JP5366930B2 - Il−25に対する抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、インターロイキン25(IL-25)に対する抗体(その結合断片を含む)に関する。本発明の好ましい態様は、抗体2C3の抗体VHおよび/またはVLドメインを使用する。別の局面において、本発明は、ヒトVHおよびVLフレームワーク領域のそれぞれに移植される、本明細書に開示されるVHおよびVLドメインの1つ以上のCDRを提供する。
喘息は、一般的な気道の慢性炎症性障害である。患者の数はここ10年の間に劇的に増加しており、世界保健機関は世界中で約3億人が喘息に罹患していると推定している。アレルギー性喘息は、種々の刺激的な刺激によって誘導される制御できない気道の過剰反応性(AHR)を特徴とし、肺への2型炎症性浸潤に関連する。
本願の発明者は、IL-25に対する抗体を作製し、高親和性および高特異性でIL-25に結合する抗体分子を同定した。ヒトとマウスのIL-25は80%の配列同一性を共有するので、類似性の程度が免疫原性エピトープの数を減少させるため、マウスまたはラットいずれかの従来の免疫により有用な抗IL-25抗体を作製することは、可能ではないと思われた。さらに、レセプター-リガンドの界面は最も程度の高い保存を示す可能性が高かったので、IL-25とそのレセプターの相互作用を阻害し得る抗体の作製は除外した。これらの問題を解決するために、本願の発明者は、このアプローチがIL-25/IL-25Rインターフェイスに対する抗体を生じる可能性を高めると確信して、IL-25発現を欠損する(IL-25-/-)ように改変されたマウスを免疫した。
本発明の標的結合メンバーは、以下の配列番号:
配列番号1 2C3 VHコードヌクレオチド配列
配列番号2 2C3 VHアミノ酸配列
配列番号3 2C3 VLコードヌクレオチド配列
配列番号4 2C3 VLアミノ酸配列
配列番号5 2C3 VH CDR1アミノ酸配列
配列番号6 2C3 VH CDR2アミノ酸配列
配列番号7 2C3 VH CDR3アミノ酸配列
配列番号8 2C3 VL CDR1アミノ酸配列
配列番号9 2C3 VL CDR2アミノ酸配列
配列番号10 2C3 VL CDR3アミノ酸配列
に関して、本明細書中にさらに記載される。
標的結合メンバー
本明細書には互いに結合特異性を有する一対の分子のメンバーが記載される。特異的結合ペアのメンバーは天然のものに由来するか、または全体もしくは部分的に合成により作製される。分子のペアの一方のメンバーは、その表面上に、分子のペアのもう一方のメンバーの特定の空間的および極性構成に特異的に結合し、そのために相補的である領域または空洞を有する。したがって、該ペアのメンバーは、互いに特異的に結合する特性を有する。特異的結合ペアの種類の例は、抗原-抗体、ビオチン-アビジン、ホルモン-ホルモンレセプター、レセプター-リガンド、酵素-基質である。
本明細書には、天然または部分的もしくは完全に合成により作製された免疫グロブリンが記載される。完全な抗体の断片は、抗原に結合する機能を実行可能であることが示される。したがって、抗体についての参照は、抗体結合断片を含む任意のポリペプチドまたはタンパク質も包含する。
本明細書には、抗原の一部もしくは全部に特異的に結合し、相補的な領域を含む抗体分子の一部が記載される。抗原が大きい場合、抗体はエピトープと称される抗原の特定の部分のみに結合する。抗原結合ドメインは、1つ以上の抗体可変ドメイン(例えば、VHドメインからなるいわゆるFd抗体断片)により提供され得る。好ましくは、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域(VL)の少なくとも実質的な部分および抗体重鎖可変領域(VH)の少なくとも実質的な部分を含む。
これは、一般的に含有の意味、つまり1つ以上の特徴または成分が存在し得ることに使用される。
これは、本発明の標的結合メンバー、またはかかる結合メンバーをコードする核酸が一般的に本発明に従っている状態のことをいう。メンバーおよび核酸は、例えば他のポリペプチドまたは核酸の天然の環境、またはDNAリコンビナント技術によりインビトロまたはインビボで実施される場合、それらが調製された環境(例えば細胞培養)下で見られるように他のポリペプチドまたは核酸などの物質と天然に結合する物質を含まないか、または実質的に含まない。
