JP2007510791A - 非対称ゲル化剤 - Google Patents
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Abstract
Description
WO03/084508は、プロドラッグとして以下のような化合物も記載している。
Xはそれぞれ、−N(H)−,−C(O)−,−NH−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−および−NHC(S)−部分から独立して選択され、
Amはそれぞれ独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはその誘導体に基づく部分であり、
Yはそれぞれ、−OR,−N(OH)R,−NR2,−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびRから成る群から独立して選択され、ここでRはそれぞれ独立して、H、あるいは、置換もしくは非置換の、分岐、環状もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または1個以上のその他のヘテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有してもよく、
Zはそれぞれ、−OH,−COOH,−C(O)NHR,−NHC(O)Rおよび−NHRから成る群から独立して選択され、ここでRはそれぞれ独立して選択され、上記のように定義され、
n=1または2である。
を含む化合物などは、どちらかといえばゲル化剤としてあまり効率的ではない。理論にとらわれることなく、特に水または水溶液などのプロトン性溶液に使用するとき、化合物の両性イオン特性がある程度ゲル化を妨げるということが考えられる。
グループ1
グループ2
は、好ましくは−C(O)−であり、X−Am−YnにおけるXは、好ましくは−C(O)−であり、2個のX−Am−Ynが存在するとき、Amは好ましくは同一であり、DおよびL異性体の両方が適するα−、β、またはγ−アミノ酸から成る群から選択される。非常に良好な結果が、フェニルアラニンまたはメチオニンで達成される。別の好適なアミノ酸はシステインであり、本発明に従うそのような化合物は、架橋可能な−SH基を含み、本発明に従うゲル化剤/増粘剤のゲル化/増粘化特性に有利である。
超音波処理の影響下でゲル化剤を溶媒と混合し、ゲルの形成が超音波処理の停止によって誘導される方法により、適切に作成される。
実施例
使用される略語は、以下のとおり表す。
CDI =1,1−カルボニルジイミダゾール
DMT−MM =4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド
β−NA =β−ナフチル
MeOH =メタノール
Phe =フェニルアラニン
Met =メチオニン
Bn =ベンジル
TFA =トリフルオロ酢酸
Ph =フェニル
EA =酢酸エチル
iPrOH =イソプロパノール
6−AQ =6−アミノキノリン
EtOH =エタノール
PEG 400 =ポリエチレングリコール(400)
MeCN =アセトニトリル
PG =プロピレングリコール
TBA =ter−ブチルアルコール
p−NA =para−ニトロアニリン
の化合物に以下の複数のテストを行った。
秤量した固体を、密封型の2.0mlバイアルびん中で、ヒートガンまたは加熱ブロックを用いて、0.5または1mLの溶媒に溶かし、続いて大気中に放置することによって、室温まで徐冷した。ゲル化は、バイタルびんを逆さにし、軽く振ることによって決定した。塊の流動が確認されなければ、塊はゲルであると定義した。あるいは、秤量した固体を、酸または塩基の添加によって1mLの溶媒に溶かした。続く塩基または酸の添加がゲル化をもたらした。あるいは、秤量した固体を、少量の溶媒に溶かした。続く多量の非溶媒の添加がゲル化をもたらした。あるいは、ゲル化剤/増粘剤の溶液を非溶媒に添加し、ゲル化させた。あるいは、秤量した固体を、超音波処理によって、1mLの溶媒に混合した。超音波処理の停止後、ゲル化が起こった。あるいは、秤量した固体を、ゲル化が起こった後、短時間のボルテックスによって1mLの溶媒に混合した。
ゲルの融解温度(Tgel)は、dropping ball法(H.M.Tan, A.Moet, A.Hiltner, E.Baer, Macromolecules 1983,16,28)によって決定した。
ゲルは、上述の手順の1つに従って調製した。少量のゲルを、スパチュラを用いて、炭素被覆銅グリッドに注意深くのせた。過剰の溶液をろ紙で吸取り、薄いサンプルフィルムが残った。サンプルは、JEOL 1200EX(80〜100kV)を用いて検査し、代表的な部分の写真を撮った。サンプルはすべて2個ずつ作製した。
ゲルは、上述の手順の1つに従って調製した。少量のゲルを、スパチュラを用いて、むき出しの銅グリッドに注意深く載せた。過剰の溶液を、ろ紙で吸取り、薄いサンプルフィルムが残った。ガラス固化のために、グリッドを続いて液体エタンに漬けた。ガラス固化した試料は、Gatan model 626の低温ステージに移し、Philips CM 120電子顕微鏡において、120kVで動作させて観察した。画像は、約−170℃、低線量条件下で記録した。サンプルはすべて2個ずつ作製した。
ゲルテスト:3mg/mLのH2O:わずかに結晶性のゲル
ゲルテスト:1mg/mLのH2O:透明なゲル
ゲルテスト:3mg/mLのH2O:わずかに結晶性のゲル
ゲルテスト:1mg/mLのH2O:透明なゲル;3mg/mLのMeOH
ゲルテスト:2mg/mLのH2O:透明なゲル
ゲルテスト:1mg/mLのH2O:わずかに濁ったゲル
ゲルテスト:3mg/mLのH2O:わずかに濁ったゲル
