JP5364168B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−ivの活性を阻害する化合物及び異なる抗糖尿または抗肥満薬物を有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Description
1)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
2)(S)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
3)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(メトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
4)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(イソプロポキシメチル)ピペラジン−2−オン、
5)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(シクロペンチルオキシメチル)ピペラジン−2−オン、
6)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペラジン−2−オン、
7)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−[(エチルメチルアミノ)メチル]ピペラジン−2−オン、
8)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(モルホリノメチル)ピペラジン−2−オン、または
9)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブチルチオメチル)ピペラジン−2−オン。
<製造例1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オンの製造
D−セリンメチルエステル塩酸塩200gをクロロホルム1.8lに加えた後、反応液を0℃に冷却してトリエチルアミン448mlを徐々に加えた。上記の反応混合物にトリチルクロライド358.4gを徐々に加えた後、1時間さらに撹拌した。反応混合物を常温まで昇温させた後、クロロホルム1lを加えて水2.5lで洗浄した。有機硫酸マグネシウムで脱水して再び0℃に冷却した後、トリエチルアミン484mlと4−メチルアミノピリジン15.7gとを順に徐々に加えた。反応混合物を5分間撹拌した後、メタンスルホニルクロライド139mlを徐々に加えた。反応混合物を常温に昇温した後、4時間さらに撹拌して再び12時間還流させた。反応混合物を常温に冷却して水4lで洗浄した後、塩水3lで再び洗浄した。有機硫酸マグネシウムで脱水して濃縮減圧乾燥した。残渣にエチルアルコール3lを加えて撹拌して生成された固体をろ過し、標題の化合物329gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.42~7.49(m, 6H), 7.18~7.32(m, 9H), 7.68(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.40(m, 1H)
(R)−メチル 1−トリチルアジリジン−2−カルボキシレート328.4gをクロロホルム1.4lに溶解した後、反応液を0℃に冷却してトリフルオロ酢酸462mlを徐々に加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、水2lを加えて10分間撹拌し、その後有機層を除去した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 7.32-7.36(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.09(dd, J=3.2, 5.4Hz, 1H), 2.58(dd, J=1.2, 3.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H),
(R)−1−ベンジル 2−メチルアジリジン−1,2−ジカルボキシレート1.1gをクロロホルム11mlに溶解した後、t−ブタノール18mlを加えた。反応混合物にBF3OEt21.2mlを徐々に滴加した後、12時間撹拌した。反応混合物に水2lを加えて反応を終結させて有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮及び減圧乾燥した後、精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 4.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74~3.88(m, 2H), 1.20(s, 9H)
前記工程3の(R)−2−アミノ−3−t−ブトキシプロパンメチルエステル736mgをジクロロメタン14mlに溶解した後、N−t−ブトキシカルボニル−2−アミノアセトアルデヒドメタノール6335mgを徐々に加えた。反応混合物を0℃に冷却してトリエチルアミン1.2mlを徐々に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.78gを徐々に加えた。反応混合物を常温に昇温させた後、12時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を終結させた後、水10mlと塩水とで有機層を洗浄し、その後、濃縮及び減圧乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物355mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.10(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.15~3.28(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.13(s, 9H)