抗体配列に加えて、本発明の標的結合メンバーは、例えば折りたたまれたドメインなどのペプチドもしくはポリペプチドを形成するかまたは該分子に抗原と結合する能力以外の別の機能的特徴を付与するための他のアミノ酸を含み得る。本発明の標的結合メンバーは、検出可能な標識を有し得るかまたは(例えばペプチジル結合またはリンカーを介して)毒素もしくは酵素と結合し得る。
配列バリアント
配列が本明細書に記載され、IL-25の標的結合メンバーに使用可能なVHおよびVLドメイン、ならびにCDRのバリアントは、配列変化または変異およびスクリーニングの方法により得ることができる。かかる方法は本発明によっても提供される。
配列番号:2または配列番号:4の1つ以上のCDR配列を有する標的結合メンバーをコードする出発核酸を提供する工程;
該核酸を修飾してCDR配列(1つまたは複数)を改変する工程;
該修飾された標的結合メンバーを発現する工程;および
IL-25に対する結合について該修飾された標的結合メンバーを試験する工程
を含む、IL-25に対する抗体を得るための方法を提供する。
本発明に使用される種々のドメインは、任意の生殖細胞系もしくは再編成されたヒト可変ドメインから得られるか、または公知のヒト可変ドメインのコンセンサス配列に基づく合成可変ドメインであり得る。本発明のCDR配列(例えばCDR3)は、リコンビナントDNA技術を使用して、CDR(特にCDR3)を欠く可変ドメインのレパートリー中に導入され得る。
(a)置き換えられるCDR3を含むかまたはCDR3コード領域を欠損するVHドメインをコードする核酸の開始レパートリーを提供する工程;
(b)該レパートリーを、VH CDR3について本明細書中に実質的に記載されたアミノ酸配列をコードするドナー核酸と組み合わせ、ドナー核酸をレパートリー中のCDR3領域に挿入して、VHドメインをコードする核酸の生成物レパートリーを提供する工程;
(c)該生成物レパートリーの核酸を発現させる工程;
(d)IL-25に特異的な標的結合メンバーを選択する工程;および
(e)該標的結合メンバーまたはそれをコードする核酸を回収する工程
を含む、IL-25に特異的な標的結合メンバーを調製する方法を提供する。
本発明のさらなる局面は、1つ以上のVLドメインと組み合わされた本発明の標的結合メンバーのVHドメイン(上述のバリアントを含む)を提供する工程、およびIL-25に対する抗体抗原結合ドメインのVH/VLの1つまたは複数の組合せを試験する工程を含む、IL-25に対する抗体抗原結合ドメインを得る方法を提供する。
(a)IL-25に結合し、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む抗体VHドメインを含む標的結合メンバーを含むVHドメインを提供する工程;
(b)該VHドメインを複数の抗体VLドメインと組み合わせて抗体分子を提供する工程;
(c)IL-25への結合について該抗体分子をスクリーニングする工程;および
(d)IL-25に結合する抗体分子を選択する工程
を含む、IL-25に対する抗体分子の選択方法を提供する。
Il-25は、当該技術分野においてIL-17Eとも称され、市販供給業者(例えばR&D Systems, MN, USA)から入手可能であるか、または当該技術分野で利用可能であるIL-25の配列を参照してクローニングもしくは合成してもよい。マウスIL-25(NCBI Protein NP_542767)は、Hurstら、2002(参考文献7、下記)により記載される。ヒトIL-25(NCBI Protein Q9H293)は、Fortら(参考文献4、下記)により記載される。抗体の作製または免疫アッセイにおける使用について、リコンビナントIL-25の断片、特にN末端が切断された断片を使用し得る。例えば、市販のリコンビナントヒトIL-25(IL-17E)はTyr33〜GIy177の成熟タンパク質配列受託番号Q9H293)を含み、市販のマウスIL-25はマウスIL-17Eの残基Val17〜Ala169(受託番号NP_542767)を含む。
さらなる局面において、本発明は、本発明の標的結合メンバー、VHドメインまたはVLドメインをコードする配列を含む単離された核酸、ならびに標的結合メンバー、VHドメインまたはVLドメインの産生を生じる条件下で該核酸を発現させる工程、およびそれを回収する工程を含む、本発明の標的結合メンバー、VHドメインまたはVLドメインを調製する方法を提供する。
さらなる局面は、本発明の核酸(例えば、ベクターの形態の核酸配列)で形質転換された宿主細胞を提供する。
