順と同様にして、(R,S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステルをLiBH4で処理して、標記化合物を収率92%で白色の泡状物として得た。MS:486.3(MH+)。
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
DMA 200ml中の5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.52g(39.75mmol)の溶液を、NaH(油中55%分散)2.60g(59.62mmol)で0℃にて少量ずつ処理した。反応物をこの温度で1時間撹拌し、次にトルエン200ml中の遊離1−(3−クロロプロピル)ピペリジン[1−(3−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩49.62g(250.42mmol、6.3当量)を、1M 1N NaOH水溶液262mlに溶解し、トルエン(200ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させた]に滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。50℃で2時間後、そして室温に冷ました後、反応物を水(50ml)で中和し、濃縮して、次に飽和NaHCO3水溶液/Et2Oに溶解した。Et2Oで再抽出した後、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、ペンタンから結晶化して、標記化合物12.08g(90%)を白色の結晶として得た。MS:340.2(MH+)。
CH2Cl2 140ml中の5−オキソ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.3g(21.50mmol)の溶液を、0℃に冷却し、HCl溶液(4Mジオキサン)54ml(215mmol)で処理し、次に室温に温めた。3時間後、MeOH 40mlを加え、沈殿物を溶解し、撹拌を一晩続けた。溶液を濃縮して、飽和NaHCO3水溶液に溶解し、水を蒸発させ、固体をCH2Cl2:MeOH 9:1で抽出した。濃縮して標記化合物5.0g(97%)を黄色の油状物として得た。MS:240.1(MH+)。
トルエン(1ml)中の4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.02g(0.10mmol)、3−ヨードベンゾトリフルオリド0.03g(0.12mmol)、Pd(OAc)2 0.01g(0.05mmol)、ラセミ体の2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル0.03g(0.05mmol)、炭酸セシウム0.16g(0.5mmol)の懸濁液を、110℃で24時間加熱した。次に反応物を濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物0.1g(26%)をガム状物として得た。MS:384.2(MH+)。
4−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
トルエン:ジオキサン(2:1 30ml)中のPd(OAc)2 0.1g(0.5mmol)及びラセミ体の2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.3g、0.5mmol)の溶液に、1,4−ジアゼパン−5−オン1.0g(9.0mmol)、3−ヨードベンゼントリフルオリド2.9g(11mmol)及び炭酸セシウム14.3g(44mmol)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。次に反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→EtOAc:MeOH 9:1)により精製して、標記化合物0.29g(12%)を明褐色の固体として得た。MS:259.4(MH+)。
DMF(2ml)中の1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.29g(1mmol)及び4−ブロモブタ−1−エン0.3g(2mmol)の溶液に、NaH 0.1g(油中55%分散 2mmol)を加え、混合物を6時間撹拌した。次に反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)による精製により、標記化合物0.09g(25%)を黄色のガム状物として得た。MS:313.2(MH+)。
tBuOH:水(2ml 1:1)中の4−ブタ−3−エニル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.09g(0.03mmol)の溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物0.001g(0.001mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム0.13g(0.1mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次にCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:n−ヘプタン 1:1→1:0)による精製により、標記化合物0.06g(64%)を褐色のガム状物として得た。MS:315.2(MH+)。
DCE/EtOH 1:1(0.5ml)中の3−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−プロピオンアルデヒド0.016g(0.05mmol)及び4−フェニル−ピペリジン−4−オール0.018g(0.10mmol)の溶液に、ピリジン−ボラン錯体(ピリジン中8M溶液25μL、0.2mmol)及びAcOH(25μL、0.4mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。次に混合物を濃縮乾固し、分取HPLCにより精製して、標記化合物0.01g(44%)を白色の固体として得た。MS:476.2(MH+)。
4−[3−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
DMF(220ml)中の5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5.9g(28mmol)及び4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミド5.4g(28mmol)の冷却した(0℃)溶液に、NaH 1.3g(30mmol、油中55%分散)を加え、混合物を室温にし、混合物を更に2時間撹拌した。次に反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに再溶解し、10% KHSO4水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、標記化合物9.1g(定量)を白色の泡状物として得た。MS:330.3(MH+)。
4−[2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3g(9mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液9.1ml(9mmol、THF中1M溶液)を滴下した。混合物をアセトン、次にAcOHの添加によりクエンチした。反応物を室温にし、その後、水及び10% KHSO4水溶液を加え、混合物をTBMEで繰り返し抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH 19:1)による精製により、標記化合物1.5g(61%)を無色の油状物として得た。MS:271.5(MH+)。
CH2Cl2(5ml)中の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)0.16g(1mmol)の懸濁液に、Et3N 0.14ml(1mmol)及びAcOH 0.11ml(2mmol)、続いてCH2Cl2(5ml)中の5−オキソ−4−(3−オキソ−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.34g(1mmol)の溶液、最後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム0.25g(1mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液を加え、反応物をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をジオキサン(10ml)中の1M HCl溶液に取り、10分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。次に残留物を飽和NaHCO3水溶液に溶解し、水を蒸発除去し、固体をCH2Cl2:MeOH(9:1)で抽出した。濃縮して、標記化合物0.2g(71%)を黄色の油状物として得た。MS:282.1(MH+)。
実施例33と同様にして、標記化合物を、4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン及び1−ヨード−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した。MS:442.3(MH+)。
(R)−2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(R)−プロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩2.0g(14mmol)を、反応器に入れ、続いてMeOH/H2O(4/1 10ml)を入れた。得られた溶液に、MeOH(2ml)に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル3.8g(17mmol)の溶液を一度に加えた。反応物を5℃に冷却した。4M NaOH水溶液4.4ml(18mmol)を2時間かけて滴下した。反応物を室温まで温めた。17時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。EtOAc 25ml及び水25mlを加えた。水相を1M HCl水溶液(約2ml)でpH2〜3に調整した。水相を分離し、EtOAc 25mlで洗浄した。有機相を合わせ、水(25ml)を加えた。pHをpH2〜3に調整し(1M HCl水溶液0.5mlで)、有機相を分離し、廃棄した。水相を合わせ、32% NaOH水溶液約2mlを加えることによりpH14に調整し、CH2Cl2 50mlを2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物1.6gを無色の油状物として得た(収率67%、GCによる位置選択性97%)。MS:175.2(MH+)。