化合物8のヒドロゲル(2mg/ml)にオリーブ油(200μL)を添加した。混合物を5秒間ボルテックスして、ゲル化した乳濁液を得た。
ゲルテスト:3mg/mLのH2O :透明なゲル
ゲルテスト:3mg/mLのH2O:透明なゲル
ゲルテスト:水: ゲル
ステップIでは、反応混合物を弱酸性のH2Oに注ぎ、得られた沈殿を濾別し、H2O(3×200mL)ですすぎ、アセトンに溶かして、MgSO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、純粋なジカルボキシ酸化合物を得た。収率:8.04g(16.63mmol=95.0%)。
ゲルテスト:H2O:透明なゲル;トルエン:ゲル
ゲルテスト:H2O:ゲル;EtOH:ゲル;PEG:ゲル;トルエン:ゲル
ゲルテスト:H2O:ゲル;トルエン:ゲル
ゲルテスト:トルエン:ゲル
ゲルテスト:H2O:ゲル;トルエン:ゲル
実施例II:以下の一般式で表される化合物の合成
ゲルテスト:H2O:ゲル
ゲルテスト:DMSO:濁ったゲル
ゲルテスト:H2O:ゲル;TBA/H2O混合物:ゲル
実施例III:ゲル化剤−薬剤複合体の酵素的開裂
ゲル化剤−薬剤複合体の酵素的開裂を調べるために、酵素α−キモトリプシンを選択した。α−キモトリプシンは、化合物12(CHex(AmPhe−6AQ)(AmEtOEtOH)2)のようなL−フェニルアラニンに基づく置換体のC=O末端で、アミド結合を開裂可能であり、蛍光性「モデル薬剤」6−アミノキノリン(6−AQ)の放出をもたらす。この系は、この化合物のアミドおよびアミノ型の励起および発光極大が充分に分離されるという事実により(アミド型:λex=315nm,λem=370nm,アミン型:λex=339nm,λem=550nm)、容易に開裂速度をモニタできる。実際、化合物12が0.45mM(=0.03wt%)までの濃度で、水をゲル化可能であることがわかった。化合物12を少量のDMSO(100μL)に溶かし、α−キモトリプシンを緩衝液に溶かした(トリス−HCl,0.1M,pH7.75,900μL)。化合物12のDMSO溶液へのα−キモトリプシン水溶液の素早い添加は、蛍光実験に用いられる透明、均一なゲルの瞬時の形成となる。酵素的開裂へのゲル化の効果を決定するために、ゲル化剤12の構造に類似の構造を有する、水溶性、非ゲル化、モデル物質39を合成した。
IV.1 ピレンの含有
100μLのDMSOに4mg(6.0×10-3mmol)のゲル化剤12(CHex(AmPhe−6AQ)(AmEtOEtOH)2)と1.22mg(6.0×10-3mmol)のピレンとを含む溶液に、蒸留水900μLを素早く添加した。水の添加が、瞬時かつ完全な溶液のゲル化となった。ゲルのTEM解析はゲル繊維およびピレン粒子の存在を示し、後者は37〜185nmの平均サイズを有している。
ゲル中にピレン粒子が存在するときの安定性を決定するために、サンプルを前段落で述べたように調製し、7日後、18日後、1ヶ月後および2ヵ月後TEMで検査した。比較サンプルとして、DMSO/H2O(100μL/900μL)中にピレンのみを含有するサンプルも調製した。さらに、溶液中のゲル化剤の効果、すなわちゲル中に存在しないときの効果を決定するために、4mg(6.0×10-3mmol)のゲル化剤12(CHex(AmPhe−6AQ)(AmEtOEtOH)2)、1.22mg(6.0×10-3mmol)のピレン、100μLのDMSOおよび900μLの1N HClを調製した。HClの存在は、ゲル化剤を分解するので、サンプルはゲル化しない。すべてのサンプルは、室温で暗所にて保管した。TEMの結果は、図4、図5および図6に示される。
50μLのDMSO中に1.96mg(2.9×10-3mmol)のゲル化剤12と1.0mg(2.9×10-3mmol)の(CHex(AmPhe−6AQ)(AmEtOEtOH)2)とを含む溶液に、950μLの蒸留水を素早く添加した。水の添加が、瞬時かつ完全な溶液のゲル化となった。ゲルのTEM解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は140〜700nmの平均サイズを有し、幅0.7μmおよび長さ9μmの棒状のダナゾール粒子もいくらか存在した。100μLのDMSOおよび900μLの蒸留水にダナゾールのみを含む比較サンプルでは、棒状ダナゾール粒子は幅0.5〜10μmおよび長さ15〜53μmであった。
前のサンプルにおいて、ダナゾールに対するゲル化剤のモル比が1:1から2:1に増加したとき、TEM解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は28nmの平均サイズを有し、いくつかの粒子は2μmであり、10μmの粒子はほとんど存在せず、棒状のダナゾール粒子は存在していない。モル比が2:1から5:1に同様に増加したとき、ゲルのTEM解析はゲル繊維およびダナゾール粒子の存在を示し、後者は14nmの平均サイズを有し、いくつかの粒子は400nmであり、棒状のダナゾール粒子は存在していない。
DMSO/H2O(50μL/950μL)中にモル比5:1でゲル化剤12(CHex(AmPhe−6AQ)(AmEtOEtOH)2)とダナゾール粒子とを含むゲルの凍結乾燥により、ゲル化剤およびダナゾールの乾燥粉末が得られる。この粉末のTEM解析は、対応するゲルサンプル(先のサンプル)に類似の特徴を示し、ゲル繊維およびダナゾール粒子が存在し、後者は14〜70nmの平均サイズを有し、棒状粒子は存在しなかった。
Claims (34)
- 環が1個または2個のX−Am−Yn基で置換され、残りの1個または2個の置換基が−X−Z基である三置換環式化合物の使用であって、該化合物は、少なくとも1個の前記−X−Z基がAm部分を含んでいないという点で非対称であり、
Xはそれぞれ、−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−部分から独立して選択され、
