JP5388848B2

JP5388848B2 - 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル

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Publication number: JP5388848B2
Application number: JP2009521682A
Authority: JP
Inventors: 伸英宮地; 武久岩間; 雅宏後藤; 達生丸山; 大輔香田
Original assignee: Kyushu University NUC; Nissan Chemical Corp
Current assignee: Kyushu University NUC; Nissan Chemical Corp
Priority date: 2007-07-05
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2028-07-04
Also published as: CN101743289B; TWI465554B; EP2180027A4; EP2180027A1; CN101743289A; KR101557814B1; US8716248B2; ATE530614T1; JPWO2009005152A1; WO2009005152A1; US20100279955A1; EP2180027B1; TW200920826A; US8486896B2; US20130203687A1; KR20100058453A

Description

本発明は新規な脂質ペプチド型ヒドロゲル化剤、該ヒドロゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー、ならびに該ヒドロゲル化剤又はファイバーと水溶液はアルコール水溶液により構成されるヒドロゲルに関する。
本発明のヒドロゲル化剤は、化粧品、寒天等のゲル状食料品や医薬品製剤等をはじめとする各種ゲル状基材の製造に好適に利用できる。また、該ヒドロゲル化剤から得られたヒドロゲルは、化粧品、（ソフト）コンタクトレンズ、紙おむつ、芳香剤などの日用品用途や、乾燥地農業用途、クロマトグラフィーなどの分析化学用途、医療・薬学用途、タンパク質の担持体や細胞培養関連基材、バイオリアクター等の生化学分野用途等、各種機能性材料として好適である。

ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤等の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、アガロースなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルを挙げることができる。

近年、ヒドロゲルに物質保持性能や外部刺激応答性能、さらには環境に配慮して生分解性能といった、各種機能を付与させた機能性ゲルが注目されており、前記天然又は合成高分子ゲルに共重合反応等を用いて機能性分子を組み入れることにより、様々な機能発現の試みがなされている。

このように新たな機能をヒドロゲルに付与するには、ゲルのナノ構造やその表面構造を詳細に検討する必要があるが、上述の共重合反応を用いた機能性分子の組み入れ方法では、機能性基の導入率に限界があることや精密分子設計が難しいという問題があり、さらに未反応の残存物質の安全性の問題、ひいてはゲル調製が非常に煩雑であるという様々な課題を有している。

こうした従来の「トップダウン型」の機能性材料の開発に対し、物質の最少単位である原子や分子を集合させ、その集合体である超分子に新しい機能を見出す「ボトムアップ型」の機能性材料の創製研究が注目されている。
ゲルの分野においても、低分子化合物の自己集合化による非共有結合性ゲルファイバー（所謂「超分子ポリマー」）によって形成される新たなゲルの開発が進められている。この「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質（分子）群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
上記新たなゲルは、理論的にはモノマーの分子設計によって分子間相互作用や分子集合体の弱い非共有結合を制御することで、巨視的なゲルの構造や機能の制御が可能である点が注目されている。
但し、低分子化合物間の分子間相互作用や非共有結合を如何に制御するかについては、明確な方法論が見出されておらず、また非共有結合性ゲルの研究は、比較的ゲル形成が容易であることから有機溶媒中における水素結合を利用した自己集合体の研究が先行しており、水溶液中における自己集合化化合物（すなわちヒドロゲル化剤など）は偶発的な発見の域に留まっている。