((R)−2−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル72g(413mmol)を、ジャケット付き反応器中でMeOH(350ml)に溶解した。MeOH(50ml)中のアクリル酸メチル40ml(438mmol)の溶液を10分間かけて加えた。室温で15時間の反応後、N−ベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシンイミド108g(413mmol)を一度に加えた。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物(約270g)を得た。油状物をMeOH 300mlに再溶解し、恒量まで減圧下(45℃/160−200mbar)で濃縮して、粗標記生成物219gを黄色の油状物として得て、次の工程でそのまま使用した。
粗3−[ベンジルオキシカルボニル−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル110gを、EtOAc(500ml)に溶解し、0.1M HCl水溶液(200ml)で2回抽出し、水(200ml)及び半飽和NaCl水溶液(200ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性油状物(78%HPLC、約10%w/w AcOEtを含む)88gを得て、それをMeOH(100ml)に溶解した。この溶液を塩化水素メタノール溶液(アセチルクロリド50mlをMeOH 300mlに加えることにより調製した−注意、高い発熱性)に加えた。5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH(300ml)に再溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、MeOH(350ml)に再溶解した。30%NaOMe MeOH(143ml)を15〜20分間かけて加えた。30分間の反応後、AcOH(27ml)を加えた。白色の懸濁液を一晩撹拌し(ホールドポイント)、濾過した。反応器をMeOH 100mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(300ml)に溶解した。溶液を水(200ml)、NaHCO3水溶液(200ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、粗生成物51gを油状物として得た。生成物をEtOAc/ヘプタン(AcOEt 400ml/n−ヘプタン150ml)から結晶化して、標記生成物29gを白色の粉末として得た。MS:262.9(MH+)。
実施例33Aと同様にして、標記化合物を、(R)−2−メチル−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1−(3−クロロプロピル)ピペリジンから調製することができた。MS:388.3(MH+)。
MeOH(20ml)中の(R)−2−メチル−5−オキソ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.0g(3mmol)の溶液を水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭で1時間撹拌した。濾過し、濃縮することにより、標記化合物0.6g(83%)を無色の油状物として得た。MS:254.2(MH+)。
実施例33と同様にして、標記化合物を、(R)−2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン及びヨードベンゾトリフルオリドから調製した。MS:398.3(MH+)。
(R)−2−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
CH3CN(15ml)中の3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.00g、5.64mmol)、ブロモアセトニトリル(745mg、6.21mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.86g、12.4mmol)、及び炭酸ナトリウム(858mg、6.21mmol)の混合物を、18時間加熱還流し、次に水とEtOAcで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc勾配)により標記化合物(904mg、74%)を得た。褐色の液体、MS:215.2(M+H)+。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、3.6ml、3.6mmol)を、THF(20ml)中の(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−CH3CN(290mg、1.34mmol)の溶液に0℃で滴下し、1時間後、氷浴を取り外し、溶液を4時間加熱還流した。冷ました後、EtOH(2ml)及び6M HCl水溶液(1ml)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を半飽和NaHCO3水溶液とTBMEで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc/MeOH 95:5)により標記化合物(222mg、75%)を得た。無色の油状物、MS:221.2(M+H)+。
CH2Cl2(10ml)中の2−クロロプロピオン酸(103mg、0.95mmol)の溶液を、CH2Cl2(20ml)中のN1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(210mg、0.95mmol)及びN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(226mg、1.10mmol)の溶液に−30℃で滴下し、1時間後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 3:2)により標記化合物(272mg、92%)を得た。無色の油状物、MS:309.3(M−H)−。
ヨウ化ナトリウム(64mg、0.43mmol)及びNaHCO3(86mg、1.03mmol)を、アセトン(20ml)中の2−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−エチル]−プロピオンアミド(266mg、0.86mmol)の溶液に加えた。反応混合物を72時間加熱還流し、次に濃縮した。残留物をEtOAcと水で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc勾配)により標記化合物(156mg、66%)を得た。黄色の油状物、MS:275.1(M+H)+。
NaH(鉱油中55%分散、36mg、0.82mmol)を、DMA(3ml)中の3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン(150mg、0.55mmol)の溶液に室温で少量ずつ加え、1時間後、トルエン中の1−(3−クロロプロピル)−ピペリジンの溶液[市販の1−(3−クロロプロピル)−ピペリジン塩酸塩(542mg、2.74mmol)からトルエン(4ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(4ml)に分配し、有機層をMgSO4で乾燥させることにより調製した]を加えた。反応混合物を75℃で1時間加熱し、次に飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc)により標記化合物(184mg、84%)を得た。明黄色の油状物、MS:400.3(M+H)+。
(S)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン及び(R)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
NaH(鉱油中55%分散、24mg、0.56mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン(実施例41D;127mg、0.46mmol)の溶液に0℃で加え、5分後、3−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド(特許出願US2007249589;100mg、0.51mmol)の溶液を加えた。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を1時間かけて室温にし、次にEtOAcと10% KHSO4水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(189mg)を得て、それを次の工程でそのまま使用した。明黄色の油状物、MS:390.3(M+H)+。
水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中1M)(0.46ml、0.46mmol)を、THF(10ml)中のN−メトキシ−N−メチル−3−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオンアミド(180mg、0.46mmol)の溶液に−30℃で滴下した。反応混合物を−75℃に冷却し、次にアセトン(0.59g、10mmol)及びAcOH(44mg、0.93mmol)を滴下した。次に反応混合物をTBMEと1M KHSO4水溶液で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(122mg、80%)を得た。明黄色の油状物、MS:331.1(M+H)+。
EtOH(1.6ml)及びCH2Cl2(1.6ml)中の3−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオンアルデヒド(117mg、0.35mmol)の溶液に、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2;70mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(43mg、0.43mmol)、ボラン−ピリジン錯体溶液(ピリジン中8M、0.093ml、0.74mmol)を加え、1時間後、反応混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2、次にCH2Cl2/MeOH 4:1)により標記化合物(90mg、58%)を得た。明黄色の油状物、MS:442.3(M+H)+。
(S)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン及び(R)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸メチルエステル
実施例15Bと同様にして、標記化合物を、3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン(実施例41D)及び4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル(中間体10)から生成した。黄色の油状物、MS:629.4(M+H)+。
