JP5388848B2 - 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル - Google Patents
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Description
本発明のヒドロゲル化剤は、化粧品、寒天等のゲル状食料品や医薬品製剤等をはじめとする各種ゲル状基材の製造に好適に利用できる。また、該ヒドロゲル化剤から得られたヒドロゲルは、化粧品、(ソフト)コンタクトレンズ、紙おむつ、芳香剤などの日用品用途や、乾燥地農業用途、クロマトグラフィーなどの分析化学用途、医療・薬学用途、タンパク質の担持体や細胞培養関連基材、バイオリアクター等の生化学分野用途等、各種機能性材料として好適である。
従来型のヒドロゲルとしては、アガロースなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルを挙げることができる。
ゲルの分野においても、低分子化合物の自己集合化による非共有結合性ゲルファイバー(所謂「超分子ポリマー」)によって形成される新たなゲルの開発が進められている。この「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質(分子)群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
上記新たなゲルは、理論的にはモノマーの分子設計によって分子間相互作用や分子集合体の弱い非共有結合を制御することで、巨視的なゲルの構造や機能の制御が可能である点が注目されている。
但し、低分子化合物間の分子間相互作用や非共有結合を如何に制御するかについては、明確な方法論が見出されておらず、また非共有結合性ゲルの研究は、比較的ゲル形成が容易であることから有機溶媒中における水素結合を利用した自己集合体の研究が先行しており、水溶液中における自己集合化化合物(すなわちヒドロゲル化剤など)は偶発的な発見の域に留まっている。
[1.両親媒性低分子を骨格として有するもの]
人工脂質膜をモデルとしたもので、四級アンモニウム塩部を親水部とし、アルキル長鎖を疎水部にした界面活性剤型ゲル化剤、二つの界面活性剤型分子の親水部を連結した双界面活性剤型ゲル化剤などが挙げられる。
こうしたゲル化剤によるハイドロゲルの一例として、分岐型アルキル基を疎水部に有するカチオン性両親媒性化合物の分散水溶液に、分子量90以上のアニオンを添加することによって形成される分子組織性のハイドロゲルに関する提案がなされている(特許文献1)。
[2.生体内成分をモチーフとした骨格を有するもの]
ペプチド二次構造骨格(α−ヘリックス構造やβ−シート構造など)による分子集合体間の会合を利用したゲル化剤が挙げられる。
例えばα−ヘリックス構造を有するもの(非特許文献1)、β−シート型構造を有するもの(非特許文献2)に関する提案がなされている。
[3.半人工型低分子を骨格として有するもの]
DNA塩基やペプチド鎖、糖鎖などの生体内成分(親水部)とアルキル鎖(疎水部)等の組み合わせからなり、先に挙げた2つのゲル化剤の特徴を組み合わせたゲル化剤といえる。ここでDNA塩基、ペプチド鎖及び糖鎖は、親水性を高めるだけでなく、水素結合などの分子間相互作用を付与する役割を担っている。
例えばN−アセチル化された単糖類または二糖類のグリコシド構造を有する糖構造部位を有するグリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤(特許文献2)、一般式「RCO(NHCH2CO)mOH」で表されるペプチド脂質と遷移金属とから自己集合性を有して形成される微細中空繊維(特許文献3)などの提案がなされている。
また、<疎水部−システイン残基(ネットワーク形成時にジスルフィド結合形成)−グリセリン残基(柔軟性を付与)−リン酸化セリン残基−細胞接着性ペプチド>という構造を有する両親媒性ペプチドが、疎水部を核としてβ−シート型ファイバーネットワークを形成することが開示されている(非特許文献3)。
そして、ケミカルライブラリーを用いて糖脂質型超分子ヒドロゲルの作成を行った事例も報告されている(非特許文献4)。
また、天然高分子ゲルは勿論のこと、(合成)高分子ゲルに機能を付与するには、高分子鎖を化学修飾するか、機能分子を組み入れるために共重合反応を行う必要がある。
このように従来型のヒドロゲルにおいては、ゲルの調製が煩雑であり、未反応の架橋剤や共重合反応時の未反応物質が残存するという問題も有していた。
また生体内成分をモチーフとした骨格(2.)にあっては、大量製造に向かないという生産性の問題や、ゲル形成能が温度やpHに依存するという課題を有している。
そして、半人工型低分子を骨格として有するもの(3.)にあっては、例えば特許文献2に記載の該ヒドロゲル化剤を構成するグリコシドアミノ酸誘導体を合成する反応スキーム(図1)を参照すると、毒性の高いアジ化ナトリウムを使用することが明記されており、また特許文献3に記載の中空繊維の自己集合化にあたり、遷移金属(イオン)の添加が必須となるなど、生体適合性や環境安全性において課題を残すものであった。
さらに生体環境への安全性の観点からは、より少量の添加量でゲル形成が可能となるヒドロゲル化剤に対する潜在的な要求があった。
また本発明は、酸性からアルカリ性といった広い液性範囲で安定してゲル構造を保ち、また、高い環境・生体適合性及び生分解性を有するヒドロゲルを提供することにある。
すなわち、第1観点として、式(1):
第2観点として、前記R1が不飽和結合を1又は2つ有し得る炭素原子数11乃至17の直鎖状脂肪族基であることを特徴とする、第1観点記載のヒドロゲル化剤。
第3観点として、前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表すことを特徴とする、第1観点又は第2観点記載のヒドロゲル化剤。
第4観点として、前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、2−アミノエチル基、4−アミノブチル基、4−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが2−アミノエチル基、4−アミノブチル基、4−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表すことを特徴とする、第3観点記載のヒドロゲル化剤。