現在報告されている非共有結合性ゲルを形成するヒドロゲル化剤は、大きく分けて以下の３種類が挙げられる。
［１．両親媒性低分子を骨格として有するもの］
人工脂質膜をモデルとしたもので、四級アンモニウム塩部を親水部とし、アルキル長鎖を疎水部にした界面活性剤型ゲル化剤、二つの界面活性剤型分子の親水部を連結した双界面活性剤型ゲル化剤などが挙げられる。
こうしたゲル化剤によるハイドロゲルの一例として、分岐型アルキル基を疎水部に有するカチオン性両親媒性化合物の分散水溶液に、分子量９０以上のアニオンを添加することによって形成される分子組織性のハイドロゲルに関する提案がなされている（特許文献１）。
［２．生体内成分をモチーフとした骨格を有するもの］
ペプチド二次構造骨格（α−ヘリックス構造やβ−シート構造など）による分子集合体間の会合を利用したゲル化剤が挙げられる。
例えばα−ヘリックス構造を有するもの（非特許文献１）、β−シート型構造を有するもの（非特許文献２）に関する提案がなされている。
［３．半人工型低分子を骨格として有するもの］
ＤＮＡ塩基やペプチド鎖、糖鎖などの生体内成分（親水部）とアルキル鎖（疎水部）等の組み合わせからなり、先に挙げた２つのゲル化剤の特徴を組み合わせたゲル化剤といえる。ここでＤＮＡ塩基、ペプチド鎖及び糖鎖は、親水性を高めるだけでなく、水素結合などの分子間相互作用を付与する役割を担っている。
例えばＮ−アセチル化された単糖類または二糖類のグリコシド構造を有する糖構造部位を有するグリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤（特許文献２）、一般式「ＲＣＯ（ＮＨＣＨ₂ＣＯ）ｍＯＨ」で表されるペプチド脂質と遷移金属とから自己集合性を有して形成される微細中空繊維（特許文献３）などの提案がなされている。
また、＜疎水部−システイン残基（ネットワーク形成時にジスルフィド結合形成）−グリセリン残基（柔軟性を付与）−リン酸化セリン残基−細胞接着性ペプチド＞という構造を有する両親媒性ペプチドが、疎水部を核としてβ−シート型ファイバーネットワークを形成することが開示されている（非特許文献３）。
そして、ケミカルライブラリーを用いて糖脂質型超分子ヒドロゲルの作成を行った事例も報告されている（非特許文献４）。
特開２００２−０８５９５７号公報特開２００３−３２７９４９号公報特開２００４−２５０７９７号公報ペカタら、サイエンス、２８１、３８９（１９９８）（W.A.Pekata et al., SCIENCE, ２８１, ３８９（１９９８））Ａ．アジェリら、アンケヴァンテヒェミー２００３、４２、５６０３−５６０６（A.Aggeli et al., Angew, Chem. Int. Ed.,２００３, ４２, ５６０３-５６０６）ジェフリーＤ．ハルトゲリンク、エリアベニアシュ、サミュエルＩ．ストゥップ、サイエンス、２９４巻、１６８４−１６８８頁（２００１）（Jeffrey D.Hartgerink, Elia Beniash, Samuel I. Stupp, SCIENCE, vol ２９４, １６８４-１６８８ (２００１)）松本真治、濱地格、ドージンニュースＮｏ．１１８、１−１６頁（２００６）キエルトＪ．Ｃ．ファンボメルら、アンケヴァンテヒェミー２００４、４３、１６６３−１６６７（Kjeld J. C. Van Bommel et al., Angew. Chem.Int. Ed. ２００４, ４３, １６６３-１６６７）

従来型のヒドロゲルにあっては、その合成高分子ゲルを形成するにあたって、また場合によってゼラチン（コラーゲン）等の天然高分子をゲル化するにあたって、アルデヒド基を有する架橋剤を使用する必要がある。
また、天然高分子ゲルは勿論のこと、（合成）高分子ゲルに機能を付与するには、高分子鎖を化学修飾するか、機能分子を組み入れるために共重合反応を行う必要がある。
このように従来型のヒドロゲルにおいては、ゲルの調製が煩雑であり、未反応の架橋剤や共重合反応時の未反応物質が残存するという問題も有していた。

