JP5377329B2

JP5377329B2 - スルホニル置換六員環誘導体

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Publication number: JP5377329B2
Application number: JP2009547047A
Authority: JP
Inventors: 剛長瀬; 佐々木　　貴英; 敏行高橋
Original assignee: Ｍｓｄ株式会社
Priority date: 2007-12-26
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2028-12-16
Also published as: EP2236494A4; EP2236494B1; WO2009081789A1; JPWO2009081789A1; AU2008341953A1; CA2707447A1; EP2236494A1; US20100249147A1; AU2008341953B2; CA2707447C; US8124807B2

Description

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のスルホニル置換六員環誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素（Ｌｏｎｇｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｙｌｅｌｏｎｇａｓｅ；以下、ＬＣＥと略記する場合がある）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。

肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（板垣英二、「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、ｐ．１０５）。過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション、家庭第２版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、２００３年］。

ＬＣＥは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、炭素鎖が１２以上の脂肪酸の炭素鎖伸張反応を触媒する酵素群において律速縮合段階を触媒する酵素である。哺乳類では、生体内で新規合成される脂肪酸の多くは１６−１８炭素の鎖長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞内に存在する全脂肪酸の９０％を超える。それらは細胞膜の重要構成物であり、動物における最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率が最も高いのは肝臓であり、この合成により体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換される。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアでクエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送される。シトゾルのＡＴＰクエン酸リアーゼは、脂肪酸及びコレステロールの前駆体であるアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によりカルボキシル化され、マロニルＣｏＡを形成する。多機能酵素脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はマロニルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨを使用して脂肪酸を２炭素分、伸長させる。げっ歯類におけるＦＡＳの主要な最終産物は炭素鎖が１６のパルミトイルＣｏＡであり、このパルミトイルＣｏＡはＬＣＥによって炭素鎖が更に２炭素分伸張される［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８−４５３６６，（２００１）］。生体内において過剰な脂肪酸合成の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、ひいては脂肪の蓄積の原因となることが知られている。例えば、ＷＯ２００５／００５６６５号公報（特許文献１）には、ＬＣＥと肥満との直接的な関連性が示されている。また、摂食によりマウスＦＡＣＥ（ＬＣＥ）の発現量が変化する旨の報告もある（ＭａｔｓｕｚａｋａＴ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，４３（６）：９１１−９２０（２００２）；非特許文献１）。

ＬＣＥは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、アフリカトリパノソーマ症（俗称：アフリカ睡眠病）の原因であるトリパノソーマ原虫では、ＬＣＥを含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が合成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の阻害がトリパノゾーマ原虫の増殖に影響を及ぼすことが記載されている（ＬｅｅＳ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９（２００６）；非特許文献２）。

ＬＣＥ阻害作用を有する化合物は、従来全く知られていない。一方、本発明化合物は、飽和六員環にスルホニルを有する誘導体であるが、置換スルホニル飽和六員環の３位にアミド結合又はウレア結合を介してアリール又はヘテロアリールが結合した化合物は、従来知られていない。
Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，４３（６），９１１−９２０頁（２００２年）Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９頁（２００６年）

本発明の目的は、ＬＣＥ阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、スルホニル置換シクロヘキサン環の３位またはスルホニル置換ピペリジン環の１位にアミド結合又はウレア結合を介してフェニル若しくはヘテロアリールが結合した化合物が優れたＬＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）

［式中、
Ｚは、下記の式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）及び（ＩＩ−３）からなる群から選択され、

ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２であり、
Ｙは、ＣＲ^３又はＮを表し、但しＹが、Ｎを表す場合、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）においてｎは、０又は２を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表すか、或いはＭ_１が、Ｍ_２、Ｍ_３又はＭ_４と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、又はＭ_４が、Ｍ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する］
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。

更に本発明は、
（２）式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤、
（３）式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
（４）式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、をも提供する。

特に、本発明の化合物は、ＬＣＥ阻害作用を有するので、ＬＣＥが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤、治療剤、又は除草剤として有用である。

