JP5371969B2 - P2y12拮抗薬としてのピロール誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている)、
4)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、R15で一、二もしくは三置換されている)、または
5)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、3〜15個の環炭素原子を含み、ここで該環炭素原子のうち1つまたはそれ以上が窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子によって置換されており、またここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であり;
Eは、1)共有結合、
2)−NH−C(O)−または
3)−O−C(O)−であり、
R2は、1)水素原子または
2)−(C1−C8)−アルキルであり、
R3は、1)−(C1−C8)−アルキル、
2)−CF3、または
3)−(C1−C8)−アルキレン−C(O)−O−R16であり、
R4は、1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)−(C1−C8)−アルキレン−C(O)−O−R16、
4)−(C2−C6)−アルケニレン−C(O)−O−R16、
5)−(C3−C8)−シクロアルキル−C(O)−O−R16、または
6)ハロゲンであり、
Aは、酸素原子またはN−OHから選択され、
Bは、窒素原子またはCHから選択され、
Dは、1)共有結合、
2)−C(O)−または
3)−CH2−であり、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して以下から選択され:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている)、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R16、
4)ハロゲン、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C8)−アルキレン−O−R16、
6)−NO2、
7)−CN、
8)−(C0−C4)−アルキレン−N(R16)−R17、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R16、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
12)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
13)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)、もしくは
15)−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であるか、または
R5とR6もしくはR6とR7は、それらが結合している原子と一緒になって5員、6員または7員の炭素環(ここで、該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかまたは飽和している)、もしくは該5〜7個の環炭素原子のうちの1つ、2つもしくは3つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはR15で1、2、3もしくは4回置換されており、
R10、R11、R12およびR13は、互いに独立して以下:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)=O、または
4)−OH、から選択され、
R14は、ハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
R15は、ハロゲン、−OH、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C8)−アルキル、−C(O)NH2または−NH2であり、
R16は、水素原子、−(C1−C8)−アルキルもしくは−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルであり、
R17は、水素原子もしくは−(C1−C8)−アルキルであるか、または
R17とR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員もしくは7員の炭素環(ここで、該炭素環は、不飽和であるかもしくは飽和している)、もしくは該5〜7個の環炭素原子のうちの1つ、2つもしくは3つが窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されいる炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはR15で1、2、3もしくは4回置換されている]
およびこれらの生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R1は、1)−(C1−C8)−アルキル、
2)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cyloheptyl)またはシクロオクチルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている)
3)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、R15で一、二もしくは三置換されている)、または
4)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、アクリジニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、アザインドール(1H−ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であり;
Eは、1)共有結合、
2)−NH−C(O)−または
3)−O−C(O)−であり、
R2は、1)水素原子または
2)−(C1−C8)−アルキルであり、
R3は、1)−(C1−C8)−アルキルまたは
2)−(C1−C8)−アルキレン−C(O)−O−R16であり、
R4は、1)水素原子、
2)−(C2−C6)−アルケニレン−C(O)−O−R16、
3)−(C1−C8)−アルキルまたは
4)ハロゲンであり、
Aは、酸素原子またはN−OHから選択され、
Bは、窒素原子またはCHから選択され、
Dは、1)共有結合、
2)−C(O)−または
3)−CH2−であり、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して以下から選択され:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R16、
4)ハロゲン、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C8)−アルキレン−O−R16、
6)−NO2、
7)−CN、
8)−(C0−C4)−アルキレン−N(R16)−R17、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R16、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
12)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
13)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)、もしくは
15)−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに
独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であるか、または
R5とR6もしくはR6とR7は、それらが結合する原子と一緒になって以下:シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタ−1,3−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−1,3−ジエニル、シクロヘキサ−1,4−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニル、シクロヘプタ−1,4−ジエニル、シクロヘプタ−1,3,5−トリエニル、フェニル、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、[1,3,4]オキサチアジナン、3,3−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−2,4−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、1,1−ジオキシド チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、もしくは1,2,4−トリアゾールから選択される5員、6員もしくは7員の炭素環(ここで該炭素環は、非置換であるかまたはR15で1、2、3もしくは4回置換されている)を形成し、
R10、R11、R12およびR13は、互いに独立して以下:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキルまたは
3)−OHから選択され、
R14は、ハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
R15は、ハロゲン、−OH、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
R16は、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであり、
R17は、水素原子または−(C1−C8)−アルキルである。
式中、
R1は、1)−(C1−C4)−アルキル、
2)−(C0−C2)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される)、
3)−(C0−C2)−アルキレン−フェニル、または
4)−(C0−C2)−アルキレン−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、フラニル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルから選択される)であり、
Eは、1)共有結合、
2)−NH−C(O)−、または
3)−O−C(O)−であり、
R2は、水素原子、
R3は、1)−(C1−C4)−アルキル、または
2)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16であり、
R4は、1)水素原子、
2)−エテニレン−C(O)−O−R16、または
3)−(C1−C4)−アルキルであり、
Aは、酸素原子またはN−OHから選択され、