第5観点として、前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、4−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが4−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表すことを特徴とする、第4観点記載のヒドロゲル化剤。
第6観点として、前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、4−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが4−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表すことを特徴とする、第5観点記載のヒドロゲル化剤。
第7観点として、第1観点乃至第6観点のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
第8観点として、第1観点乃至第6観点のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤又は第7観点記載のファイバーと水溶液又はアルコール水溶液より成るヒドロゲル。
また本発明のヒドロゲル化剤は、わずか0.1質量%の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
さらに本発明のヒドロゲル化剤は、分散媒にエタノール等のアルコール性溶媒が50体積%程度まで含まれていてもヒドロゲルを形成することができ、滅菌性を要求されるヒドロゲル用途に好適に用いることができる。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野、繊維工業における安定剤、分散剤、湿潤剤として、金属や導電性物質をドープしたナノ部品として電子・情報分野において、さらにはフィルター用材料や導電性材料としても有用である。
また本発明のヒドロゲルは、上述のように従来に比べて少量のヒドロゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いヒドロゲルといえる。
さらに本発明のヒドロゲルは、分散媒にエタノール等のアルコール性溶媒が50体積%程度まで含まれていても安定にゲル構造を保つことができるため、滅菌性を要する用途に好適に用いることができる。
さらに上述のように、脂質ペプチド型低分子化合物のヒドロゲル化剤から得られたヒドロゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
本発明のヒドロゲル化剤は、下記式(1)で表される構造を有し、脂溶性の高い長鎖を有する脂質部(アルキルカルボニル基)とペプチド部(トリペプチド)より構成される。
R1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部の特に好ましい構造の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガトイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基等を挙げることができ、さらに好ましくはラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガトイル基、エライドイル基、ステアロイル基である。
上記−(CH2)n−基において、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、−CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環若しくは6員環又は5員環と6員環から構成される縮合複素環を表す。
従って、上記−(CH2)n−X基は、好ましくは2−アミノエチル基、4−アミノブチル基、4−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、より好ましくは、4−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、特に好ましくは4−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表す
本発明のヒドロゲル化剤は、水溶液又はアルコール水溶液中に投入されると、式(1)におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式(1)における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として図1に本発明のヒドロゲル化剤を構成する脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す。該脂質ペプチド分子(a)は疎水性部位である脂質部を中心として集合し(b)、自己集合化によりファイバー(c)を形成する。
上記ファイバーが水溶液はアルコール水溶液中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し(例えば図1における(d)参照)、さらに、ファイバー表面の親水性部分(ペプチド部)と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液はアルコール水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成される。