以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。

「ハロＣ_１−６アルキル」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキルを意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチル等が挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、炭素数３ないし８のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

尚、前記「アルキル」、「ハロアルキル」又は「シクロアルキル」は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ^５、−Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＲ^５、−ＳＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＮＲ^５ＣＯＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはへテロアリールを表すか、又はＲ^６及びＲ^７が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともにヘテロシクリルを形成してもよい。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。

「ハロＣ_１−６アルコキシ」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシを意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは、カルボニルにＣ_１−６アルコキシが結合した基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基（−ＮＨ_２）の水素原子の１つがＣ_１−６アルコキシカルボニルと置換した基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とは、カルボニルにＣ_１−６アルキルが結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つがＣ_１−６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、スルホニル基にＣ_１−６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つがＣ_１−６アルキルスルホニルと置換した基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル基にＣ_１−６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル等が挙げられる。

「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル等が挙げられる。

前記「アリール」又は「ヘテロアリール」は、例えば、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルアミノ、ジハロＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、ジＣ_３−８シクロアルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ_１−６アルキルカルバモイル、ジハロＣ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルバモイル、ジＣ_３−８シクロアルキルカルバモイル、チオール、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、ハロＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。

「アリールカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールが結合した基である。

「ヘテロアリールカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。

「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールカルボニルと置換した基である。

「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールカルボニルと置換した基である。

「アリールオキシ」とは、酸素原子に前記アリールが結合した基である。

「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアリールが結合した基である。

「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールオキシが結合した基である。

「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールオキシが結合した基である。

「アリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つが前記アリールオキシカルボニルと置換した基である。

「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つが前記ヘテロアリールオキシカルボニルと置換した基である。

「アリールスルフィニル」とは、スルフィニルに前記アリールが結合した基である。

「ヘテロアリールスルフィニル」とは、フルフィニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。

「アリールスルホニル」とは、スルホニルに前記アリールが結合した基である。

「ヘテロアリールスルホニル」とは、スルホニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。

「アリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールスルホニルと置換した基である。

「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールスルホニルと置換した基である。

「アラルキル」とは、前記アリールとＣ_１−６アルキルが結合した基を意味し、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、前記ヘテロアリールと前記Ｃ_１−６アルキルが結合した基を意味する。

「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記アラルキルが結合した基を意味する。

「ヘテロアラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアラルキルが結合した基を意味する。

[ヘテロシクリル]とは、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜１０個の原子を含む単環式或いは二環式の環であって、環窒素原子がＣ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−６アルキル及びアシルから選択される基によって置換されていてもよく、環炭素原子がＣ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換され得る環を示し、例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルが例示される。

本発明の化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表す。

本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。

本発明は、本発明に係る化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。

更に本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載される。これらの化合物の代謝物は、本発明に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。

以下、本発明の化合物を具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^１として好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記基は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。

具体的なＲ^１としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４-チアジアゾール−２−イル１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル等が例示され、好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、２-チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４-チアジアゾール−２−イル１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルが推奨される。

Ｒ^２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^２として好ましくは、フェニル又はヘテロアリールであって、該フェニル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。

具体的なＲ^２としては、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、２−イソブチロキシフェニル、３−イソブチロキシフェニル、４−イソブチロキシフェニル、２−シクロプロピルオキシフェニル、３−シクロプロピルオキシフェニル、４−シクロプロピルオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、５−イソプロポキシフェニルピリジン−２−イル、６−イソプロポキシフェニルピリジン−３−イル、５−イソプロポキシピリミジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル等が例示され、好ましくは
フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、２−ベンジロキシフェニル、３−ベンジロキシフェニル、４−ベンジロキシフェニル、５−イソプロポキシフェニルピリジン−２−イル、６−イソプロポキシフェニルピリジン−３−イル、５−イソプロポキシピリミジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルが推奨される。