前記工程4の(R)−3−t−ブトキシ−2−(2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)プロパン酸メチルエステル355mgをテトラヒドロフラン11mlに溶解した後、反応混合物を0℃に冷却して炭酸水素ナトリウム187mgを加えた。ベンジルクロロホルメート192μlを徐々に滴加した後、反応混合物を常温に昇温させた。12時間後に反応混合物を減圧乾燥した後、エチルアセテート10mlを加えて水10mlで有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水して減圧乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを行い、410mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.36~7.25(m, 5H), 5.82~5.72 (m, 1H), 5.17~5.03 (m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.42~3.28 (m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.14(s, 9H)
前記工程5の(R)−2−((ベンジルオキシカルボニル)(2−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)−3−t−ブトキシプロパン酸メチルエステル410mgをメタノール10mlに溶解した後、反応混合物を0℃に冷却して2−Nの塩酸/ジエチルエーテル4mlを徐々に加え、その後3時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥した後、次の反応にそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.34~7.25(m, 5H), 6.27 (m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.29(m, 1H), 1.09(s, 9H)
前記工程6の(R)−ベンジル 2−(t−ブトキシメチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート103mgをメタノール2mlに溶解した後、パラジウム/炭素50mgをエチルアセテート1mlで湿らせた混合物を加え、周囲気圧で水素を1時間の間バブリングした。反応混合物をろ過した後、減圧乾燥して標題の化合物58mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
(3R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸104mgと(R)−(3−t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン58mgとをN,N−ジメチルホルムアミド4mlに加えた後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)63mgとジイソプロピルエチルアミン217μlとを加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)78mgを加えて常温で12時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート10mlに希釈した後、塩水で2回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物97mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
前記工程8のt−ブチル (R)−4−[(R)−2−(t−ブトキシメチル)−3−オキソピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバメート97mgをメタノール3mlに溶解した後、2N塩酸/ジエチルエーテル2mlを加えて常温で3時間撹拌した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.27 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
前記製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにメタノールを用いた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにシクロペンタノールを用いた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにジエチルアミンを加え、BF3OEt2を加える代わりに還流させた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにエチルメチルアミンを加え、BF3OEt2を加える代わりに還流させた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにモルホリンを加え、BF3OEt2を加える代わりに還流させた後、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例1の工程3でt−ブタノールの代わりにt−ブチルチオールを用い、製造例1の工程4から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
製造例8の工程1でD−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにL−セリンメチルエステル塩酸塩を用いた後、製造例8の工程2から9と同じ方法で標題の化合物を合成した。
<実施例1−1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン(酒石酸塩)とメトホルミンとをED30を基準に9:1の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例1の化合物とメトホルミンとを秤量して各組成が(製造例1の化合物0.045〜0.36mg/kg:メトホルミン0.75〜6mg/kg)/10mlの範囲となるようにして、kg当り10mlとなるように0.5%のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