また、これまで提案された上述の非共有結合性ゲルを形成するヒドロゲル化剤において、前記両親媒性低分子を骨格とする（１．）場合、媒質の液性によってはゲル形成に至らないことがある。すなわち、アルカリ性領域ではミセルを形成し乳化液となってしまい、一方、酸性領域ではファイバー状に自己集合してヒドロゲルが得られるものの、生体に安全とされる中性領域でヒドロゲル化する例はほとんど報告されていない。また、四級アンモニウムカチオン等（例えば特許文献１）の生体環境への安全性に不安を残すなどの課題も有している。
また生体内成分をモチーフとした骨格（２．）にあっては、大量製造に向かないという生産性の問題や、ゲル形成能が温度やｐＨに依存するという課題を有している。
そして、半人工型低分子を骨格として有するもの（３．）にあっては、例えば特許文献２に記載の該ヒドロゲル化剤を構成するグリコシドアミノ酸誘導体を合成する反応スキーム（図１）を参照すると、毒性の高いアジ化ナトリウムを使用することが明記されており、また特許文献３に記載の中空繊維の自己集合化にあたり、遷移金属（イオン）の添加が必須となるなど、生体適合性や環境安全性において課題を残すものであった。

このように、これまで報告された各種の非共有結合性のヒドロゲル及び該ゲルを形成するヒドロゲル化剤にあっては、ゲル形成能（ゲル構造保持能）や生体環境への安全性等の面でさらなる改善が求められるものであった。
さらに生体環境への安全性の観点からは、より少量の添加量でゲル形成が可能となるヒドロゲル化剤に対する潜在的な要求があった。

本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、酸性からアルカリ性といった広い液性範囲において、特に中性領域にあっても、極めて少量でヒドロゲルを形成できる高いヒドロゲル化能を有するヒドロゲル化剤を提供することにある。
また本発明は、酸性からアルカリ性といった広い液性範囲で安定してゲル構造を保ち、また、高い環境・生体適合性及び生分解性を有するヒドロゲルを提供することにある。

本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行った結果、本発明を見出すに至った。
すなわち、第１観点として、式（１）：

（式中、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２１の脂肪族基を表し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１又は２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、フェニルメチル基、又は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち少なくとも一つが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩から成ることを特徴とするヒドロゲル化剤。
第２観点として、前記Ｒ¹が不飽和結合を１又は２つ有し得る炭素原子数１１乃至１７の直鎖状脂肪族基であることを特徴とする、第１観点記載のヒドロゲル化剤。
第３観点として、前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、又は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表すことを特徴とする、第１観点又は第２観点記載のヒドロゲル化剤。
第４観点として、前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、２−アミノエチル基、４−アミノブチル基、４−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが２−アミノエチル基、４−アミノブチル基、４−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表すことを特徴とする、第３観点記載のヒドロゲル化剤。
第５観点として、前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、４−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが４−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表すことを特徴とする、第４観点記載のヒドロゲル化剤。
第６観点として、前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、４−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが４−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表すことを特徴とする、第５観点記載のヒドロゲル化剤。
第７観点として、第１観点乃至第６観点のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
第８観点として、第１観点乃至第６観点のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤又は第７観点記載のファイバーと水溶液又はアルコール水溶液より成るヒドロゲル。

本発明のヒドロゲル化剤は、従来型のヒドロゲル形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水溶液はアルコール水溶液をゲル化させてヒドロゲルを形成することができ、未反応の架橋剤の残存がない。また本発明のヒドロゲル化剤は低分子化合物からなるため、従来のヒドロゲル化剤のように機能発現のために組入れられた機能性分子の未反応物質を含まずに、ヒドロゲルを形成することができる。

また本発明のヒドロゲル化剤は、酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、ヒドロゲルを形成することができる。特に、細胞培養の基材や医用材料等において要求される高い安全性の観点から、中性領域においてもゲル形成能を有する本発明のヒドロゲル化剤は、上記用途において有用である。
また本発明のヒドロゲル化剤は、わずか０．１質量％の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
さらに本発明のヒドロゲル化剤は、分散媒にエタノール等のアルコール性溶媒が５０体積％程度まで含まれていてもヒドロゲルを形成することができ、滅菌性を要求されるヒドロゲル用途に好適に用いることができる。

また本発明のヒドロゲル化剤は、近年ＢＳＥ感染等で問題となっている動物由来材料（コラーゲン、ゼラチン、マトリゲルなど）を使用せず、脂質とペプチドのみから構成される人工低分子によるゲル化剤であるため、得られたヒドロゲルにおいて感染等による問題が生じない。しかも、アジ化ナトリウムなどの反応性は高いが毒性の試薬を使用することなく、脂質とペプチドのアミド化反応のみでヒドロゲル化剤の製造が可能であり、安全性の高いゲル化剤である。