Ｙとしては、ＣＲ^３又はＮを表し、好ましくはＣＲ^３が推奨される。

Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。

具体的なＲ^３としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ベンジル等が例示され、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はベンジルが推奨される。

Ｒ^４としては、Ｒ^３と同義である。

Ｒ^４として好ましくは、水素原子が推奨される。

Ｚとしては、下記の式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）及び（ＩＩ−３）からなる群から選択される。

［式中、ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２である］。ここで、ＹがＮである場合には、ｎは０又は２である。

ｍとして好ましくは、０又は１である。

ｎとして好ましくは、０又は１である。そしてＹがＮである場合は、ｎとして好ましくは０である。

Ｚの中でも特に、式（ＩＩ−１）又は式（ＩＩ−２）が好ましく、より好ましくは、（ＩＩ−１）が推奨される。

Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表すか、或いはＭ_１が、Ｍ_２、Ｍ_３又はＭ_４と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、又はＭ_４が、Ｍ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する。

Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４として具体的には、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が例示され、或いはＭ_１が、Ｍ_２、Ｍ_３又はＭ_４と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、又はＭ_４がＭ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する。

Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４の具体的な組み合わせとしては、
1) Ｍ_１が、Ｍ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、そしてＭ_３及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるもの、
2) Ｍ_１が、Ｍ_３と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、そしてＭ_２及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるもの、
3) Ｍ_１が、Ｍ_４と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、そしてＭ_２及びＭ_３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるもの、
4) Ｍ_４が、Ｍ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、そしてＭ_１及びＭ_３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるもの、
5) Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４のすべてが水素原子であるもの、
6) Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４のうちいずれか１つが、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、他が水素原子であるもの、
7) Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４のうちいずれか２つが、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、他が水素原子であるもの、等が例示され、特にＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４が何れも水素原子が推奨される。

式(Ｉ)で表される化合物として具体的には、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキサミド等が例示され、好ましくは
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド等が推奨される。

式（I）で表される化合物の製造方法
本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。

製造方法１
式（Ｉ−１）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。

［式中、各記号は前記に同じである］

工程１
化合物１を、有機溶媒中、化合物２とアミド化反応を行い、化合物３を得る。

アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、化合物１と化合物２とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は化合物１のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体と化合物２とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。

例えば縮合剤を用いる反応としては以下の方法が例示される。

即ち、化合物１と化合物２とを反応溶媒中、縮合剤を用いて縮合し、化合物３を得る。

化合物２の使用量としては、１モルの化合物１につき１〜３モルが例示される。

縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、「ＨＡＴＵ」という）等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１につき１〜３モルが例示される。

又、反応を促進する目的でヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という）等を反応系に添加してもよい。ＨＯＢＴの使用量としては、１モルの化合物１につき１〜３モルが例示される。

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(以下、「ＴＨＦ」という)、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(以下、「ＤＭＦ」という)、ジメチルスルホキシド(以下、「ＤＭＳＯ」という)、ジクロロメタン、クロロホルム又はその混合溶媒が例示される。

反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜５０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。

上記の方法で得られた化合物３は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる(以下の方法において同じである)。

ここで、化合物１としては、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸が例示され、化合物２としては、３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、４−イソプロポキシアニリン等が例示される。

工程２
化合物３を、反応溶媒中で公知の方法により還元を行い、化合物４とする。

還元の方法は特に限定されないが、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて従来公知の方法によりケトン部分の還元を行えばよい。

例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、反応溶媒としてメタノール、エタノール等を用い、１モルの化合物３に対して水素化ホウ素ナトリウムを１〜３モル使用し、室温で１〜６時間反応を行うことにより、化合物４が得られる。

工程３
化合物４をメシル化することにより、化合物５を得る。メシル化の方法は特に限定されないが、例えば、メシル化試薬としてメシルクロリドを、塩基としてトリエチルアミンを組み合わせた方法により行うことができる。

工程４
化合物５を、反応溶媒中、塩基の存在下で化合物６と反応を行い、化合物７を得る。

化合物６の使用量としては、１モルの化合物５につき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が例示される。