したがって、本発明による医薬組成物、および本発明による使用のための医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容され得る賦形剤、担体、バッファー、安定剤または当業者に周知の他の物質を含み得る。かかる物質は、無毒性でなければならず、活性成分の有効性を妨げるものであってはならない。担体または他の物質の厳密な性質は投与経路に依存し、投与経路は経口、注射、例えば、静脈内注射であり得る。
本発明は、IL-25に対する抗体が、喘息の主な症状である気道の過剰応答性のインビボでの予防または低減に有効であるという実証を初めて提供する。したがって、一局面において、本発明は、標的結合メンバー、特に、IL-25に結合する抗体分子を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体(例えば、ヒト)における気道の過剰応答性の予防または低減方法を提供する。別の局面において、本発明は、標的結合メンバー、特に、IL-25に結合する抗体分子を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における喘息の予防、低減または治療方法を提供する。
本発明は、IL-25への本明細書に提供する標的結合メンバーの結合を引き起こすか、または可能にする工程を含む方法を提供する。記載のように、かかる結合は、例えば、標的結合メンバー、標的結合メンバーをコードする核酸の投与後、インビボで起こり得るか、または例えば、ELISA、ウエスタンブロッティング、免疫細胞化学、免疫沈降もしくはアフィニティクロマトグラフィーにおいてインビトロで起こり得る。
適当な様式を選択することができよう。
元の親抗体の解離定数より低い(標識)標的抗原の濃度を使用する工程;
Hawkins et al(1992)に示された競合体として過剰の非標識標的抗原を使用する工程
を含む。しかしながら、この方法は、必ずしも「改善された」抗体は、親と同じエピトープを置き換える/占めるはずであることが特定されない。溶出工程を組み込むと、親と置き換えられる、より高い割合の娘抗体がもたらされるはずである。このようにして選択された娘抗体は、親抗体と非常に類似したエピトープに結合し得るが、より大きな親和性を有する。
次に、一例として以下の実験を参照しながら、本発明の局面および態様を説明する。
マウスIL-25(R&D Systems)で免疫したil25-/-マウスにおいて生成させた大きな抗体パネルをスクリーニングした。これらの抗IL-25抗体(2C3)のうちの1つは、インビトロバイオアッセイにおいて、用量依存的にrmIL-25と可溶性mIL-25R-Fc融合タンパク質間の相互作用、ならびに始原マウス非B細胞、非T 細胞によるIL-13のIL-25依存性産生の両方を阻害することがわかった。また、該抗体は、hIL-25と可溶性hIL-25R-Fc融合体間の相互作用を阻害した。喘息の治療における有用性を示すため、これらの性質の組合せを、インビボ系においてさらに調べた。
BALB/cマウスを、エーロゾル化OVA刺激する前に、まず抗原オボアルブミン(OVA)で感作させた。感作および刺激されたBALB/cマウスは、異なる喘息表現型を示した。これは、PBSで刺激した対照BALB/cマウスと比べて、誘発剤メタコリン曝露後のAHR増大、気道の好酸球浸潤、杯細胞過形成および血清IgE分泌を特徴とした(図1)。
マウス
BALB/cマウスをHarlan UKから入手し、SABU/CBSまたは国立心肺研究所の施設において特定の無菌環境で維持した。本報告に概要を示すすべての動物実験は、UK内務省の承認を得て行なった。
BALB/cマウス(6〜12週齢)を、第0日目および第12日目に、ミョウバンと複合体形成したオボアルブミンの腹腔内投与(20μg/注射)、またはミョウバンのみ(対照)によって感作した。1%オボアルブミンのエーロゾル投与を、第19、20、21日目に1日あたり20分間行なった。第22日目、プレチスモグラフィを用いて動物を解析し、AHRを評価した。
気道過剰応答性(AHR)を記載のようにして誘導し、抗IL-25 mAb(500μg/投与)を、各腹腔内OVA感作の前日、肺内への初期OVA刺激の前日、および各OVAエーロゾル投与の4時間前に腹腔内投与した。さらなる実験において、抗IL-25 mAb(500μg/投与)を、各エーロゾル投与の当日だが投与前のみに腹腔内投与した。対照マウスは、抗IL25 mAbの代わりに生理食塩水またはアイソタイプ対照(500μg/投与)のいずれかを受けた。アイソタイプ対照は抗c-myc(マウスIgG1、クローン9E10.2)であった。