Amはそれぞれ、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはその誘導体に基づく独立した部分であり、
Yはそれぞれ、−OR,−N(OH)R,−NR2,−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびR基から独立して選択され、
Rはそれぞれ独立して、H、あるいは置換もしくは非置換の、分岐、環状もしくは直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または1個もしくは複数のその他のヘテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有してもよく、
Zはそれぞれ、−OH,−COOH,−C(O)NHR,−NHC(O)Rおよび−NHRから成る群から独立して選択され、Rはそれぞれ独立して選択され、上記のように定義され、n=1または2であり、ゲル化剤または増粘剤であることを特徴とする三置換環式化合物の使用。 - 環が1個または2個のX−Am−Yn基で置換され、残りの1個または2個の置換基が−X−Z基である、非対称の三置換環式ゲル化剤または増粘剤であって、該化合物は、少なくとも1個の−X−Z基がAm部分を含んでいないという点で非対称であり、
Xはそれぞれ、−N(H)−,−C(O)−,−O(CO)−,−OC(S)−,−C(S)−,−NHC(S)−および−NH−C(O)−部分から独立して選択され、
Amはそれぞれ独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはその誘導体に基づく部分であり、
Yはそれぞれ、−OR,−N(OH)R,−NR2,−C(O)R,−C(O)−NR2,−C(O)−OR,−C(S)R,−C(S)−NR2,−C(S)−ORおよびR基から独立して選択され、
Rはそれぞれ独立して、H、あるいは置換もしくは非置換の、分岐、環状または直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または1個もしくは複数のその他のヘテロ原子を含み、1〜40個の炭素原子を有してもよく、
Zはそれぞれ、−OH,−COOH,−C(O)NHR,−NHC(O)Rおよび−NHRから成る群から独立して選択され、Rはそれぞれ独立して選択され、上記のように定義され、n=1または2であり、
- カルボン酸基およびアミン基によって形成される両性イオン結合がないことを特徴とする請求項2に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- Amがそれぞれ1〜5個のアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項2または3に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 置換環が1,3,5置換6員環であることを特徴とする請求項2〜4のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 置換環が三置換シクロヘキサンであることを特徴とする請求項5に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 置換環が三置換フェニルであることを特徴とする請求項5に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- Yはそれぞれ、−OH,−OCH3,−OCH2CH3,−NHCH3,xが1〜9の整数である直鎖および分岐−NH(CH2)x+1、yが0〜7の整数である直鎖および分岐NHC(CH3)(CH2)y+lCH3、−NH(CH2)9CH3,−NH(CH2)10CH3,−NHC(CH3)(CH2) 5(CH3),−NH−ナフチル,−NHCH2Ph,−NH(CH2)2Ph, −NHPhOMe,−NH−キノリンならびにNHPhNO2から成る群から独立して選択されることを特徴とする請求項2〜7のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 1個もしくは複数のX−Z基における、Xならびに1個もしくは複数の−X−Am−(Y)n基におけるXが−C(O)−であることを特徴とする請求項2〜8のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- Zがそれぞれ、OH,COOH,C(O)NHR,NHC(O)RおよびNHRから成る群から独立して選択され、Rが請求項2に定義されるように、独立して選ばれることを特徴とする請求項2〜9のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- −X−Zが−COOH,−C(O)−NH2,−C(O)−NHCH3,−C(O)−NH−(CH2)2−OH,−C(O)−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−OH,C(O)OCH2Phおよび−C(O)NHCH2−pyrから成る群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- アミノ酸がα−アミノ酸から成る群、好ましくはロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、リジン、バリン、プロリン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびアルギニンならびにそれらの誘導体から成る群から選択されることを特徴とする請求項2〜11のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 少なくとも1個の置換基が開裂部分を含み、開裂が関心物質の放出となることを特徴とする請求項2〜12のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 関心物質が、そのC=O末端で酵素的に開裂するアミノ酸部分を含むリンカを介して結合され、前記アミノ酸部分が好ましくはフェニルアラニンに基づき、前記関心物質が好ましくは生理活性剤であり、より好ましくは薬剤活性剤であることを特徴とする請求項13に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤。