なお本発明のヒドロゲル化剤を構成する脂質ペプチドは、脱毛症の処置に有用な新規ペプチド、光損傷皮膚の処置用途（コラーゲン合成促進）、化粧品におけるＵＧＴ誘導因子、キレート化剤、医用材料（リン酸カルシウムを含む骨の充填用途）、口紅用組成物（色改善など）、その他化粧品向け用途としても用いることができる。

また本発明のファイバーは、前記ヒドロゲル化剤が自己集合化する際、その最も外側（すなわちファイバー表面）にペプチド部（アミノ酸）が位置することになるため、生体内に取り込まれた際、生体細胞と拒絶反応を起こしにくく、細胞接着性にも優れる。このため、医療用の徐放性担体や吸着剤、再生医療用足場材などに好適に用いることができる。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野、繊維工業における安定剤、分散剤、湿潤剤として、金属や導電性物質をドープしたナノ部品として電子・情報分野において、さらにはフィルター用材料や導電性材料としても有用である。

そして本発明のヒドロゲルは、酸性領域からアルカリ性領域に亘って広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができるため、細胞培養等の生化学向け材料や医用材料用途に好適である。
また本発明のヒドロゲルは、上述のように従来に比べて少量のヒドロゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いヒドロゲルといえる。
さらに本発明のヒドロゲルは、分散媒にエタノール等のアルコール性溶媒が５０体積％程度まで含まれていても安定にゲル構造を保つことができるため、滅菌性を要する用途に好適に用いることができる。
さらに上述のように、脂質ペプチド型低分子化合物のヒドロゲル化剤から得られたヒドロゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。

［ヒドロゲル化剤］
本発明のヒドロゲル化剤は、下記式（１）で表される構造を有し、脂溶性の高い長鎖を有する脂質部（アルキルカルボニル基）とペプチド部（トリペプチド）より構成される。

上記式（１）において、脂質部に含まれるＲ¹は炭素原子数９乃至２１の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ¹が不飽和結合を１又は２つ有し得る炭素原子数１１乃至１７の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ¹及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部の特に好ましい構造の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガトイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基等を挙げることができ、さらに好ましくはラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガトイル基、エライドイル基、ステアロイル基である。

上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１又は２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、フェニルメチル基、又は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表すが、Ｒ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち少なくとも一つ、より好ましくは一つ又は二つが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表す。
上記−（ＣＨ₂）ｎ−基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。

上記炭素原子数１又は２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基等を表し、より好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基を表し、特に好ましくはメチル基を表す。

上記−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表す。
従って、上記−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基は、好ましくは２−アミノエチル基、４−アミノブチル基、４−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは、４−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、特に好ましくは４−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表す

上記式（１）で表される化合物において、特に好適な化合物としては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称として、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｕｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を表す。：Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ラウロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ミリストイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−マルガロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ステアロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−エライドイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−アラキドイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ベヘノイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ。

上記化合物のうち、より好適な脂質ペプチド化合物としては、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ラウロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ミリストイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−マルガロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ステアロイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−エライドイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−アラキドイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−ベヘノイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓが挙げられ、最も好適な化合物としては、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓを挙げることができる。

［ヒドロゲル化剤より形成されるファイバー］
本発明のヒドロゲル化剤は、水溶液又はアルコール水溶液中に投入されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として図１に本発明のヒドロゲル化剤を構成する脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す。該脂質ペプチド分子（ａ）は疎水性部位である脂質部を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー（ｃ）を形成する。

［ヒドロゲル］
上記ファイバーが水溶液はアルコール水溶液中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば図１における（ｄ）参照）、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液はアルコール水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成される。