本発明のヒドロゲル化剤は、C末端のカルボキシル基とペプチド部の側鎖−(CH2)n−X基に由来するアミノ基とを有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、アミノ基のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、両置換基ともイオンになっていない状態の4形状間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、ヒドロゲル化剤分子は酸性領域ではペプチド部の−(CH2)n−X基に由来する末端アミノ基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部C末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとペプチド部の水との親和性が増強され、疎水部である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合が形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたヒドロゲル形成能を発現するものと考えている。
以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Gly:グリシン
His:ヒスチジン
Lys:リジン
Phe:フェニルアラニン
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(渡辺化学工業(株))
HOBt:1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(和光純薬工業(株))
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(東京化成工業(株))
TFA:トリフルオロ酢酸(渡辺化学工業(株))
TIS:トリイソプロピルシラン(渡辺化学工業(株))
脂質ペプチドは、以下に示すFmoc固相ペプチド合成法の手順に従って合成した。樹脂は主にアミノ酸−Barlos Resinを用いた。合成スケールは0.3mmolで行った。
His−Barlos Resin(渡辺化学工業(株))約390mgをPD−10カラムに添加し、DCM5mlにて3回、続いてDMF5mlにて3回、それぞれ洗浄した。
次に上記カラムにFmoc−Gly−OH(渡辺化学工業(株))約270mg、縮合剤溶液1(HBTU3.05g、HOBt1.25gをDMF16mlに溶解したもの)2.1mlを添加した。
さらに縮合剤溶液2(DIEA2.75mlをDMF14.25mlに溶解したもの)2.1mlを添加した。
これらを30分間バイブレータにて撹拌した後、DMF5mlにて5回、続いてDCM5mlにて3回、さらにDMF5mlにて3回、それぞれ洗浄した。
次に20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加えて1分間撹拌し、該溶液を除去した後、再び20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加えて45分間撹拌し、DMF5mlにて5回洗浄した。
その後、20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加えて1分間撹拌し、該溶液を除去した後、再び20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加えて45分間撹拌し、DMF5mlにて5回洗浄した。
反応後、DMF5mlにて5回、続いてDCM5mlにて5回、さらにメタノール5mlにて5回、それぞれ洗浄した後、樹脂を一晩真空乾燥した。
乾燥後、TFA3.8ml及びTIS0.1mlをカラムに添加し、1時間撹拌した。
回収した混合溶液に水を添加し、固体を析出させた後、吸引ろ過を行って生成物を回収した。凍結乾燥を行った後、アセトニトリル4mlにて3回洗浄を行い、目的化合物を得た。
FT−MS+m/z calc. for C26H46N5O5 [M+H]+ 507
.34207, found 507.92
実施例1と同様の手順にて、すなわち、Fmoc−Gly Resin(渡辺化学工業(株))342mgをカラムに装着し、Fmoc−His(Trt)−OH(渡辺化学工業(株))を620mg、Fmoc−Gly−OHを293mgの順にFmoc法にて縮合させ、最後にパルミチン酸321mgを反応させることにより、目的化合物53.3mgを得た。
1H−NMR(500MHz DMSO−d6 δppm):8.56(1H,s,C−2 His),8.33(1H,t,3J=5.8Hz,NH Gly),8.14(1H,d,3J=8.3Hz,NH His),8.06(1H,t,3J=5.8Hz,NH Gly),7.19(1H,s,C−4 His),4.57(1H,m,α−CH His),3.82−3.67(4H,m,α−CH Gly),3.07(1H,m,β−CH2a His),2.90(1H,m,β−CH2b His),2.11(2H,t,J=7.5Hz,CH2 Pal),1.48−1.45(2H,m,CH2 Pal),1.23(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J=6.9Hz,CH3 Pal);
FT−MS+m/z calc. for C26H46N5O5 [M+H]+ 508.34990,found 508.34778
実施例1と同様の手順にて、すなわち、Fmoc−Gly Resin171mgをカラムに装着し、Fmoc−Gly−OHを149mg、Fmoc−His(Trt)−OHを310mgの順にFmoc法にて縮合させ、最後にパルミチン酸160mgを反応させることにより、目的化合物を27.8mg得た。
1H−NMR(500MHz DMSO−d6 δppm):8.53(1H,brs,C−2 His),8.38(1H,t,3J=5.5Hz,NH Gly),8.26(1H,t,3J=5.8Hz,NH Gly),8.04(1H,d,3J=8.0Hz,NH His),7.20(1H,s,C−4 His),4.55(1H,m,α−CH His),3.82−3.68(4H,m,α−CH Gly),3.04(1H,m,β−CH2a His),2.88(1H,m,β−CH2b His),2.09(2H,t,J=7.5Hz,CH2 Pal),1.44−1.39(2H,m,CH2 Pal),1.24(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J=7.0Hz,CH3 Pal);