塩基の使用量としては、１モルの化合物５につき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。

反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が例示される。

反応温度としては２０〜１３０℃が例示され、好ましくは２０〜１００℃が推奨され、通常、３〜２４時間で反応が完結する。

反応促進のため、反応液中にヨウ化カリウムを加えてもよい。ヨウ化カリウムの使用量としては、１モルの化合物５につき１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。

化合物６としては、チオフェノール、２−メルカプトピリジン、２−メルカプトピリミジン、２−メルカプトチアゾール等が例示される。

工程５
化合物７を酸化することにより、式（Ｉ−１）で表される化合物を得る。

酸化の方法としては特に限定されないが、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム等により行うことができる。

ｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で反応を行う。

ｍ−クロロ過安息香酸の使用量としては、１モルの化合物７に対して２〜５モルが例示され、通常、室温で１〜５時間反応を行えばよい。

一方、過マンガン酸カリウムを用いる場合、アセトン／水の混合溶媒中で行う。又、反応系に酢酸を添加してもよい。

過マンガン酸カリウムの使用量としては、１モルの化合物７に対して２〜６モルが例示される。

酢酸の使用量としては、１モルの化合物７に対して１〜１０モルが例示される。

反応温度としては２０〜８０℃が例示され、通常、１〜２４時間で反応が完結する

かくして得られた式（Ｉ−１）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

製造方法２
製造方法２は、化合物１’を原料とした式（Ｉ−１）で表される化合物の別途合成方法である。

［式中、各記号は前記に同じである］

工程７
化合物１’をメシル化することにより、化合物８を得る。メシル化の方法は、工程３に準じて行うことができる。

工程８
化合物８を化合物６と反応を行い、化合物９を得る。この反応は、工程４に準じて行うことができる。

工程９
化合物９を酸化することにより、化合物１０を得る。酸化の方法は、工程５に準じる。

工程１０
化合物１０のエステルを加水分解することにより、化合物１１とする。加水分解の方法は特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液等を用いて室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。

工程１１
化合物１１を反応溶媒中、化合物２と反応を行い、式（Ｉ−１）で表される化合物を得る。反応方法は、工程１に準じて行うことができる。

製造方法３
製造方法３は、式（Ｉ−１ａ）で表される化合物の製造方法である。

［式中、Ｐは保護基を表し、各記号は前記に同じである］

工程１２
化合物１２を、反応溶媒中、化合物６と反応を行い、化合物１３を得る。反応方法は、工程４に準じる。

化合物１２としては、ベンジル３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートが例示される。

工程１３
化合物１３を酸化することにより化合物１４を得る。酸化の方法は、工程５に準じる。

工程１４
化合物１４のアミノ保護基を脱保護して化合物１５とする。脱保護の方法としては、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年））に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が例示される。

例えば、保護基としてベンジルオキシカルボニル基を用いた場合、その脱保護は、化合物１４をメタノールのような溶媒中でパラジウムカーボン存在下、水素添加処理することにより行うことができる。

工程１５
化合物１５を、有機溶媒中、化合物１６と反応を行い、式（Ｉ−１ａ）で表される化合物を得る。

化合物１６の使用量としては、１モルの化合物１５につき１〜４モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。

化合物１６としては、フェニル（４−イソプロポキシフェニル）カーバメート、フェニル（２−メトキシフェニル）カーバメート等が例示される。

反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が例示される。

反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜８０℃が推奨され、通常、１〜５時間で反応が完結する。

製造方法４
製造方法４は、化合物１０を原料とする、式（Ｉ−２）で表される化合物の製造方法である。

［式中、各記号は前記に同じである］

工程１６
化合物１０を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて従来公知の方法でエステル部分の還元を行い、化合物１７を得る。

工程１７
化合物１７とフタルイミドとを、光延反応により縮合し化合物１８を得る。

すなわち、反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくは１，１’−（アゾジカルボニル）ジアミド等のアゾ化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、化合物１７とフタルイミドとを縮合することにより、化合物１８を得る。

アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。

フタルイミドの使用量としては、化合物１７１モルに対し１モル乃至１０モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。

又、アゾ化合物、及び有機リン化合物の使用量としては化合物１７１モルに対しアゾ化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨され、又、フタルイミド１モルに対し有機リン化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。

反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。

反応温度としては、０℃乃至１００℃が例示され、好ましくは０℃乃至５０℃が推奨され、通常、２時間〜２４時間で反応が終了する。

工程１８
化合物１８を反応溶媒中、ヒドラジン処理を行い化合物１９とする。

ヒドラジンの使用量としては、１モルの化合物１８に対して１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。

反応温度としては、０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃が例示され、通常、１〜２４時間で反応が完了する。

工程１９
化合物１９を工程１に準じて化合物２０と縮合を行い、式（Ｉ−２）で表される化合物を得る。

化合物２０としては、２−メトキシ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−イソプロポキシ安息香酸等が例示される。

製造方法５は、式（Ｉ−３）で表される化合物の製造方法である。

［式中、各記号は前記に同じである］

工程２０
化合物１９を反応溶媒中、塩基の存在下、化合物２１と反応を行い、式（Ｉ−３）で表される化合物を得る。

化合物２１としては、フェニルイソシアネート、４−メトキシフェニルイソシアネート等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１９に対して１〜４モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。

塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物１９に対して１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。

反応溶媒としては、ピリジン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＳＯ等が例示される。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシルは、適宜、保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。

「アミノの保護基」としては、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル；例えばベンゾイル；例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル等のアリールアルカノイル；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル；例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のＣ_１−６アルキルシリル等が挙げられ、特にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が好ましい。

「ヒドロキシの保護基」としては、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（以下、「ＴＢＤＭＳ」ということがある）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等の置換シリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ_１−６アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル（以下、「Ｂｎ」という）、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキル、ホルミル、アセチル等のアシル、ベンゾイル等が挙げられる。

「カルボキシルの保護基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；例えば２，２，２−トリクロロエチル等のＣ_１−６ハロアルキル；例えば２−プロペニル等のＣ_2−６アルケニル；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。

保護基の導入及び除去は、前記文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。

かくして得られる式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示される。

これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。

薬理試験例１（ＬＣＥ酵素活性阻害試験）
被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８−４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭリン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭリン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭパルミトイルＣｏＡ、８０μＭマロニルＣｏＡ、３．５μＭ［^１４Ｃ］−マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭリン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５ＮＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒマイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［^１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒトップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。

本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤又は治療剤として供することができる。

更に、本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＬＣＥの変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。

本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。

また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。

また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。

本発明のもう１つの側面としては、本発明に係る化合物と、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。

本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＬＣＥに起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ_３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ_３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物の有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ_３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。

本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ（商品名）及びフェンテルミンからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。

本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。

本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。

経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。

本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。

これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。

上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。

本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５-ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ-１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。

本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ_６０Ｆ_２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^ＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩＳＩＬＹＳＩＡＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド

以下、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）とは（１Ｒ，３Ｒ）と（１Ｓ，３Ｓ）の１：１混合物を、（１Ｒ＊，３Ｓ＊）とは（１Ｒ，３Ｓ）と（１Ｓ，３Ｒ）の１：１混合物を意味するものとする。

実施例１
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、および（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

（１）Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
参考例１の表題化合物（８５ｍｇ、０．２３９ミリモル）及びチオフェノール（１１９ｍｇ、１．０７８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０７８ミリモル）及びヨウ化カリウム（１７９ｍｇ、１．０７８ミリモル）を加え８０度で２４時間攪拌した。室温にもどし、酢酸エチルを加え、蒸留水にて３度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（５６ｍｇ、６４％）を得た。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（４９ｍｇ、０．１３３ミリモル）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中にｍ−クロロ過安息香酸（６９％含有）（８３ｍｇ、０．３３２ミリモル）を加え、室温で５時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液反応溶液にて２度洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１．４ｍｇ、４０％）と（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．９ｍｇ、３．５％）をそれぞれ得た。
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