本発明のヒドロゲル形成時の詳細なメカニズムについて詳細は明らかになっていないが、ヒドロゲル化剤分子の荷電状態が関与しているものとみている。
本発明のヒドロゲル化剤は、Ｃ末端のカルボキシル基とペプチド部の側鎖−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基に由来するアミノ基とを有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、アミノ基のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、両置換基ともイオンになっていない状態の４形状間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、ヒドロゲル化剤分子は酸性領域ではペプチド部の−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基に由来する末端アミノ基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部Ｃ末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとペプチド部の水との親和性が増強され、疎水部である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合が形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたヒドロゲル形成能を発現するものと考えている。

以上のように、本発明のヒドロゲル化剤によって中性領域においても安定なヒドロゲルを形成することができる。また、低分子化合物である脂質ペプチド型のヒドロゲル化剤であることからヒドロゲル化剤及びそれから得られるヒドロゲルともに環境・生体内において分解可能であり、生体適合性の高いゲル化剤及びヒドロゲルを得ることができる。

このため、本発明のヒドロゲル化剤及びそれから得られるヒドロゲルは、細胞培養基材、細胞やタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、コンタクトレンズ、紙おむつ、人工アクチュエーター、乾燥地農業用材など、様々な分野における材料に使用することができる。また、酵素などのバイオリアクター担体として、研究、医療、分析、各種産業に幅広く利用することができる。

しかも本発明のヒドロゲルは低分子化合物によって形成されたゲルであるため、該化合物の設計によって、例えば外部刺激応答によりゾル−ゲル転換するゲルを形成できるなど、高分子鎖の修飾や共重合反応の実施を必要とせずとも、様々な機能を容易に付加することが可能である。

以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。

［実施例で用いる略記号］
以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｌｙｓ：リジン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（渡辺化学工業（株））
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（和光純薬工業（株））
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（東京化成工業（株））
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（渡辺化学工業（株））
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン（渡辺化学工業（株））

［脂質ペプチドの合成］
脂質ペプチドは、以下に示すＦｍｏｃ固相ペプチド合成法の手順に従って合成した。樹脂は主にアミノ酸−ＢａｒｌｏｓＲｅｓｉｎを用いた。合成スケールは０．３ｍｍｏｌで行った。

［実施例１：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの合成］
Ｈｉｓ−ＢａｒｌｏｓＲｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株））約３９０ｍｇをＰＤ−１０カラムに添加し、ＤＣＭ５ｍｌにて３回、続いてＤＭＦ５ｍｌにて３回、それぞれ洗浄した。
次に上記カラムにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（渡辺化学工業（株））約２７０ｍｇ、縮合剤溶液１（ＨＢＴＵ３．０５ｇ、ＨＯＢｔ１．２５ｇをＤＭＦ１６ｍｌに溶解したもの）２．１ｍｌを添加した。
さらに縮合剤溶液２（ＤＩＥＡ２．７５ｍｌをＤＭＦ１４．２５ｍｌに溶解したもの）２．１ｍｌを添加した。
これらを３０分間バイブレータにて撹拌した後、ＤＭＦ５ｍｌにて５回、続いてＤＣＭ５ｍｌにて３回、さらにＤＭＦ５ｍｌにて３回、それぞれ洗浄した。
次に２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて１分間撹拌し、該溶液を除去した後、再び２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて４５分間撹拌し、ＤＭＦ５ｍｌにて５回洗浄した。

さらにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇ、前記縮合剤溶液１及び前記縮合剤溶液２を２．１ｍｌずつ添加し、２０分間バイブレータにて撹拌した後、ＤＭＦ５ｍｌにて５回、続いてＤＣＭ５ｍｌにて３回、さらにＤＭＦ５ｍｌにて３回、それぞれ洗浄した。
その後、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて１分間撹拌し、該溶液を除去した後、再び２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて４５分間撹拌し、ＤＭＦ５ｍｌにて５回洗浄した。