Bは、窒素原子またはCHから選択され、
Dは、1)共有結合、
2)−C(O)−、または
3)−CH2−であり、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して以下:
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−O−R16、
4)塩素、
5)フッ素、
6)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−R16、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−NH2、
10)−C(O)−R16、
11)−C(O)−O−R16、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
13)−O−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
14)−O−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、もしくは
15)−O−(C1−C4)−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
R5とR6もしくはR6とR7は、それらが結合する原子と一緒になって1,4−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
R10、R11、R12およびR13は、互いに独立して以下:
1)水素原子、または
2)−(C1−C4)−アルキル、から選択され、
R16は、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、かつ
R17は、水素原子または−(C1−C4)−アルキルである。
式中、
R1は、−フェニルであり、
Eは、共有結合であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、1)−(C1−C4)−アルキル、または
2)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16であり、
R4は、1)水素原子、
2)−エテニレン−C(O)−O−R16、または
3)−(C1−C4)−アルキルであり、
Aは、酸素原子であり、
Bは、窒素原子であり、
Dは、共有結合であり、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して以下:
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−O−R16、
4)塩素、
5)フッ素、
6)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−R16、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−NH2、
10)−C(O)−R16、
11)−C(O)−O−R16、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
13)−O−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
14)−O−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、もしくは
15)−O−(C1−C4)−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
R5とR6もしくはR6とR7は、それらが結合する原子と一緒になって1,4−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
R10、R11、R12およびR13は、それぞれ水素原子であり、
R16は、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、かつ
R17は、水素原子または−(C1−C4)−アルキルである。
tert−ブチル tBu
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビナフチル Binap
ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジシクロヘキシル−カルボジイミド DCC
ジエチルホスホリルシアニド DEPC
ジイソプロピルエチルアミン DIPEA
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート HATU
高速液体クロマトグラフィー HPLC
N−ブロモスクシンイミド NBS
N−クロロクスシンイミド NCS
N−ヨードスクシンイミド NIS
N−エチルモルホリン NEM
メタノール MeOH
室温20℃〜25℃ RT
飽和 sat.
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート TOTU
b)(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−オキソ−酢酸:2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール(14.32g、91mmol)のTHF(50ml)撹拌溶液に、塩化オキサリル(11.56g、91mmol)のTHF(10ml)溶液を0℃でゆっくりと添加した。溶液をRTまで温め、そして2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、Na2CO3で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートし、2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−オキソ−酢酸(10.5g、50%)を得た。
c)1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン:2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−オキソ−酢酸(1.00g、4.362mmol)のDMF(30ml)溶液に、TOTU(1.431g、4.362mmol)を添加した。RTで30分後、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(1.004g、4.362mmol)およびN−エチルモルホリン(3.014g、26.17mmol)を添加した。RTで24時間撹拌した後、溶液をエバポレートし、そして残留物をNaHCO3の飽和水溶液で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートした。残留物をHPLCにより精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物(890mg、37%)を得た。MS 442.2(M+H)+,
b)3,5−ジメチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル:3,5−ジメチル−4−オキサリル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.15g、0.627mmol)のDMF(3ml)溶液に、TOTU(0.205g、0.627mmol)を添加した。RTで30分後、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(0.144g、0.627mmol)およびN−エチルモルホリン(0.216g、1.881mmol)を添加した。RTで24時間撹拌した後、溶液をエバポレートし、そして残留物をNaHCO3の飽和水溶液で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートした。残留物をHPLCにより精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物(120mg、28%)を得た。MS 452.17(M+H)+,
ヒトP2Y12組変え細胞膜結合アッセイ
試験化合物がP2Y12受容体に結合する能力を、組み換え細胞膜結合アッセイで評価した。この競合的結合アッセイにおいて、細胞膜上に発現されるP2Y12受容体への結合について、試験化合物は放射標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、そしてその量と試験化合物の有効性に相関させた。この結合アッセイは、Takasaki,J.et.al,MoI.Pharmacol.,2001,Vol.60,pg.432によって記載された手順の変法である。
P2Y12受容体に結合する化合物の能力を測定する結合アッセイの代わりに、細胞機能に対する効果もまた測定することができる。化合物のこの能力は2つの血小板凝集アッセイにおいて評価することができる:96ウェルプレートを用いるアッセイおよび使い捨てキュベット(single 「use」cuvette)を使用する「Born」法。
ACD−A(Aqua−Citrat−Dextrose−A、Fresenius)(2ml)を含む20mlのシリンジを使用して健常人ボランティアから全血を採取した。抗凝固処理全血を15mlのポリプロピレン円錐チューブに移した(1つのチューブあたり10ml)。遠心分離のブレーキを使用せずに、チューブを室温、150×gで15分間遠心分離した。この手順により細胞成分のペレットおよび多血小板血漿(PRP)の上清を得る。PRP相を各チューブから集め、そしてドナーごとにプールした。遠心分離後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるために、約5mlのPRPをチューブに残した。Coulter Counterを使用して、血小板濃度を測定した。
緩衝化クエン酸塩(2ml)を含む20mlのシリンジを使用して健常人ボランティアから全血を採取した。抗凝固処理全血を15mlのポリプロピレン円錐チューブに移した(1つのチューブあたり10ml)。遠心分離のブレーキを使用せずに、チューブを室温、340×gで15分間遠心分離した。この手順により細胞成分のペレットおよび多血小板血漿(PRP)の上清を得る。PRP相を各チューブから集め、そしてドナーごとにプールした。遠心分離後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるために、約5mlのPRPをチューブに残した。Coulter Counterを使用して、血小板濃度を測定した。
Claims (2)
- 全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の、式Iの化合物
R1は、1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている)、
4)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで、アリールは、
非置換であるか、または互いに独立して、R15で一、二もしくは三置換されている)、または