前記実施例1−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物0.042〜0.33mg/kg:メトホルミン1.25〜10mg/kg)/10mlとなるようにして製造した。
前記実施例1−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物0.025〜0.2mg/kg:メトホルミン3.25〜30mg/kg)/10mlとなるようにして製造した。
前記実施例1−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物0.0125〜0.1mg/kg:メトホルミン5.625〜45mg/kg)/10mlの範囲となるようにして製造した。
<実施例2−1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン(酒石酸塩)とロシグリタゾンとを重量比を基準に1:0.4の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例1の化合物とロシグリタゾンとを秤量して各組成が(製造例1の化合物1mg+ロシグリタゾン0.4mg)/5mlとなるようにして、kg当り5mlとなるように0.5%のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
前記実施例2−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物40mg+ロシグリタゾン0.4mg)/5mlとなるように製造した。
<実施例3−1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン(酒石酸塩)とグリメピリドとを重量比を基準に1:0.2の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例1の化合物とグリメピリドとを秤量して各組成が(製造例1の化合物0.1mg+グリメピリド0.02mg)/10mlとなるようにしてkg当り10mlとなるように0.5%のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
前記実施例3−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物0.1mg+グリメピリド0.32mg)/10mlとなるようにして製造した。
<実施例4−1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン(酒石酸塩)とボグリボースとを1:0.03の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例1の化合物とボグリボースとを秤量して各組成が(製造例1の化合物0.3mg+ボグリボース0.009mg)/10mlとなるようにして、kg当り10mlとなるように0.5%のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
前記実施例4−1と同一の方法によって各組成が(製造例1の化合物0.3mg+ボグリボース0.054mg)/10mlとなるように調剤した。
<実施例5−1>(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン(酒石酸塩)とリモナバントとを重量比を基準に1:10の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例1の化合物とリモナバントとを秤量して各組成が(製造例1の化合物0.3mg+リモナバント3mg)/5mlとなるようにして、kg当り5mlとなるように0.5%のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
前記実施例5−1と同一の方法で各組成が(製造例1の化合物3mg+リモナバント3mg)/5mlとなるように製造した。
<1−1>正常マウスにおける製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物の単回投薬による相乗効果の測定
本発明の製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物について単回投薬による効果の向上を調べるために、各物質及び混合組成物に対する下記の実験を行なった。
実験対象は、実験用ネズミ(C57BL/6匹)を実験前日に予め絶食(16〜17時間)させた。実験当日の午前に尾静脈から血液を採取し、ACCU−CHEK ACTIVEブドウ糖測定機(Roche diagnostics)で血糖を測定した。本発明の薬学的組成物は、ブドウ糖投与30分前に経口投与を実施し(−30分)、30分後にブドウ糖溶液(2g/kg/10ml)を経口投与した(0分)。採血は、指定された時間:薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後15分、30分、60分、90分及び120分に行なった。
各々の薬物に対する単回投薬時の経口ブドウ糖耐性実験(OGTT)における血糖変化曲線における影響は、抑制率(%)及びED30を介して確認した。抑制率値は、ブドウ糖非投与対照群の血糖変化曲線における曲線下面積(AUC)を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群対比で算出した。一般的に、マウス動物実験で有効な薬効用量は、AUCを30%以上抑制する用量で提示されている(WO2006/076231 A2)。ED30値は、抑制率30%を示す用量であり、本実施例では3用量区間で線形回帰分析を用いて算出した。