パルミチン酸（東京化成工業（株）製）約２３０ｍｇをカラムに添加し、縮合剤溶液１及び縮合剤溶液２をそれぞれ２．１ｍｌずつ添加し、９０分間バイブレータにて撹拌した。
反応後、ＤＭＦ５ｍｌにて５回、続いてＤＣＭ５ｍｌにて５回、さらにメタノール５ｍｌにて５回、それぞれ洗浄した後、樹脂を一晩真空乾燥した。
乾燥後、ＴＦＡ３．８ｍｌ及びＴＩＳ０．１ｍｌをカラムに添加し、１時間撹拌した。
回収した混合溶液に水を添加し、固体を析出させた後、吸引ろ過を行って生成物を回収した。凍結乾燥を行った後、アセトニトリル４ｍｌにて３回洗浄を行い、目的化合物を得た。
ＦＴ−ＭＳ⁺ｍ/ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ２６Ｈ４６Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０７
．３４２０７, ｆｏｕｎｄ５０７．９２

［実施例２：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙの合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわち、Ｆｍｏｃ−ＧｌｙＲｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株））３４２ｍｇをカラムに装着し、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（渡辺化学工業（株））を６２０ｍｇ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２９３ｍｇの順にＦｍｏｃ法にて縮合させ、最後にパルミチン酸３２１ｍｇを反応させることにより、目的化合物５３．３ｍｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ₆ δｐｐｍ）：８．５６（１Ｈ，ｓ，Ｃ−２Ｈｉｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＮＨＧｌｙ），８．１４（１Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨＨｉｓ），８．０６（１Ｈ，ｔ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＮＨＧｌｙ），７．１９（１Ｈ，ｓ，Ｃ−４Ｈｉｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨＨｉｓ），３．８２−３．６７（４Ｈ，ｍ，α−ＣＨＧｌｙ），３．０７（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ２ａＨｉｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ２ｂＨｉｓ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐａｌ），１．４８−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｐａｌ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ２Ｐａｌ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３Ｐａｌ）；
ＦＴ−ＭＳ⁺ｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ２６Ｈ４６Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０８．３４９９０，ｆｏｕｎｄ５０８．３４７７８

［実施例３：Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙの合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわち、Ｆｍｏｃ−ＧｌｙＲｅｓｉｎ１７１ｍｇをカラムに装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを１４９ｍｇ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを３１０ｍｇの順にＦｍｏｃ法にて縮合させ、最後にパルミチン酸１６０ｍｇを反応させることにより、目的化合物を２７．８ｍｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ₆ δｐｐｍ）：８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ−２Ｈｉｓ），８．３８（１Ｈ，ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨＧｌｙ），８．２６（１Ｈ，ｔ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＮＨＧｌｙ），８．０４（１Ｈ，ｄ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨＨｉｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ｃ−４Ｈｉｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨＨｉｓ），３．８２−３．６８（４Ｈ，ｍ，α−ＣＨＧｌｙ），３．０４（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ２ａＨｉｓ），２．８８（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ２ｂＨｉｓ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐａｌ），１．４４−１．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｐａｌ），１．２４（２４Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ２Ｐａｌ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３Ｐａｌ）；
ＦＴ−ＭＳ⁺ｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ２６Ｈ４６Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０８．３４９９０，ｆｏｕｎｄ５０８．３４７６３

［実施例４：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓの合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわち、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）Ｒｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株））３９４．７ｍｇをカラムに装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇ、さらにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇの順にＦｍｏｃ法にて縮合させ、最後にパルミチン酸２３０ｍｇを反応させることにより、目的化合物を得た。
ＦＴ−ＭＳ⁺ｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ２８Ｈ４９Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４９９．３８５９５，ｆｏｕｎｄ４９９．３５７８

［実施例５：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅの合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわち、Ｐｈｅ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）Ｒｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株））５７６．９ｍｇをカラムに装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇ、さらにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇの順にＦｍｏｃ法にて縮合させ、最後にパルミチン酸２３０ｍｇを反応させることにより、目的化合物を得た。

［実施例６：Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわち、Ｈｉｓ−ＢａｒｌｏｓＲｅｓｉｎ３９０ｍｇをカラムに装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇ、さらにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを２７０ｍｇの順にＦｍｏｃ法にて縮合させ、最後にラウリン酸１８０ｍｇを反応させることにより、目的化合物を得た。