FT−MS+m/z calc. for C26H46N5O5 [M+H]+ 508.34990,found 508.34763
実施例1と同様の手順にて、すなわち、Lys(Boc)−Trt(2−Cl)Resin(渡辺化学工業(株))394.7mgをカラムに装着し、Fmoc−Gly−OHを270mg、さらにFmoc−Gly−OHを270mgの順にFmoc法にて縮合させ、最後にパルミチン酸230mgを反応させることにより、目的化合物を得た。
FT−MS+m/z calc. for C28H49N6O6 [M+H]+ 499.38595,found 499.3578
実施例1と同様の手順にて、すなわち、Phe(Boc)−Trt(2−Cl)Resin(渡辺化学工業(株))576.9mgをカラムに装着し、Fmoc−Gly−OHを270mg、さらにFmoc−Gly−OHを270mgの順にFmoc法にて縮合させ、最後にパルミチン酸230mgを反応させることにより、目的化合物を得た。
実施例1と同様の手順にて、すなわち、His−Barlos Resin390mgをカラムに装着し、Fmoc−Gly−OHを270mg、さらにFmoc−Gly−OHを270mgの順にFmoc法にて縮合させ、最後にラウリン酸180mgを反応させることにより、目的化合物を得た。
実施例3にて合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、0.5又は0.1質量%の脂質ペプチド濃度の水溶液になるように純水(日本ミリポア(株)製 Milli−Qシステムによって超純水化したもの)を加えた後、90℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化(○)」と判定し、室温におけるpH値を測定した。
実施例1〜3で合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、0.5又は0.1質量%の脂質ペプチド濃度の水溶液になるようにリン酸緩衝液(PBS)(pH=2.0)を加えた後、90℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化(○)」と判定し、室温におけるpH値を測定した。
実施例3で合成した脂質ペプチドをサンプル管に入れ、0.5又は0.1質量%の脂質ペプチド濃度の水溶液になるようにリン酸緩衝液(PBS)(pH=7.5)を加えた後、90℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化(○)」と判定し、室温におけるpH値を測定した。
また、実施例1で合成した脂質ペプチド(N−パルミトイル−Gly−Gly−His)、実施例2で合成した脂質ペプチド(N−パルミトイル−Gly−His−Gly)も、酸性緩衝液において0.1質量%の濃度でゲル化した。
例えば、上述の広い液性に適する観点から、洗浄剤(医療用、生活用、工業用等)、ゾル・ゲル化剤(化粧品、その他日用品用途)、色素安定用途のゲル化剤、食品用添加剤(酸性食品、アルカリ性食品、中性食品等)などの用途に好適である。
また、中性領域においては細胞培養基材や皮膚基材等、生物・生化学向け材料として、酸性領域においては、胃酸調整剤、腸溶性製剤、満腹感による生分解性抗メタボリック剤などの医薬品製剤の基材として、ペクチン等を含有する酸性乳飲料を製造する際の安定剤や添加剤として、或いはアルカリ土壌の改良用途等に用いることができる。
さらにアルカリ性領域においては、アルカリ性飲料、乳飲料を製造する際に安定剤や添加剤として、各種アルカリ性酵素(アルカリプロテアーゼ、アルカリセラーゼ、アルカリアミラーゼ、アルカリキシラーゼ、アルカリペクチン酸リアーゼ等)を用いた触媒反応向け用途として、好アルカリ性菌の産業利用において、アルカリ電池等に用いるゲル化剤として、酸性土壌の改良剤用途として、その他バイオリアクター、洗剤・石鹸、化粧品、創薬、分析検査等、各種産業に利用における基材、反応添加剤、促進剤として用いることが出来る。
Claims (8)
- 前記R1が不飽和結合を1又は2つ有し得る炭素原子数11乃至17の直鎖状脂肪族基であることを特徴とする、請求項1記載のヒドロゲル化剤。
- 前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表すことを特徴とする、請求項1又は請求項2記載のヒドロゲル化剤。
- 前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、2−アミノエチル基、4−アミノブチル基、4−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが2−アミノエチル基、4−アミノブチル基、4−アミノ−ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表すことを特徴とする、請求項3記載のヒドロゲル化剤。
- 前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、フェニルメチル基、4−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが4−アミノブチル基、イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表すことを特徴とする、請求項4記載のヒドロゲル化剤。
- 前記R2、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、4−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表し、且つR2、R3又はR4のうち一つ又は二つが4−アミノブチル基又はイミダゾールメチル基を表すことを特徴とする、請求項5記載のヒドロゲル化剤。
- 請求項1乃至請求項6のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
- 請求項1乃至請求項6のうちいずれか一項に記載のヒドロゲル化剤又は請求項7記載のファイバーと水溶液又はアルコール水溶液より成るヒドロゲル。
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