各々の固定された比率で組成物の可能な向上効果は、イソボログラム(R.J.Tallarida等,Life Sci.,1989年,第45巻,p.947)で分析した。この過程は、OGTT実験で30%抑制率を示す混合物の用量(ED30mix)及び単純な相加性の下で予想される相応する用量(ED30add)の決定を含む。特定の固定された比率に対してED30mix<ED30addであることが確立されれば、混合物は相乗的耐糖能効果を有する。ED30addは、個々の薬物に対するED30から計算した。図1において、各々の物質単独についてのED30値の分率は、それら各々の軸上に存在する。製造例1の化合物単独のED30値は、0.2mg/kgであり、図1に値1として示されており、またメトホルミン単独のED30値は30mg/kgであり、図1に値1として示されている。したがって、2種の異なる薬物のED30値を結ぶ線は、様々な比率での耐糖能効果の計算された単純な相加性(ED30add)を示す。したがって、研究された各々の混合物に対して図1のA、B、C及びDで表わされた点は各々9:1、5:1、1:1、1:3の比率の製造例1の化合物及びメトホルミン混合物に対する実際に実験的に決定されたED30値(ED30mix)の分率を示し、図1のA’、B’、C’及びD’は単純な相加性の下で予想される9:1、5:1、1:1及び1:3の比率の製造例1の化合物及びメトホルミン混合物に対する相応する用量(ED30add)の分率である。
本発明の製造例1の化合物とメトホルミンとの複合剤の反復投薬による向上効果を調べるために、肥満マウスで単回投薬によるOGTT血糖変化曲線での影響及び2週間反復投薬による血漿グルコースに対する抑制率を評価した。実験対象は、実験用ネズミ(C57BL/6匹)に5ヶ月間高脂肪飼料(60kcal % fat,Research Diets,D12492)を供給して肥満を誘発させたマウスを用いた。製造例1の化合物1の用量は、0.1mg/kg、0.15mg/kgとなるように0.5%メチルセルロース(MC)を用いて懸濁調製し、メトホルミンは7.5mg/kg、15mg/kgとなるように0.5%MCを用いて懸濁調製した。複合剤は(製造例1の化合物0.1mg/kg+メトホルミン15mg/kg)/5ml、(製造例1の化合物0.15mg/kg+メトホルミン7.5mg/kg)/5mlとなるように、kg当り5mlで用時調製した。
各投与薬物の単回投薬に対する抑制率は、下記の表4、表5及び図3に記載した。
投薬2週後の反復投薬に対する抑制率を下記の表6、表7及び図4に記載した。
<2−1>糖尿マウスでの製造例1の化合物とロシグリタゾンとの混合組成物の反復投薬による向上効果の測定
本発明の製造例1の化合物とインシュリン増感剤であるPPARγ効能薬の複合による向上効果を調べるために、糖尿マウスであるdb/dbマウスで反復投薬による血糖に対する抑制率を評価した。実験対象は、8週齢の雄の糖尿病マウス(db/dbマウス)を用いた。PPARγ効能薬は、ロシグリタゾンを用いた。ロシグリタゾンは、現在臨床で使用中のピオグリタゾンと同じ母核を有するTZD系薬物であり、同一機序によって血糖を調節することが知られており、本評価での用量は、糖尿マウス動物実験での血糖降下に対するED30を基準に臨床用量の必須比率を考慮して0.4mg/kgを選定した。固定用量のロシグリタゾンに対する製造例1の化合物の用量は、予想される臨床用量での複合剤の比率を考慮して1mg/kg、40mg/kgを選定し(混合の比率1:0.01〜1:0.4)、混合の比率が1:0.01未満または1:0.4超は、ロシグリタゾンの1日臨床用量から逸脱する値であり、薬効が微弱か副作用の可能性があるため、混合の比率は1:0.01〜1:0.4の範囲に制限した。各薬物濃度に対して、0.5%メチルセルロース(MC)を用いて懸濁調製した。複合剤は、各化合物を秤量して各組成が(製造例1の化合物1mg+ロシグリタゾン0.4mg)/5ml、(製造例1の化合物40mg+ロシグリタゾン0.4mg)/5mlとなるようにkg当り5mlで用時混合して調剤した。
薬物の7日間投薬による対照群対比での血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表8、表9及び図5に示した。
<3−1>製造例1の化合物とグリメピリドとの混合組成物に対する単回投与時の向上効果の測定
本発明の製造例1の化合物とインシュリン分泌促進剤であるスルホニルウレア系薬物との複合による向上効果を調べるために、各物質及び複合による単回投与のOGTT血糖変化曲線における抑制率を評価した。実験対象は、8週齢雄の実験用マウス(C57BL/6匹)を用いて実験前日に予め絶食(16〜17時間)させた。実験当日午前に尾静脈から血液を採取し、ACCU−CHEK ACTIVEブドウ糖測定機(Roche diagnostics)で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ブドウ糖投与30分前に経口投与を実施し(−30分)、30分後にブドウ糖溶液(2g/kg/10ml)を経口投与した(0分)。採血は指定された時間:薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後15分、30分、60分、90分及び120分に行なった。抑制率の値は、ブドウ糖非投与群の曲線下面積(AUC)を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群に対する比で算出した。本評価では、複合による向上または相加作用評価のために、製造例1の化合物の用量は0.1mg/kgとなるように0.5%メチルセルロース(MC)を用いて懸濁調製し、製造例1の化合物の用量が固定された状態で予想される臨床用量での複合剤の比率が含まれるように、インシュリン分泌促進剤であるスルホニルウレア系薬物と、グリメピリドは各々0.02mg/kg、0.32mg/kgとなるように0.5%MCを用いて懸濁調製した。グリメピリドは、グリピジド、グリベンクラミド等と同一の機序によって膵臓中でインシュリン分泌を促進する薬物であり、複合剤は各化合物を秤量して各組成が(製造例1の化合物0.1mg+グリメピリド0.02mg)/10ml、(製造例1の化合物0.1mg+グリメピリド0.32mg)/10mlとなるようにkg当り10mlで用時混合して調剤した。混合の比率が、1:0.2未満または1:3.2超は、グリメピリドの1日臨床用量を超過するか薬効の微弱な可能性があるため、製造例1の化合物とグリメピリドの混合の比率は、1:0.2〜1:3.2に設定した。
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表10、表11及び図6に示した。
<4−1>製造例1の化合物とボグリボースとの混合組成物の投薬による向上効果の測定