- 請求項2〜14のいずれか1項に記載の三置換増粘剤またはゲル化剤と、関心物質との複合体であって、関心物質が好ましくは生理活性剤、より好ましくは薬剤活性剤であることを特徴とする複合体。
- 関心物質が疎水性物質であることを特徴とする請求項15に記載の複合体。
- 請求項1〜14のいずれか1項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項15もしくは16に記載の複合体と溶媒とを混合することと、粘性またはゲル化溶媒を得るために混合物をトリガすることとを含む溶媒のゲル化または増粘化方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項15もしくは16に記載の複合体を溶液の形で溶媒に噴霧すること、あるいは請求項1〜14のいずれか1項に定義される三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項15もしくは16に記載の複合体の溶液に溶媒を噴霧することを含む、溶媒のゲル化または増粘化方法。
- 溶媒が、芳香族炭化水素、非芳香族炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、アルカン酸、エポキシド、アミン、ハロゲン化炭化水素、シリコン油、植物油、リン酸、スルホキシド、アミド、ニトリル、水およびその混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- ゲル化剤または増粘剤を、得られる混合物の重量に基づいて、0.01〜50wt.%の間、好ましくは0.1〜50wt.%、より好ましくは0.4〜50wt.%の量の溶媒と混合する、または溶媒に噴霧することを特徴とする請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- ゲルの形成が、混合物の加熱の後の冷却、pHの変更、超音波処理、光の使用および/または化学誘導物質によってトリガされることを特徴とする請求項17〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 混合物が20〜200℃、好ましくは50〜150℃の温度まで加熱されることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- 混合物が−20〜100℃、好ましくは15〜30℃の範囲の温度まで冷却されることを特徴とする請求項21または22に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかに定義される1以上の三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項15もしくは16に記載の複合体を含むことを特徴とする請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法によって得られるゲルまたは増粘化流体。
- (i)請求項2〜16のいずれか1項に記載の1以上の三置換増粘剤もしくはゲル化剤、または請求項15もしくは16に記載の複合体と、(ii)1以上の溶媒、好ましくは請求項19で定義される1以上の溶媒とを含むことを特徴とするゲルまたは増粘化流体。
- 請求項24または25に記載の粘性溶媒または粘性流体を、メタセシス反応を行うことによってゲルに変換する方法。
- 請求項26に記載の方法によって得られるゲル。
- 前記ゲル化剤または増粘剤によって形成される繊維を含み、繊維の数平均厚みが1〜10nmの範囲であることを特徴とする請求項24,25または27のいずれかに記載のゲル。
- 特に1nm〜100μm、好ましくは1〜250nm、より好ましくは1〜100nmの範囲の直径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項24,25,27または28のいずれか1項に記載のゲルまたは粘性流体。
- 粒子が生理活性剤、好ましくは薬剤活性剤を含むことを特徴とする請求項29に記載のゲルまたは粘性流体。
- キラル認識、触媒の共有結合を目的とするクロマトグラフィ支持体、またはドラッグデリバリ媒体としての請求項24,25,または27〜30のいずれか1項に記載のゲルまたは粘性流体の使用。
- ゲルまたは粘性溶液などの粘性流体を含む医薬品であって、ゲルまたは粘性流体が請求項2〜14のいずれか1項に記載の増粘剤またはゲル化剤あるいは請求項15または16に記載の複合体を含むことを特徴とする医薬品。
- ゲルまたは粘性溶液などの粘性流体を含む化粧品であって、ゲルまたは粘性流体が請求項2〜14のいずれか1項に記載の増粘剤またはゲル化剤あるいは請求項15または16に記載の複合体を含むことを特徴とする化粧品。
- デオドラント、局所使用の化合物および目に使用する化合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項32または33に記載の化合物。
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