（１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
参考例１の表題化合物と２−メルカプトピリジンを用いて実施例１（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物を用いて実施例１（２）に準じた方法で表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２９−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例１の表題化合物と２−メルカプトピリミジンを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．９３−８．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例１の表題化合物と２−メルカプトチアゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７１−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例１の表題化合物と２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２７（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），９．３５−９．３７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］シクロヘキサンカルボキサミド

参考例１の表題化合物と２−メルカプト−１−メチルイミダゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．４４−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

（１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（フェニルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
参考例２の表題化合物とチオフェノールを用いて、実施例２（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物（３９．５ｍｇ、０．１０７ミリモル）のアセトン（０．７５ｍＬ）−蒸留水（０．７５ｍＬ）の混合溶液に、酢酸（３０．５μＬ、０．５３５ミリモル）と過マンガン酸カリウム（５０．５ｍｇ、０．３２１ミリモル）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応溶液の大部分を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１９ｍｇ、４４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例２の表題化合物と２−メルカプトピリジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６３−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９１−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．７７−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例２の表題化合物と４−メルカプトピリジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．８８−８．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例２の表題化合物と２−メルカプトピリミジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．９９−９．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例２の表題化合物と２−メルカプトチアゾールを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６５−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．１０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例２の表題化合物と１−ブタンチオールを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

（１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
参考例２の表題化合物（６０ｍｇ、０．１６８ミリモル）、２−メルカプトピラジン（１１３ｍｇ、１．０１０ミリモル）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１０ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で８０度で５時間攪拌した。反応系の温度を室温に戻し、酢酸エチルを加え、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を得た。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物を用いて、実施例７（２）に準じた方法により、表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６２−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．７６−８．８１（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．２９−９．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例３の表題化合物（１８４ｍｇ、０．６８３ミリモル）と３−アミノー５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール（１０１ｍｇ、０．７１７ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣと略する）（１４４ｍｇ、０．７５２ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（５．７ｍｇ、２．１％）と（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（３．１ｍｇ、１．１％）をそれぞれ得た。
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３１−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．８０（１Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３４（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７４−８．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキサミド

（１）ベンジル３−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸の合成
公知文献（ＷＯ９６／３９４０７号）記載の方法により合成されたベンジル３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸とチオフェノールを用いて実施例１（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）ベンジル３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸の合成
上記（１）で合成したベンジル３−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸を用いて、実施例１（２）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（３）３−（フェニルスルホニル）ピペリジンの合成
上記（２）で合成した化合物（８４ｍｇ、０．２３４ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（４０ｍｇ）を加え、水素存在下室温で１８時間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて溶解後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的物（４３ｍｇ、８２％）を得た。
（４）表題化合物の合成
上記（３）で合成した化合物（４３ｍｇ、０．１９１ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７３ミリモル）とフェニル（４−イソプロポキシフェニル）カーバメート（６７．３ｍｇ、０．２４８ミリモル）を加え、８０度にて２４時間攪拌した。反応系を室温に戻し、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（４５．７ｍｇ、５９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４９−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１
３−｛［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルメタンスルホネート

（１）Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミドの合成
３−オキソ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７０３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４−イソプロポキシアニリン（１１７ｍｇ、０．７７４ミリモル）、ＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、０．７７４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５４８ミリモル）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、蒸留水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１９４ｍｇ、１００％）を得た。
（２）３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
上記（１）で合成した化合物（１７５ｍｇ、０．６３６ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．７６３ミリモル）を氷冷下加え、しばらく攪拌後、室温でさらに３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、反応溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムにて２度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１６２ｍｇ、９２％）を得た。
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（１６２ｍｇ、０．５８４ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液中にトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６４２ミリモル）を室温で順次加え、２４時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で１度洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１７９ｍｇ、８６％）をシス体とトランス体の混合物として得た。