［純水による脂質ペプチドのヒドロゲル化の評価］
実施例３にて合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、０．５又は０．１質量％の脂質ペプチド濃度の水溶液になるように純水（日本ミリポア（株）製Ｍｉｌｌｉ−Ｑシステムによって超純水化したもの）を加えた後、９０℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定し、室温におけるｐＨ値を測定した。

［酸性緩衝液による脂質ペプチドのヒドロゲル化の評価］
実施例１〜３で合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、０．５又は０．１質量％の脂質ペプチド濃度の水溶液になるようにリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ＝２．０）を加えた後、９０℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定し、室温におけるｐＨ値を測定した。

［中性緩衝液による脂質ペプチドのヒドロゲル化の評価］
実施例３で合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、０．５又は０．１質量％の脂質ペプチド濃度の水溶液になるようにリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ＝７．５）を加えた後、９０℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定し、室温におけるｐＨ値を測定した。

上述のように、実施例３で合成した脂質ペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）は、純水、酸性緩衝液及び中性緩衝液のいずれにおいてもわずか０．１質量％の濃度でゲル化した。
また、実施例１で合成した脂質ペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ）、実施例２で合成した脂質ペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ）も、酸性緩衝液において０．１質量％の濃度でゲル化した。

本発明によるヒドロゲル化剤並びにそれから得られるヒドロゲルは、酸性領域からアルカリ性領域に亘って広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができ、生体適合性が非常に高いことから、各種機能性材料としての用途に好適である。
例えば、上述の広い液性に適する観点から、洗浄剤（医療用、生活用、工業用等）、ゾル・ゲル化剤（化粧品、その他日用品用途）、色素安定用途のゲル化剤、食品用添加剤（酸性食品、アルカリ性食品、中性食品等）などの用途に好適である。
また、中性領域においては細胞培養基材や皮膚基材等、生物・生化学向け材料として、酸性領域においては、胃酸調整剤、腸溶性製剤、満腹感による生分解性抗メタボリック剤などの医薬品製剤の基材として、ペクチン等を含有する酸性乳飲料を製造する際の安定剤や添加剤として、或いはアルカリ土壌の改良用途等に用いることができる。
さらにアルカリ性領域においては、アルカリ性飲料、乳飲料を製造する際に安定剤や添加剤として、各種アルカリ性酵素（アルカリプロテアーゼ、アルカリセラーゼ、アルカリアミラーゼ、アルカリキシラーゼ、アルカリペクチン酸リアーゼ等）を用いた触媒反応向け用途として、好アルカリ性菌の産業利用において、アルカリ電池等に用いるゲル化剤として、酸性土壌の改良剤用途として、その他バイオリアクター、洗剤・石鹸、化粧品、創薬、分析検査等、各種産業に利用における基材、反応添加剤、促進剤として用いることが出来る。

図１はヒドロゲル化剤分子の自己集合化及びそれに続くゲル化の概念図を示す図である。

Claims

式（１）：

（式中、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２１の脂肪族基を表し、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１又は２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、フェニルメチル基、又は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち少なくとも一つが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、
ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩から成ることを特徴とするヒドロゲル化剤。
前記Ｒ¹が不飽和結合を１又は２つ有し得る炭素原子数１１乃至１７の直鎖状脂肪族基であることを特徴とする、請求項１記載のヒドロゲル化剤。
前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、又は−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表すことを特徴とする、請求項１又は請求項２記載のヒドロゲル化剤。
前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、２−アミノエチル基、４−アミノブチル基、４−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが２−アミノエチル基、４−アミノブチル基、４−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表すことを特徴とする、請求項３記載のヒドロゲル化剤。
前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、フェニルメチル基、４−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが４−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表すことを特徴とする、請求項４記載のヒドロゲル化剤。
前記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、４−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表し、且つＲ²、Ｒ³又はＲ⁴のうち一つ又は二つが４−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表すことを特徴とする、請求項５記載のヒドロゲル化剤。
請求項１乃至請求項６のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
請求項１乃至請求項６のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤又は請求項７記載のファイバーと水溶液又はアルコール水溶液より成るヒドロゲル。