5)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、3〜15個の環炭素原子を含み、ここで該環炭素原子のうち1つまたはそれ以上が窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子によって置換されており、またここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であり;
Eは、1)共有結合、
2)−NH−C(O)−または
3)−O−C(O)−であり、
R2は、1)水素原子または
2)−(C1−C8)−アルキルであり、
R3は、1)−(C1−C8)−アルキル、
2)−CF3、または
3)−(C1−C8)−アルキレン−C(O)−O−R16であり、
R4は、1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)−(C1−C8)−アルキレン−C(O)−O−R16、
4)−(C2−C6)−アルケニレン−C(O)−O−R16、
5)−(C3−C8)−シクロアルキル−C(O)−O−R16、または
6)ハロゲンであり、
Aは、酸素原子またはN−OHから選択され、
Bは、窒素原子またはCHから選択され、
Dは、1)共有結合、
2)−C(O)−または
3)−CH2−であり、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立して以下から選択され:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている)、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R16、
4)ハロゲン、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C8)−アルキレン−O−R16、
6)−NO2、
7)−CN、
8)−(C0−C4)−アルキレン−N(R16)−R17、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R16、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
12)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R16、
13)−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R16)−R17、
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、ヘテ
ロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)、もしくは
15)−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、R14で一、二もしくは三置換されている)であるか、または、
R5とR6もしくはR6とR7は、それらが結合している原子と一緒になって5員、6員または7員の炭素環(ここで、該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかまたは飽和している)、もしくは該5〜7個の環炭素原子のうちの1つ、2つもしくは3つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはR15で1、2、3もしくは4回置換されており、
R10、R11、R12およびR13は、互いに独立して以下:
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル、
3)=O、または
4)−OH、から選択され、
R14は、ハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
R15は、ハロゲン、−OH、−(C1−C8)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−CF3、−O−CF3、−NO2、−CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1
−C8)−アルキル、−C(O)NH2または−NH2であり、
R16は、水素原子、−(C1−C8)−アルキルもしくは−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルであり、
R17は、水素原子もしくは−(C1−C8)−アルキルであるか、または
R17とR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員もしくは7員の炭素環(ここで、該炭素環は、不飽和であるかもしくは飽和している)、もしくは該5〜7個の環炭素原子のうちの1つ、2つもしくは3つが窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはR15で1、2、3もしくは4回置換されている]
またはこれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物であって、ここで式Iの化合物は以下である:
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−(3−メチル−4−m−トリル−ピペラジン−1−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
4−{4−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−ベンゾニトリル、
1−[4−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−
5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン 1−オキシム、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
3−(3−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−5−フェニル−1H−ピロール−2−イル)−プロピオン酸、
2−(3−{4−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェノキシ)−アセトアミド、
(3−{4−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−フェノキシ)−酢酸エチルエステル、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−{4−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタン−1,2−ジオン、
1−{4−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[2−メチル−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピロール−3−イル]−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
3−{4−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−(4−m−トリル−ピペリジン−1−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
3−{1−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾニトリル、
3−{1−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸メチルエステル、
1−[4−(3−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−
5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
3−{1−[2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−オキソ−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸、
1−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−(2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
1−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
3,5−ジメチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸、
4−{2−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド、
4−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド、
4−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
4−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸プロピルアミド、
4−{2−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸シクロ
プロピルメチル−アミド、
4−{2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
4−{2−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
3,5−ジメチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸プロピルアミド、
3,5−ジメチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド、
4−{2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド、
4−{2−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−アセチル}−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
1−(4−ブロモ−2−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン、
(E)−3−(5−メチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸メチルエステル、または
(E)−3−(5−メチル−4−{2−オキソ−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸。
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