三塩化ホウ素溶液(CH2Cl2中1M、1.33ml、1.33mmol)を、CH2Cl2(6ml)中の4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸メチルエステル(430mg、0.68mmol)の溶液に0℃で加え、次に氷浴を取り外し、溶液を18時間撹拌した。次に別の三塩化ホウ素溶液(CH2Cl2中1M、0.70ml、0.70mmol)を加え、6時間後、反応混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 4:1)により標記化合物(131mg、42%)を得て、それは15%ラクトン化副生成物、3−メチル−1−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オンを含んでいた。明黄色の油状物、MS:391.1(M+H)+。
実施例1Dと同様にして、標記化合物を、4−ヒドロキシ−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸メチルエステルから生成した。無色の油状物、MS:389.1(M+H)+。
実施例44Cと同様にして、標記化合物を、2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から生成した。無色の油状物、MS:500.2(M+H)+。
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸及び1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミド
3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
実施例41Aと同様にして、標記化合物を、3−(トリフルオロメチル)アニリン及びブロモアセトニトリルから得た。黄色の油状物、MS:199.1(M−H)−。
実施例41Bと同様にして、標記化合物を、(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−アセトニトリルから得た。明黄色の油状物、MS:205.1(M+H)+。
実施例41Cと同様にして、標記化合物を、2−クロロプロピオン酸及びN1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから得た。明黄色の油状物、MS:295.1(M+H)+。
実施例41Dと同様にして、標記化合物を、2−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−エチル]−プロピオンアミドから得た。黄色の固体、MS:259.0(M+H)+。
実施例41Eと同様にして、標記化合物を、3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン及び1−(3−クロロプロピル)−ピペリジンから得た。明黄色の油状物、MS:384.3(M+H)+。
実施例52及び53
(S)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン及び(R)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸メチルエステル
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
実施例47Aと同様にして、標記化合物を、3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(実施例51D)及び4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル(中間体10)から得た。黄色の油状物、MS:613.2(M+H)+。
水素化ホウ素ナトリウム(59mg、1.6mmol)を、EtOH(7ml)中の4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸メチルエステル(480mg、0.78mmol)の溶液に室温で加え、20時間後、反応混合物を10% KHSO4水溶液とCH2Cl2で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 4:1)により標記化合物(224mg、49%)を得た。明黄色の油状物、MS:585.4(M+H)+。
NaH(鉱油中55%分散、20mg、0.45mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.5ml)中の1−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(224mg、0.38mmol)の溶液に0℃で加え、5分後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)中のヨードメタン(54mg、0.45mmol)の溶液を加え、3時間後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 19:1)により標記化合物(139mg、61%)を得た。明黄色の油状物、MS:599.3(M+H)+。
THF(3ml)中の1−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−メトキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(139mg、0.23mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THF中1M、0.28ml、0.28mmol)を0℃で加え、2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/MeOH 19:1)により標記化合物(44mg、52%)を無色の油状物として得た。
実施例1Dと同様にして、標記化合物を、1−(3−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オンから得た。黄色の油状物、MS:359.2(M+H)+。
実施例44Cと同様にして、標記化合物を、4−メトキシ−3−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアルデヒド及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から得た。明黄色の油状物、MS:470.4(M+H)+。
1−(4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチル)−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
3−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−ブチルアミド
THF/MeOH(1:1)2ml中の((S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(実施例1K)0.369g(0.76mmol)の溶液を、1M LiOH水溶液0.762ml(0.76mmol)で0℃にて処理し、この温度で3時間保持した。反応物を濃縮し、CH3CNに溶解し、再び濃縮して(3×)、標記化合物0.367g(定量)を明黄色の固体として得た。MS:468.2(M−H−、2Cl)。
リチウム;(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチラート0.080g(0.17mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド0.88mlに室温で溶解し、続いてトリエチルアミン0.094ml(0.67mmol、4当量)、ジメチルアミン塩酸塩0.015g(0.18mmol、1.1当量)を加え、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート0.072g(0.18mmol、1.1当量)で0℃にて溶解した。溶液を一晩撹拌し、室温まで温めた。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いてEtOAcで抽出した(3回)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(20g IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc/n−ヘプタン 9:1)により精製して、標記化合物0.072g(86%)を白色の泡状物として得た。MS:497.3(MH+、2Cl)。
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−ブチルアミド
(S)−N−シクロプロピル−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N−メチル−ブチルアミド
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチルアミド
(S)−2−[(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル、(S)−2−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル、及び(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(1:1ジアステレオマー混合物)
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液33.11ml(33.11mmol、THF中1M)を、THF 50ml中の2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11と同様にして、N,N−ジメチルホルムアミド中の3,4−ジクロロヨードベンゼン、D−アラニン及びヨウ化銅(I)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン及びトリ−カリウムホスファル(tri-potassium phosphare)で合成した;鏡像異性体比 71:29)3.10g(13.24mmol)の溶液に0℃で滴下し、10分後、氷浴を取り外し、溶液を室温で2時間撹拌した。冷ました後、MeOH 22ml及びH2SO4 1.1mlを加え、室温で30分、そして還流で1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaCl、1M水酸化ナトリウム水溶液及びEtOAcで分液した(3×)。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 99:1→98:2)により標記化合物2.90g(99%)を(R)及び(S)立体異性体の71:29混合物として得た。黄色の油状物、MS:220.0(MH+、2Cl)
CH2Cl2 21ml中の塩化オキサリル0.73ml(8.36mmol)の溶液に、CH2Cl2 5ml中のジメチルスルホキシド1.24ml(17.45mmol)の溶液を−50〜−60℃にて10分以内に加えた。溶液を5分間撹拌し、CH2Cl2 21ml中の2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロパン−1−オール1.600(7.27mmol)の溶液を10分以内に加えた。混合物を15分間撹拌し、トリエチルアミン5.07ml(36.35mmol)を20分以内に加えた。懸濁液を75分間撹拌し、0℃にゆっくりと温めた(完全酸化、続いてTLC、SiO2、EtOAc:n−ヘプタン 1:1)。(S)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩(中間体5)1.88g(7.27mmol)を加え、酢酸0.9mlを加え、pHを5に調整し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.75g(8.00mmol)を加えた。0℃で5分間、室温で1.5時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いてEtOAcで抽出した(3回)。有機相を10% NaCl水溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物3.13g(定量)を(R)及び(S)ジアステレオマー71:29混合物として得た。黄色の油状物、MS:425.2(MH+、2Cl)。
CH2Cl2 30ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−[2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピルアミノ]−酪酸メチルエステル1.26g(2.96mmol)の溶液を、CH2Cl2 20ml中の2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド0.91g(3.55mmol)及び3,3−ジメトキシ−プロピオン酸0.48g(3.55mmol)(メチル 3,3−ジメトキシ−プロピオナートからLiOHでの加水分解により合成した)の溶液で処理した。懸濁液を冷却し、トリブチルアミン1.77ml(7.41mmol)で0℃にて処理した。冷却浴を10分後に取り外し、撹拌を一晩続けた。反応物を10% KHSO4水溶液/ジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、標記化合物1.53g(96%)を(R)及び(S)ジアステレオマーの71:29混合物として得た。黄色の油状物、MS:541.2(MH+、2Cl)。
CH2Cl2 30ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−[[2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピル]−(3,3−ジメトキシ−プロピオニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル1.75g(3.23mmol)の***液(0℃)を、トリフルオロ酢酸3.71ml(48.48mmol)で処理し、室温で2時間後、トリエチルシラン2.57ml(16.16mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、冷却し(0℃)、トリエチルアミン6.76ml(48.48mmol)で中和した。残留物をジエチルエーテル及び冷水に溶解した。反応物を10% KHSO4水溶液/ジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/EtOAc 4:1→1:1)により標記化合物0.79g(46%)を(R)及び(S)ジアステレオマーの71:29混合物として得た。橙色の油状物、MS:479.1(MH+、2Cl)。
実施例1Hに記載されている手順と同様にして、(S)−4−ベンジルオキシ−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステル及び三臭化ホウ素(反応物を最高−5℃に温めた後)から、CH2Cl2/n−ペンタンで沈殿させた後に標記化合物78%を(R)及び(S)ジアステレオマーの71:29混合物として得た。オフホワイトの泡状物、MS:447.0(M+OAc−、2Cl)。
実施例1Dに記載されている手順と同様にして、(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率87%で(R)及び(S)ジアステレオマーの71:29混合物として得た。明褐色の泡状物、MS:387.1(MH+、2Cl)。
(S)−2−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(実施例66)、及び
(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(1:1ジアステレオマー混合物)(実施例67)
実施例1Eに記載されている手順と同様にして、(S)−2−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から、二つのジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(50g silicycle SiO2、CH2Cl2/MeOH 99:1→9:1)で分離した後に以下を得た:
(S)−2−[(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(実施例65)28%、明黄色の泡状物として、MS:498.19(MH+、2Cl)、
(S)−2−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(実施例66)8%、黄色の泡状物、MS:498.19(MH+、2Cl)、
(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−酪酸メチルエステル(1:1 ジアステレオマー混合物)(実施例67)18%、明黄色の泡状物として、MS:498.3(MH+、2Cl)。
(R,S)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン
(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−2−オン
3−メチル−2−ケトピペラジン(200mg、1.75mmol)、5−フルオロ−2−ニトロベンゾトリフルオリド(366mg、1.75mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン及びN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を、マイクロ波照射下で140℃にて10分間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とEtOAcで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 4:1)により標記化合物(130mg、24%)を得た。黄色の固体、MS:304.1(M+H)+。
MeOH(2ml)中の3−メチル−4−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(118mg、0.39mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、20mg)存在下、水素雰囲気(1bar)下で室温にて撹拌し、45分後、不溶性物質を珪藻土を通して濾過することにより除去した。濾液を濃縮して、標記化合物(98mg、92%)を得た。明黄色の粘性油状物、MS:274.1(M+H)+。
亜硝酸tert−ブチル(58mg、0.51mmol)を、CH3CN(3.5ml)中の塩化銅(I)(54mg、0.41mmol)の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を65℃で加熱し、次にCH3CN(2ml)中の4−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン(93mg、0.34mmol)の溶液を5分間かけて加えた。20分後、反応混合物を20% HCl水溶液とEtOAcで分液した。有機層を20% HCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 4:1)により標記化合物(28mg、28%)を得た。黄色の粘性油状物、MS:293.1(M+H)+。
実施例33Aの手順と同様にして、標記化合物を、4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び1−(3−クロロプロピル)−ピペリジンから得た。黄色の粘性油状物、MS:418.3(M+H)+。
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−2−オン
MeOH(60ml)中の1−ピペリジンプロピルアミン(3.00g、21.1mmol)の溶液に、ジメトキシアセトアルデヒド(TBME中45%溶液、6.5ml、25mmol)、硫酸マグネシウム(22.8g、190mmol)、AcOH(5.07g、84.4mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.99g、31.6mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、18時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により標記化合物(2.08mg、43%)を得た。無色の液体、231.2(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の(2,2−ジメトキシ−エチル)−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン(400mg、1.74mmol)の溶液に、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11;337mg、1.91mmol)、4−メチルモルホリン(527mg、5.21mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート(990mg、2.61mmol)を室温で加え、2時間後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により標記化合物(545mg、70%)を得た。黄色の粘性油状物、MS:446.2(M+H)+。
トリフルオロ酢酸(1.15g、10.1mmol)を、CH2Cl2(6ml)中の2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−プロピオンアミド(300mg、0.67mmol)の溶液に0℃で加えた。30分後、氷浴を取り外し、1時間後、トリエチルシラン(391mg、3.36mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミンで処理し、15分後、CH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc)により標記化合物(184mg、71%)を得た。黄色の油状物、MS:384.2(M+H)+。
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
EtOH(2ml)及びCH2Cl2(2ml)中の3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−1−プロパナール(300mg、1.45mmol)の溶液に、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(284mg、1.74mmol)、トリエチルアミン(176mg、1.74mmol)、ボラン−ピリジン錯体溶液(ピリジン中8M、0.34ml、3.2mmol)、及びAcOH(400mg、6.66mmol)を室温で加え、1時間後、反応混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc−MeOH勾配)により標記化合物(404mg、88%)を得た。無色のガム状物、MS:319.1(M+H)+。
MeOH(14ml)中の[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(590mg、1.85mmol)の溶液をパラジウム(10%担持活性炭、200mg)存在下、水素雰囲気(1bar)下で撹拌し、90分後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、標記化合物(303mg、89%)を得た。黄色の液体、MS:185.2(M+H)+。
(S)−6−(3−アミノ−プロピル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール(200mg、1.09mmol)、ブロモアセトアルデヒド(183mg、1.09mmol)、炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)、及びEtOH(2.5ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で20分間加熱し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物と三級アミン(S)−6−{3−[ビス−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オールの60:40混合物224mgを得て、それを次の工程でそのまま使用した。黄色のガム状物、MS:273.2(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11)及び(S)−6−[3−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−プロピル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オールから得た。黄色のガム状物、MS:488.3(M+H)+。
実施例71Cと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−プロピオンアミドから得た。
実施例72及び73と同様にして、エピマー混合物、4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オンをHPLC分離することにより、(S)−エピマー(実施例74;明黄色のガム状物、MS:426.2(M+H)+)及び(R)−エピマー(実施例75;黄色のガム状物、MS:426.2(M+H)+)を得た。
(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
(S)−4−ビフェニル−4−イル−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−ビフェニル−4−イル−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
(S)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−ナフタレン−2−イル−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例74/75A;3.90g、12.2mmol)の溶液に、tert−ブチル−ジメチルクロロシラン(2.77g、18.3mmol)、イミダゾール(2.08g、30.6mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(14mg、0.12mmol)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間加熱し、次に飽和NaHCO3水溶液とEtOAcで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/MeOH 19:1)により標記化合物(4.34g、82%)を得た。明黄色の油状物、MS:433.4(M+H)+。
実施例74/75Bと同様にして、標記化合物を、{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色の液体、MS:299.3(M+H)+。
MeOH(3ml)中の3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピルアミン(234mg、0.78mmol)及びジメトキシアセトアルデヒド(TBME中45%溶液、0.20ml、0.78mmol)の溶液を、室温で5時間撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.25mmol)を加え、15分後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc)により標記化合物(210mg、69%)を得た。明黄色のガム状物、MS:387.4(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体18)及び{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミンから得た。無色の油状物、MS:636.3(M+H)+。
実施例71Cと同様にして、標記化合物を、(S)−N−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−プロピオンアミドから得た。黄色の油状物、MS:574.3(M+H)+。
CH3CN(3ml)中の(S)−1−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン(65mg、0.11mmol)及びフッ化水素−ピリジン錯体(70%HF;0.26ml)の溶液を、50℃で16時間加熱し、次にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc−MeOH勾配)により標記化合物(29mg、56%)をジアステレオマー比97:3で得た。無色のガム状物、MS:460.3(M+H)+。
(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−ピペラジン−2−オン
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、N−(3,4−ジクロロフェニル)グリシン(中間体20)及び{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(実施例83C)から得た。無色のガム状物、MS:588.3(M+H)+。
トリフルオロ酢酸(1.51g、13.3mmol)を、CH2Cl2(1ml)中のN−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アセトアミド(142mg、0.24mmol)の溶液に室温で加え、3時間後、トリエチルシラン(140mg、1.21mmol)を加えた。溶液を60℃で72時間かけて加熱し、次にCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc/MeOH 19:1)により標記化合物(17mg、17%)を得た。黄色のガム状物、MS:412.2(M+H)+。
(S)−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体21)及び{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(実施例83C)から得た。無色のガム状物、MS:636.4(M+H)+。
実施例85Bと同様にして、標記化合物を、N−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオンアミドから得た。黄色のガム状物、MS:460.3(M+H)+。
実施例72/73と同様にして、標記化合物を、エピマー混合物、4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オンをHPLC精製することにより得た。黄色のガム状物、MS:460.3(M+H)+。
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチル−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−ピペラジン−2−オン
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−酪酸(中間体22)及び{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(実施例83C)から得た。明黄色の油状物、MS:616.5(M+H)+。
実施例71Cと同様にして、標記化合物を、N−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−ブチルアミドから得た。明黄色のガム状物、MS:554.2(M+H)+。
実施例83Fと同様にして、標記化合物を、1−{3−[(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル]−プロピル}−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチル−ピペラジン−2−オンから得た。明黄色のガム状物、MS:440.3(M+H)+。
実施例72/73と同様にして、標記化合物を、エピマー混合物、4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチル−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−ピペラジン−2−オンをHPLC分離することにより得た。これにより(S)−エピマー(実施例87;明黄色のガム状物、MS:440.1(M+H)+)及び(R)−エピマー(実施例88;明黄色のガム状物、MS:440.3(M+H)+)を得た。
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−4−(3−ヨード−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン
4−ビフェニル−3−イル−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−ピリジン−2−イル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
CH2Cl2(24ml)中のジメチルスルホキシド(4.50g、57.6mmol)の溶液を、CH2Cl2(72ml)中の塩化オキサリル(3.94g、31.0mmol)の溶液に−70℃で滴下し、15分後、CH2Cl2(36ml)中の(4−ヒドロキシ−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(4.95g、22.2mmol)の溶液を滴下した。60分後、トリエチルアミン(11.2g、111mmol)を加え、20分後、反応混合物を2時間かけて室温にした。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、(4−オキソ−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステルのCH2Cl2溶液を得た。これを(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(3.63g、22.2mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.17g、24.4mmol)、AcOH(2.66g、44.3mmol)、及びトリエチルアミン(2.24g、22.2mmol)の混合物に室温で加え、16時間後、反応混合物を2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により標記化合物(4.54g、62%)を得た。無色のガム状物、MS:435.3(M+H)+。
実施例83Aと同様にして、標記化合物を、[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル及びトリエチルクロロシランから得た。明黄色の油状物、MS:447.3(M+H)+。
実施例74/75Bと同様にして、標記化合物を、[4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色の油状物、MS:313.1(M+H)+。
実施例83Cと同様にして、標記化合物を、4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチルアミンから得た。無色の液体、MS:401.5(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、(S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体24)及び(2,2−ジメトキシ−エチル)−[4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−アミンから得た。明黄色のガム状物、MS:616.3(M+H)+。
トリフルオロ酢酸(255mg、2.24mmol)を、(S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−[4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−プロピオンアミド(92mg、0.15mmol)の溶液に室温で加え、30分後、トリエチルシラン(87mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に0℃に冷却し、トリエチルアミン(226mg、2.24mmol)で処理した。氷浴を取り外し、15分後、反応混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/25%アンモニア溶液 80:20:1)により標記化合物(34mg、52%)を得た。明黄色のガム状物、MS:440.3(M+H)+。
(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン
(S)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン及び(R)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例74/75Aと同様にして、標記化合物を、((R)−2−ヒドロキシ−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14811)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から得た。黄色のガム状物、MS:335.2(M+H)+。
トリエチルクロロシラン(351mg、2.33mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の[(R)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(260mg、0.78mmol)、イミダゾール(264mg、3.89mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.9mg、16μmol)の溶液に室温で加え、90分後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 7:3)により標記化合物(397mg、91%)を得た。明黄色の液体、MS:563.4(M+H)+。
実施例71/75Bと同様にして、標記化合物を、[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色の液体、MS:429.4(M+H)+。
D) (2,2−ジメトキシ−エチル)−[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−アミン
実施例83Cと同様にして、標記化合物を、(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピルアミンから得た。無色の液体、MS:517.4(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11)及び(2,2−ジメトキシ−エチル)−[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−アミンから得た。明黄色のガム状物、MS:732.5(M+H)+。
F) 4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例94Fと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−[(S)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、MS:442.3(M+H)+。
エピマー混合物、4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(51mg、0.12mmol)を、固定相としてReprosil Chiral-NRカラム、溶離剤としてヘプタン/EtOH 4:1を使用する分取HPLCによりそのエピマーに分離した。これにより(R)−エピマー(実施例98;13.9mg、27%、明黄色の固体、MS:442.3(M+H)+)、及び(S)−エピマー(実施例99;8.6mg、17%、明黄色の泡状物、MS:442.2(M+H)+)を得た。
(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(R)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(R)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
(S)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例83Aと同様にして、標記化合物を[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例74/75A)及びトリエチルシランから得た。黄色の油状物、MS:433.3(M+H)+。
実施例74/75Bと同様にして、標記化合物を、[3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。黄色の油状物、MS:299.3(M+H)+。
実施例83Cと同様にして、標記化合物を3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピルアミンから得た。黄色の油状物、MS:387.4(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体27)及び(2,2−ジメトキシ−エチル)−[3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−アミンから得た。黄色のガム状物、MS:620.5(M+H)+。
実施例94Fと同様にして、標記化合物を、N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−N−[3−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物。
実施例72/73と同様にして、エピマー混合物、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オンをHPLC分離することにより、(S)−エピマー(実施例102;明灰色の固体、MS:444.3(M+H)+)、及び(R)−エピマー(実施例103;明黄色のガム状物、MS:444.3(M+H)+)を得た。
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
TBME(12ml)中の2−アリル−オキシラン(Synthesis 1986, 309;918mg、10.9mmol)の溶液に、カルバミン酸ベンジル(750mg、4.96mmol)、4−ニトロ安息香酸(146mg、0.87mmol)及び(1S,2S)−(+)−N−N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)264mg、0.44mmolを室温で加え、72時間後、反応混合物をTBMEと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により標記化合物(694mg、48%)を得た。褐色の油状物、MS:236.2(M+H)+。
アセトン/THF/水 6:2:1(6ml)中の((R)−2−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(690mg、2.35mmol)、酸化オスミウム(VIII)(水中4%溶液、0.22ml、35μmol)、及び4−メチルモルホリン−4−オキシド(水中50%溶液、0.27ml、1.29mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌し、次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.51g、7.04mmol)を加え、16時間後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(5.5ml)を加えた。反応混合物をEtOAcと水で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により標記化合物(407mg、73%)を褐色のガム状物として得た。
実施例83Aと同様にして、標記化合物を、((R)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)から得た。明黄色のガム状物、MS:349.4(M+H)+。
実施例98/99Bと同様にして、標記化合物を[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル及びトリエチルシランから得た。明黄色のガム状物、MS:577.5(M+H)+。
実施例74/75Bと同様にして、標記化合物を、[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色のガム状物、MS:443.6(M+H)+。
実施例83Cと同様にして、標記化合物を、(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチルアミンから得た。明黄色のガム状物、MS:531.3(M+H)+。
G) (S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−プロピオンアミド
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、(S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体24)及び(2,2−ジメトキシ−エチル)−[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−アミンから得た。明黄色のガム状物、MS:746.4(M+H)+。
実施例94Fと同様にして、標記化合物を、(S)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−N−[(R)−2−トリエチルシラニルオキシ−4−((S)−4−トリエチルシラニルオキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、MS:456.3(M+H)+。
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(R)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
EtOH(6ml)中の(R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−酪酸(2.42g、9.56mmol)及び硫酸(94mg、0.96mmol)の溶液を、18時間加熱還流し、次にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(2.18g、81%)を得た。明黄色の液体、MS:304.2(M+Na)+。
EtOH(6ml)中の(R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル(2.17g、7.71mmol)の溶液を、EtOH(4ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(583mg、15.4mmol)の懸濁液に15℃未満で滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に5℃に冷却し、MeOH(3ml)で処理し、30分後、濃HCl水溶液でpH1〜2に酸性化した。反応混合物を1時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH勾配)により標記化合物(1.76g、96%)を得た。明黄色の固体、MS:262.1(M+Na)+。
実施例74/75Bと同様にして、標記化合物を、((R)−3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色のガム状物、MS:106.1(M+H)+。
実施例83Cと同様にして、標記化合物を、(R)−4−アミノ−ブタン−1,2−ジオールから得た。明黄色の泡状物、MS:194.3(M+H)+。
実施例71Bと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(中間体11)及び(R)−4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−ブタン−1,2−ジオールから得た。無色のガム状物、MS:431.2(M+Na)+。
実施例94Fと同様にして、標記化合物を、2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−N−((R)−3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、MS:347.1(M+H)+。
DMA(0.5ml)中のメタンスルホニルクロリド(53mg、0.46mmol)の溶液を、DMA(2ml)中の4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−((R)−3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン(160mg、0.46mmol)及び2,4,6−トリメチルピリジン(279mg、2.30mmol)の溶液に0℃で加え、2 1/2時間後、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、粗メタンスルホン酸(R)−4−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブチルエステル(254mg)を明黄色のガム状物として得た。これをDMA(2ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(鉱油中55%分散、41mg、0.94mmol)で処理した。15分後、メタンスルホネート中間体が消失した時、エポキシド中間体、4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1−((R)−2−オキシラニル−エチル)−ピペラジン−2−オン[m/e=329、(M+H)+)]の生成を質量分析により確認し、DMA(1ml)中の炭酸セシウム(184mg、0.56mmol)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2;77mg、0.47mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(152mg、1.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物を80℃で20時間加熱し、次にEtOAc/MeOH 4:1で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液をクロマトグラフィー(IST Isolute(登録商標)Flash NH2;EtOAc/MeOH勾配)に付して、標記化合物(101mg、47%)を得た。明黄色の泡状物、MS:456.2(M+H)+。
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
注射液は下記の組成を有することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる:
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる:
Claims (21)
- 式(I)
[式中、Aは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルが、ハロゲン、アリール、ハロC1−6アルキル及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
Xは、−N(R1)(R2)であり;
R 1 及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、R1及びR2により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;又は
R1及びR2により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル若しくはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の1個若しくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、C1−6アルキルにより場合により置換されており;
R3及びR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン又はハロC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル又はRaaRbbN−C(O)−(ここで、Raa及びRbbは、独立して水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである)であるか;或いは
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
pは0又は1であり;
R5及びR6は、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
R 7 、R8、R9及びR10は、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3 アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3 アルキレン及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルC1−3 アルキレンのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3 アルキレンのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの1個又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
m+nは、1〜5の整数である]で示される化合物又は薬学的に許容される塩
[ここで、特に示さない限り、