本発明の製造例1の化合物とα−グルコシダーゼ阻害剤系薬物との複合による向上効果を調べるために各物質及び複合による単回投与経口ショ糖負荷試験の血糖変化曲線に対する抑制率を評価した。実験対象は、8週齢雄の実験用ネズミ(C57BL/6匹)を用いて実験前日あらかじめ絶食(16〜17時間)させた。実験当日午前に尾静脈から血液を採取してACCU−CHEK ACTIVEブドウ糖測定機(Roche diagnostics)で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ショ糖投与30分前に経口投与を実施し(−30分)、30分後にブドウ糖溶液(2g/kg/10ml)を経口投与した(0分)。採血は、指定された時間:薬物投与直前、ショ糖溶液投与直前、ショ糖投与後15分、30分、60分、90分及び120分に行なった。抑制率の値は、ショ糖非投与群の曲線下面積(AUC)を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ショ糖投与対照群対比で算出した。本評価での複合による向上または相加作用評価のために、製造例1の化合物の用量は0.3mg/kgとなるように0.5%メチルセルロース(MC)を用いて懸濁調製し、製造例1の化合物の用量が固定された状態で予想される臨床用量での複合剤の比率が含まれるようにα−グルコシダーゼ阻害剤と、ボグリボースは各々0.009mg/kg、0.054mg/kg(混合の比率1:0.03〜1:0.18)となるように0.5%MCを用いて懸濁調製した。ボグリボースは、アカルボースと同じ機序の薬物であり、複合剤は(製造例1の化合物0.3mg+ボグリボース0.009mg)/10ml、(製造例1の化合物0.3mg+ボグリボース0.054mg)/10mlとなるように秤量してkg当り10mlで用時混合調剤した。混合の比率が、1:0.03未満または1:0.18超は、ボグリボースの1日臨床用量を超過するか薬効が微弱なため、混合範囲を1:0.03〜1:0.18に設定した。
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表12、表13及び図7に示した。
<5−1>製造例1の化合物とリモナバントとの混合組成物の反復投薬によるOGTT血糖変化曲線における向上効果
本発明の製造例1の化合物とカンナビノイド受容体−1拮抗剤との反復投薬による向上効果を調べるために、肥満マウスにおける4週間の投薬によるOGTT血糖変化曲線に対する影響及び脂肪重量に対する影響を評価した。実験対象は、実験用マウス(C57BL/6匹)に5ヶ月間高脂肪飼料(60kcal % fat,Research Diets,D12492)を供給して肥満を誘発させたマウス(diet−induced obesity mouse)を用いた。製造例1の化合物の用量は、肥満マウスにおける最小有効薬効用量として推定される0.3mg/kg及び3mg/kgとなるように0.5%メチルセルロース(MC)を用いて懸濁調製し、カンナビノイド受容体−1拮抗剤の一つであるリモナバントは有効薬効用量である3mg/kgとなるように0.5%MCを用いて懸濁調製した。リモナバントは、オテナバント、イビピナバント、スリナバント等と同じカンナビノイド受容体−1拮抗剤と同じ母核構造を有し、複合剤は(製造例1の化合物0.3mg+リモナバント3mg)/5ml、(製造例1の化合物3mg+リモナバント3mg)/5mlとなるようにkg当り5mlで用時混合調剤した。混合の比率が1:0.1未満または1:1超は、リモナバントの1日臨床用量を超過するか薬効が微弱なため、混合の比率は1:1〜1:10に設定した。
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表14、表15及び図8に示した。
実験対象及び投与薬物は、前記実験例5−1と同一の方法によって実施し、脂肪重量は副睾丸脂肪と後腹膜脂肪の合計で算出し、投薬4週後の脂肪重量を測定した。
<1−1>散剤の製造
製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物 2g
乳糖 1g
前記成分を混合した後、気密包に充填して散剤を製造した。
製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
製造例1の化合物とメトホルミンとの混合組成物 10μg/ml
希塩酸BP pH3.5になるまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大1ml
適切な容積の注射用塩化ナトリウムBP中に化学式1の7α−アミノステロイド誘導体を溶解させ、生成した溶液のpHを希塩酸BPを用いてpH3.5に調節し、注射用塩化ナトリウムBPを用いて容積を調節して充分に混合した。溶液を透明ガラスの5mlタイプIアンプル中に充填し、ガラスを溶解し、120℃で15分以上オートクレーブして殺菌し、注射液剤を製造した。
Claims (25)
- (1)下記の化学式1で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と
(2)1種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む、糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物:
- 化学式1で表わされる化合物が、
1)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
2)(S)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
3)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(メトキシメチル)ピペラジン−2−オン、
4)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(イソプロポキシメチル)ピペラジン−2−オン、
5)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(シクロペンチルオキシメチル)ピペラジン−2−オン、
6)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペラジン−2−オン、
7)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−[(エチルメチルアミノ)メチル]ピペラジン−2−オン、
8)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(モルホリノメチル)ピペラジン−2−オン、及び
9)(R)−4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタノイル]−3−(t−ブチルチオメチル)ピペラジン−2−オンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。 - 薬学的に許容可能な塩が、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、およびアジピン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 化学式1で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物が、DPP−IV阻害剤であることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、ビグアニド薬物、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ抑制剤及びカンナビノイド受容体−1拮抗剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、ビグアニド薬物であることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- ビグアニド薬物が、メトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミンであることを特徴とする、請求項6に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩とビグアニド薬物とを各々のED30値を基準に9:1〜1:3の比率で含むことを特徴とする、請求項6に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩とビグアニド薬物とを各々のED30値を基準に1:1の比率で含むことを特徴とする、請求項6に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物1重量部を基準にビグアニド薬物16.7〜450重量部を含むことを特徴とする、請求項6に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、インシュリン増感剤であることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- インシュリン増感剤が、チアゾリジンジオン構造を有することを特徴とする、請求項11に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- インシュリン増感剤が、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物1重量部を基準にインシュリン増感剤0.01〜0.4重量部を含むことを特徴とする、請求項11に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、インシュリン分泌促進剤であることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- インシュリン分泌促進剤が、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシルアミド、レパグリニド、ナテグリニドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物1重量部を基準にインシュリン分泌促進剤0.2〜3.2重量部を含むことを特徴とする、請求項15に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、α−グルコシダーゼ抑制剤であることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- α−グルコシダーゼ抑制剤が、アカルボース、ボグリボース、エミグリテート及びミグリトールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項18に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物1重量部を基準にα−グルコシダーゼ抑制剤0.03〜0.18重量部を含むことを特徴とする、請求項18に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、カンナビノイド受容体−1拮抗剤であることを特徴とする、請求項1に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- カンナビノイド受容体−1拮抗剤が、リモナバント、オテナバント、イビピナバント及びスリナバントからなる群から選択されることを特徴とする、請求項21に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、化学式1で表わされる化合物1重量部に対してカンナビノイド受容体−1拮抗剤1〜10重量部を含むことを特徴とする、請求項21に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 化学式1で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、異なる抗糖尿または抗肥満薬物とが、事前に混合して剤形化されるか、別々に剤形化されることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、経口投与が可能なように剤形化されることを特徴とする、請求項1に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
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