動物を麻酔し、気管切開し、150呼吸/分の速度、0.2mlの一回換気量の人工呼吸器(SAR-830 series、CWE Inc)下に置いた。マウスを全身プレチスモグラフ(EMKA Technologies、Paris)においてモニターし、インライン変換器によって経肺圧を評価した。安定なベースライン肺抵抗性を記録した後、漸増濃度のアセチル-β-メチルコリンクロリド(メタコリン)(Sigma、Dorset、UK)をエーロゾルによって超音波ネブライザーを用いて各濃度15秒間投与した。肺抵抗性を5分間記録した。IOXソフトウェアを用いて気道抵抗性、コンプライアンスおよび標準的な肺パラメータを解析した。
マウスを頚部脱臼によって死亡させ、PBS の4×500μlアリコートを気管開口によって注射し、回収した。ギームザで染色したサイトスピンにおいて、150個の細胞に対して示差細胞カウントを行なった。
本発明者らはまた、OVAエーロゾル投与刺激の前だけに投与した場合、抗IL-25 mAbが有効であるかどうかを評価した。抗IL-25 mAbでの治療により、応答後期に投与した場合であっても、メタコリン誘発によって誘導された気道抵抗性が劇的に低下した(図2A)。対照的に、対照アイソタイプ適合mAbの投与ではAHRは排除されなかった。
材料および方法は、実施例2に記載のものに、以下のものを加えた。
組織学的解析のため、肺をホルマリン(0.9%生理食塩水溶液中10%ホルムアルデヒド)中に固定した。肺切片を、炎症性浸潤についてギームザで、および杯細胞について過ヨウ素酸-シッフ(PAS)で染色した。気道上皮内のPAS染色杯細胞を、数値スコアリングシステム(0:<5%杯細胞; 1:5〜25%; 2:25〜50%; 3:50〜75%; 4:>75%)を用いて盲験的に測定した。各肺の気道スコアの合計を、調べた気道の数20〜40気道/マウスで割り算し、自由裁量単位のPASスコアとして示した。数値スコアリングシステムを用いて炎症を評価し、血管周囲の浸潤細胞の数を評価した(0:浸潤炎症性細胞の層< 血管周囲2細胞厚、1:2〜4細胞厚、2:5〜8細胞厚、3>8細胞厚)。各肺の気道スコアの合計を、調べた管の数20〜40気道/マウスで割り算し、自由裁量単位で示した。
本発明者らは、外来的に投与したrmIL-25が、抗原感作または刺激の非存在下であってもAHRの増強を誘発し得るかどうかを評価した。BALB/cマウスへのrmIL-25の鼻腔内投与後16時間という速い段階で、本発明者らは、有意に上昇した気道抵抗性を検出した(図3A)。これまでの報告では、喘息表現型、特にAHRにおいてIL-13によって果たされる中心的役割が示されていた。IL-25がそのIL-13によるAHRにおける役割を媒介しているかどうかを調べるため、本発明者らは、rmIL-25をil13-/-マウスに投与した。再度、本発明者らは、rmIL-25治療後にAHRの上昇を観察した(図3B)。その他の2型サイトカインもまた喘息表現型に寄与することが示されていたため、本発明者らは、鼻腔内投与されたrmIL-25に対するil4-/-il5-/-il9-/-il13-/-の応答もまた評価した。すべての古典的2型サイトカインの非存在下であっても、IL-25治療によりメタコリン誘発後のAHRが向上した(図3C)。これらのデータは、2型サイトカイン非依存性経路によるAHR増悪におけるIL-25の役割を支持する。
材料および方法は、実施例2および3に記載のものに以下のものを加えた。
BALB/c背景のトランスジェニックil4-/-il5-/-il9-/-il13-/-マウス(P. G. Fallon et al.,2002. Immunity 17,7)およびil13-/-マウス(G. J. McKenzie et al.,1998. Curr Biol. 8,339)は、記載のものとした。C57BL/6×129 F2背景のIl25-/-マウスは、記載のものとした(P. G. Fallon et al. 2006. J. Exp. Med. 203,1105)。
第0日、マウスに、40μlのPBS中1.8μgのrIL-25(R&D Systems)または1.8μgのrIL-13(Peprotech)/マウスを鼻腔内投与した。対照動物はPBSのみを受けた。
3つの2c3のサブクローン由来のRNAを単離し、逆転写反応によってcDNAを調製した。
1. P. G. Fallon et al.,Immunity 17,7(JuI,2002)。
2. G. Grunig et al.,Science 282,2261(1998)。
3. M. Wills-Karp et al.,Science 282,2258(1998)。
4. M. M. Fort et al.,Immunity 15,985(Dec,2001)。
5. M. R. Kim et al.,Blood 100,2330(Oct 1,2002)。
6. G. Pan et al.,J Immunol 167,6559(Dec 1,2001)。
7. S. D. Hurst et al.,J Immunol 169,443(JuI 1,2002)。
8. T. A. Moseley,D. R. Haudenschild,L. Rose,A. H. Reddi,Cytokine Growth Factor Rev 14,155(Apr,2003)。
9. P. G. Fallon et al.,J Exp Med 203,1105(Apr 17,2006)。
10. A. M. Owyang et al.,J Exp Med 203,843(Apr 17,2006)。
11. T. Tamachi et al.,J Allergy Clin Immunol 118,606(Sep,2006)。
Claims (20)
- インターロイキン−25(IL-25)に結合するとともに、ヒトIL-25がヒトIL-25受容体に結合することを阻害する標的結合メンバーであって、前記標的結合メンバーが、
配列番号:5に示されるアミノ酸配列を有するVH CDR1、
配列番号:6に示されるアミノ酸配列を有するVH CDR2、および
配列番号:7に示されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む抗体VHドメインを含み、前記標的結合メンバーが、さらに、
配列番号:8に示されるアミノ酸配列を有するVL CDR1、
配列番号:9に示されるアミノ酸配列を有するVL CDR2、および
配列番号:10に示されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含むVLドメインを含む、標的結合メンバー。 - VHドメインがヒトフレームワーク領域を含む、請求項1記載の標的結合メンバー。
- VHドメインが配列番号:2に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の標的結合メンバー。
- VLドメインがヒトフレームワーク領域を含む、請求項1記載の標的結合メンバー。
- VLドメインが配列番号:4に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の標的結合メンバー。
- Fab、F(ab')2、またはscFv 抗体断片である、請求項1記載の標的結合メンバー。
- 抗体定常領域を含む、請求項1記載の標的結合メンバー。
- 定常領域が、IgG1またはIgG4定常領域である、請求項7記載の標的結合メンバー。
- 抗体全体を含む、請求項7記載の標的結合メンバー。
- 請求項1記載の標的結合メンバーをコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
- プロモーターに作動可能に連結された請求項10記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項11記載の発現ベクターを有する宿主細胞。
- 請求項12記載の宿主細胞を、標的結合メンバーの産生条件下で培養する工程を含む、標的結合メンバーの作製方法。
- さらに、前記標的結合メンバーを単離する工程を含む、請求項13記載の方法。
- さらに、標的結合メンバーを、少なくとも1種類のさらなる成分を含む組成物に製剤化する工程を含む、請求項13記載の方法。
- 請求項1記載の標的結合メンバーおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 凍結乾燥粉末の形態の請求項16記載の組成物。
- 治療を必要とする被験体における喘息の治療用または予防用の医薬の製造における請求項1〜9いずれか記載の標的結合メンバーの使用。
- 請求項1〜9いずれか記載の標的結合メンバーを含む、治療を必要とする被験体における喘息の治療用または予防用の医薬組成物。
- VHドメインがヒトフレームワーク領域を含む、請求項4記載の標的結合メンバー。
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