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味し;
「ヘテロシクリル」という用語は、4〜9個の環原子(そのうち1〜3個の環原子は、N、O及びS(O)n(式中、nは、0〜2の整数である)より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである)の非芳香族単環式又は二環式基を意味し;
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、N、O、及びSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がCである、5〜10個の環原子の芳香族単環式又は二環式芳香族基を意味し;
「アシル」という用語は、R−C(O)−(式中、Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルキルC1−6アルキルである)を意味する]。 - 式(I)
[Aは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルは、ハロゲン、アリール、ハロC1−6アルキル及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており;
Xは、−N(R1)(R2)であり;
R 1 及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Rdから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、R1及びR2により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;又は
R1及びR2により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の1個若しくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、C1−6アルキルにより場合により置換されており;
R3及びR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ若しくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、モノ若しくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン又はハロC1−6アルキルであるか;或いは
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
pは、0又は1であり;
R5及びR6は、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
R 7 、R8、R9及びR10は、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3 アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3 アルキレン及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルC1−3 アルキレンのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3 アルキレンのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの1個又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
m+nは、1〜5の整数である]
で示される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容される塩。 - Aが、ハロゲン、ハロC1−6アルキル及びハロC1−6アルコキシから成る群より独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されているフェニルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから成る群より独立して選択される1個又は2個の置換基により置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、3、4−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル又は3−トリフルオロメトキシルフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Xが−N(R1)(R2)であり、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し;かつ/又は
R1及びR2により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個が、C3−7シクロアルキルである別の環の環炭素原子であってもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - Xがモノスピロ−ヘテロシクリルであり、該スピロ−ヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イル、5−アザスピロ[2.5]オクタ−5−イル、7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル、1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イルであり、スピロ−ヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR2により形成されるヘテロシクリルが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル若しくはピロリジニルであり、該ピペリジル及びピロリジニルが、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1個又は2個の置換基により場合により置換されており、かつ/又は
R1及びR2により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の1個が、シクロプロピル環により共有されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - Xが(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- m+nが、1、2又は3の整数である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4の一方が、水素であり、他方が、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、N,N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−C1−6アルキル−カルバモイル又はN,N−C3−7シクロアルキル、C1−6アルキル−カルバモイルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- nが0であり、mが2であり、R3及びR4の一方が水素であり、他方が、水素、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、カルボキシル又はモノ若しくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8、R9及びR10の一つ又は二つが、独立して水素、C1−6アルキル、フェニル又は場合によりトリフルオロメチル置換されたフェニル−C1−6アルキルであり、残りが水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、水素又はC1−6アルキルであり、他方が水素であり、R9及びR10の一方が、水素又はC1−6アルキルであり、他方が水素であり、R7及びR8が水素である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、水素又はC1−6アルキルであり、他方が水素であり、R9及びR10の一方が、水素又はメチルであり、他方が水素であり、R7及びR8が水素である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、水素又はC1−6アルキルであり、他方が水素であり、R7、R8、R9及びR10が水素である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6の一方がメチルであり、他方が水素であり、R7、R8、R9及びR10が水素である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
1−(3−クロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[7−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ブチルアミド、
4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−酪酸、
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−N,N−ジメチル−2−[3−メチル−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミド、
1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−プロピル]−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン、
(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン、
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン、
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン、又は
(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜19のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流傷害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び/若しくは糖尿病/重症虚血肢における熱傷/潰瘍、及び喘息からなる群より選択される、CCR2レセプターアンタゴニスト、CCR3レセプターアンタゴニスト又はCCR5レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患を処置するための、請求項20記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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