参考例２
３−｛［（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルメタンスルホネート

（１）２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンの合成
６−ブロモピリジン−３−オール（１ｇ、５．７５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２−ブロモプロパン（１．１３ｍＬ、１２ミリモル）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．４ミリモル）を順次加え、８０度で２時間攪拌した。溶液の温度を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈後、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、目的物（１．２８ｇ、１００％）を得た。
（２）エチル５−イソプロポキシピリジン−２−カルボン酸の合成
上記（１）で得た化合物（６００ｍｇ、２．７８ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）との混合溶液中に酢酸パラジウム（３１．２ｍｇ、０．１４ミリモル）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７７．１ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、一酸化炭素存在下、５０度で２２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（３８６ｍｇ、６６％）を得た。
（３）５−イソプロポキシピリジン−２−カルボン酸の合成
上記（２）で得られた化合物（３８６ｍｇ、１．８４ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、５０度で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、５規定塩酸水溶液にて中和し、反応液をクロロホルムにて抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、目的物（２５８ｍｇ、７８％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）カーバメートの合成
上記（３）で得られた化合物（２５５ｍｇ、１．４ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ミリモル）及びジフェニルリン酸アジド（０．４５３ｍＬ、２．１ミリモル）を順次加え、１００度にて５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１３７ｍｇ、３９％）を得た。
（５）２−アミノ−５−イソプロポキシピリジン塩酸塩の合成
上記（４）で得られた化合物（１３７ｍｇ、０．５４ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、目的物（１０２ｍｇ、１００％）を得た。
（６）表題化合物の合成
上記（５）で得られた化合物を原料として参考例１に準じた方法により、表題化合物を得た。

参考例３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）メチル（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３年，５９巻、７４６５−７４７１頁）公知の化合物であるメチル（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（８５７ｍｇ、５．４２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．８４ミリモル）及び塩化メシル（０．６３４ｍＬ、８．１３ミリモル）を順次加え、その後室温にて１時間攪拌した。反応溶液を氷冷下しばらく静置し、反応液をろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、目的物（１．１８ｇ、９２％）を得た。
（２）メチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ピリジン−２−イルチオ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
上記（１）で合成した化合物（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中に２−メルカプトピリジン（８４７ｍｇ、７．６２ミリモル）と炭酸セシウム（２．４８ｇ、７．６２ミリモル）を順次加え、８０度にて４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２５２ｍｇ、７９％）を得た。
（３）メチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
上記（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ、０．９９５ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６２２ｍｇ（６９％含有）、２．４９ミリモル）を加え、室温にて２４時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、クロロホルムにて２度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２４０ｍｇ、８５％）を得た。
（４）表題化合物の合成
上記（３）で合成した化合物（２４０ｍｇ、０．８４７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８４７ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、５規定塩酸水溶液にて中和した。クロロホルムにて３度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（２１０ｍｇ、９２％）を得た。

本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の治療剤又は除草剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｚは、下記の式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）及び（ＩＩ−３）からなる群から選択され、

ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２であり、
Ｙは、ＣＲ^３又はＮを表し、但しＹが、Ｎを表す場合、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）においてｎは、０又は２を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ_１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表すか、或いはＭ_１が、Ｍ_２、Ｍ_３又はＭ_４と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成するか、又はＭ_４が、Ｍ_２と一緒になって、−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ¹が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^２が、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、アラルキル及びアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^２が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、２−ベンジロキシフェニル、３−ベンジロキシフェニル、４−ベンジロキシフェニル、５−イソプロポキシフェニルピリジン−２−イル、６−イソプロポキシフェニルピリジン−３−イル、５−イソプロポキシピリミジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル又は５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｚが、式（ＩＩ−１）で表され、ｍが０又は１である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｚが、式（ＩＩ−２）で表される、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
ＹがＣＲ^３であり、Ｒ^３が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はベンジルである、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４が、いずれも水素原子である、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉ）で表される化合物が、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、及び
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤。