JP2012505876A - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖの活性を阻害する化合物及び異なる抗糖尿または抗肥満薬物を有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖの活性を阻害する化合物及び異なる抗糖尿または抗肥満薬物を有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ）阻害活性を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物に関するものであり、前記薬学的組成物は、優れたブドウ糖耐性を示し、血中ブドウ糖濃度を効果的に抑制し、脂肪重量を減少させて、糖尿病、肥満などを予防及び治療するのに有用に用いることができる。

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害活性を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む、糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物に関するものである。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ、以下ＤＰＰ−ＩＶとする）は、一般的な酵素の分類上ＥＣ３．４．１４．５で表記され、機能的にはセリンプロテアーゼに属し（非特許文献１）、Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙ（またはＨ−Ｘａａ−Ａｌａ−Ｙ、ここでＸａａは親油性の任意のアミノ酸であり、Ｐｒｏはプロリン、Ａｌａはアラニンである）の末端配列を有するペプチドのＮ末端ジペプチドを切断する機能（非特許文献２）を有する酵素であり、ＤＰ−ＩＶ、ＤＰ−４またはＤＡＰ−ＩＶと呼ばれることがある。この酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳動物組織で広範囲にみられ（非特許文献３）、初めは、膜結合タンパク質として知られたが、継続的な研究の結果その可溶性形態が同定された（非特許文献４）。最近、このようなＤＰＰ−ＩＶの可溶性形態は、酵素の膜結合形態と同一の構造及び作用を有し、特定形態の膜結合ドメインがない状態で血液中で発見されることが明らかにされた（非特許文献５）。
初期の研究は、ＤＰＰ−ＩＶがＴ−リンパ球を活性化する役割に集中した。このような役割をするＤＰＰ−ＩＶを特別にＣＤ−２６と名付け、ＣＤ−２６はＨＩＶ（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）とも結合したり、相互作用したりするため（非特許文献６）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＩＤＳの治療にも利用することができると考えられた（非特許文献７）。
免疫系に作用する役割以外に、ＤＰＰ−ＩＶの主な機能は、上述したようなペプチド分解作用から始まった。特に、小腸でグルカゴン類似タンパク質−１（以下「ＧＬＰ−１」とする）を分解する主な酵素が、ＤＰＰ−ＩＶであることが明らかにされ（非特許文献８）、ＤＰＰ−ＩＶが注目されるようになった。ＧＬＰ−１は、小腸で摂取された栄養物と反応して小腸のＬ細胞で生成される３０個のアミノ酸で構成されたペプチドホルモンである（非特許文献９）。このホルモンは、食後の血糖量調節に対するインシュリン作用に強い影響を及ぼすことが知られていたため（非特許文献１０）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が２型糖尿病治療にも有用であり得ることが示唆された。このような仮説を基に初期的な形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が開発され、動物実験でその効力を立証した事例も報告された（非特許文献１１）。そうした中、ＤＰＰ−ＩＶ遺伝子が除去されたネズミでＧＬＰ−１の活性が維持され、インシュリン量を増加させることで血糖を減少させることが明らかにされて、生存に特別な支障がないことが明らかにされた（非特許文献１２）。その結果、ＤＰＰ−ＩＶは、２型糖尿病において、非常に有力な治療剤としての可能性を提示するようになり、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤開発のための研究が加速した。
前記ＧＬＰ−１と受容体との結合は、多様な組織で満腹感を誘発し、胃の排出を遅くして、膵臓ベータ細胞の成長を促進する結果を示した。そして、ＧＬＰ−１自体を静脈投与することで、上述した２型糖尿病治療を試みた臨床事例（非特許文献１３）が徐々に増加した。しかし、ＧＬＰ−１の体内半減期は、２分程度に過ぎないため（非特許文献１４）、ＧＬＰ−１自体を治療剤に用いるには問題があった。以後、多くの研究グループでＧＬＰ−１を誘導体化する方向に研究が進められたことによって、短い体内半減期を延長することができるペプチドが開発され（非特許文献１５）、現在これを常用化するに至ったが、このようなＧＬＰ−１誘導体も注射剤という根本的な限界を有しており、活性ＧＬＰ−１（７−３６）がＤＰＰ−ＩＶによって分解されて、わずか２分で不活性のＧＬＰ−１（９−３６）に変換されるという事実のため、効率的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対する関心はさらに大きくなっているのが実情である。
初期のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の開発傾向は、他の阻害剤の開発傾向と類似していた。すなわち、ほとんど大部分が基質類似体に対する研究結果だった。その中で代表的な基質類似体がジペプチド誘導体であり、これはＤＰＰ−ＩＶが特定アミノ酸であるＰｒｏ（プロリン）を含むペプチドに卓越した親和力を有するという事実（非特許文献１６）に着眼して、Ｐｒｏと類似の構造を有する母核を研究した初期研究の結果だった。Ｐｒｏ類似構造は、ピロリジド（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）及びチアゾリジド（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）が代表的であるが、これら母核を含んだ誘導体は可逆的で競合的な酵素阻害活性を示した（非特許文献１７）。このような研究開発の結果物の中で、現在までもその作用機序と効力に対する実験が継続しているものとして、例えば、Ｖａｌ−Ｐｙｒ（バリン−ピロリジド）、Ｉｌｅ−Ｔｈｉａ（イソロイシン−チアゾリジド）などを挙げることができる。この中でＶａｌ−Ｐｙｒは、ＤＰＰ−ＩＶに対する阻害活性が相対的に低いため（非特許文献１８）、関心はＩｌｅ−Ｔｈｉａに集中し、この化合物の誘導体に対する研究が本格的に進められた。
前記研究による誘導体の中でも最も活性の優れた化合物が、メルク（Ｍｅｒｃｋ）社で試みられたβ−アミノ酸チアゾリジド系列だった。しかし、ネズミでの薬物動態学実験の結果、生体利用率が顕著に低く、酵素活性阻害にも限界を示したため（非特許文献１９）、この系列の化合物に対する開発はそれ以上進められなかった。
前記研究中にメルク社は、チアゾリジド母核以外に、β−アミノ酸がＤＰＰ−ＩＶ阻害活性に主な影響を及ぼすことを発見し、以後チアゾリジド母核を異なる母核に置換する研究に活用した（非特許文献２０）。このような後続研究において、前記チアゾリジド母核がピペラジン母核に置換された多様な誘導体が合成され、その効力及び薬物動態学研究が進められたが、メルク社のピペラジン誘導体も生体利用率が顕著に低いという短所があった。しかし、化合物最適化過程中にピペラジン部分をトリアゾロピペラジン部分に変形させてシタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ,ＭＫ−０４３１,ＪＡＮＵＶＩＡ）を開発し、この物質は２００６年に米国ＦＤＡの新薬承認を得て現在市販されている。
そこで、本発明者等は、ピペラジノン部分をヘテロ原子を含む置換をすると、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するのみならず従来のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比べて顕著に改善した生体利用率を有し得ることを発見し、新規なβ−アミノ基を含むヘテロサイクル化合物を合成して下記の化学式１の化合物に対する発明を完成し、これを基に特許文献１（韓国特許出願番号第２００７−００３８４６２号）を出願した。
（前記化学式１において、ＸはＯＲ１、ＳＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２は各々Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルであり、ＮＲ１Ｒ２の場合、Ｒ１とＲ２はＯのヘテロ原子を含み、５〜７員環をなすことができる。）
現在活発に開発が進められているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤以外に、臨床で使用されているか、または開発中の糖尿病または肥満治療剤を詳しくみると、α−グルコシダーゼ抑制剤（α−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ビグアニド薬物（Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、インシュリン分泌促進剤（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）、インシュリン増感剤（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、カンナビノイド受容体−１拮抗剤（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）などがある。
α−グルコシダーゼ抑制剤は、内臓での炭水化物の吸収を遅延させる作用を示し、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）などがこれに属し、ビグアニド薬物ではメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が代表的で、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）もこれに属する。インシュリン分泌促進剤では、スルホニルウレア構造の薬物と非スルホニルウレア薬物に区分することができるが、グリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ、ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリセンチド（ｇｌｉｓｅｎｔｉｄｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリクロピラミド、グリシルアミド（ｇｌｙｃｙｌａｍｉｄｅ）、グリぺンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）などがスルホニルウレア構造の薬物に属し、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）などは非スルホニルウレア構造に属する。
ビグアニド代表薬物であるメトホルミンは、膵臓でインシュリン分泌を刺激せず、高血糖を調節する血糖降下剤としてスルホニルウレア薬物に比べて体重の増加がないため、肥満の糖尿患者に適用してスルホニルウレア薬物に反応しない患者でも作用機序が異なるために使用が可能であるという長所がある。メトホルミンの作用機序については明確には知られていないが、ただ糖尿患者の血糖値を下げるだけで正常人の血糖には影響を与えないため、スルホニルウレアと比べると膵臓のベータ細胞を刺激してインシュリン分泌を刺激する作用がない。メトホルミンは、肝臓や筋肉などの末梢細胞でインシュリンの作用を増加させて肝臓での糖生成を減少させることが知られており、ある研究では、骨格筋でメトホルミンが作用して細胞膜を通じた糖の移動を増加させると報告されている。また、脂質代謝の障害を改善して血中ＬＤＬ−コレステロールと中性脂肪の濃度を低下させる特徴がある。臨床的にメトホルミンは、１日最大２０００ｍｇまで比較的に多量を投薬することができ、通常は１日に２回、朝と夕に分けて投薬され、２０００ｍｇを超過する場合には、１日３回に分けて食事とともに投薬し、１日の最大用量は２５００ｍｇである。
肥満度が高い糖尿患者にメトホルミンを服用させると体重減少効果があるため、メトホルミンは非常に優れた糖尿病治療剤として評価されているが、下痢、悪心、嘔吐などの胃腸関係の異常症状、ビタミンＢ１２の減少などの血液系症状及び体内蓄積によって非常に稀に致死率５０％に至るほどの深刻な代謝性合併症である乳酸血症（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ）などの副作用を伴うことがあるため服用には注意しなければならない。
インシュリン増感剤は、比較的最近開発された薬物でチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）構造を有するという特徴があり、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）に作用する。トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＡＶＮＡＤＩＡ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＡＣＴＯＳ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などがこれに属し、この外にも多様な研究が進められている。
カンナビノイド受容体−１拮抗剤は、比較的最近開発された薬物ターゲットで内因性カンナビノイド（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）の過度な活性を抑制して、体重、エネルギー均衡調節だけではなく糖及び脂質代謝を調節する特徴があり、中枢及び末梢に存在するカンナビノイド受容体−１（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１；ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に作用する。
リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ＡＣＯＭＰＬＩＡ）、オテナバント（Ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、イビナバント（Ｉｂｉｎａｂａｎｔ）、スリナバント（Ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）などがこれに属し、この外にも多様な研究が進められている。
しかし、糖尿病や肥満は慢性疾患であり、その病態が複雑であるため、病気の症状が多種の合併症を伴いながら進行する場合が多い。したがって、個々の患者のその時の病状に最も相応しい薬剤を選択する必要があり、個々の薬剤を単独で用いる場合は症状によって十分な効果が得られない場合もあり、また投与量の増加や投与の長期化による副作用の発現など、さまざまな問題によって臨床現場ではその選択に難渋する場合が多い。そこで、糖尿病あるいは肥満の治療用組成物と関連して、最近では１種の薬物を単独で投与するよりは、異なる機序を有する２種以上の薬物を併用で投与する方法が多様に提示されている。
特に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と既存の糖尿病治療剤との併用投与に対して言及した文献を詳しくみると、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）３〜２０％（ｗ／ｗ）、メトホルミン２５〜９４％（ｗ／ｗ）、滑沢剤０．１〜１０％（ｗ／ｗ）及び結合剤０〜３５％（ｗ／ｗ）の構成比率で製造した薬剤学的組成物が特許文献２に記載されており、ガルバス（Ｇａｌｖｕｓ）という商標で市販されているノバルティス社の化合物、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）の場合も特許文献３で乾燥重量５０〜９８％、６０〜９８％、７０〜９８％、または８０〜９８％を含有したビルダグリプチンとメトホルミンとの配合錠について、特許文献４でＰＰＡＲ効能剤のピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）との直打法による配合錠について各々記載している。但し、これらの文献は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とメトホルミンまたはＰＰＡＲ効能剤の相乗作用に関することというよりは、２種の薬物を含む製剤における最良の製剤学的構成比率を記述している。
また、非特許文献２１には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のひとつであるバリン−ピロリジド（ｖａｌ−ｐｙｒ）とメトホルミンとを動物に併用投与した場合、グルカゴン類似タンパク質濃度が増加し、食物摂取及び体重増加が減少して、ブドウ糖耐性が相乗的に改善したという内容が記載されている。
非特許文献２２には、ビルダグリプチンとロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）との併用投与により、血清ブドウ糖、トリグリセライド及びブドウ糖耐糖能で相加的な改善があり、ビルダグリプチンとの併用投与によってロシグリタゾンによるむくみなどの既存の副作用が軽減されたことが記載されている。
特許文献５には、ビルダグリプチンとＰＰＡＲ効能剤である微粉化フェノフィブラート（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）に関するブドウ糖耐性試験結果、ブドウ糖曲線下面積（ＡＵＣ）がビルダグリプチン単独投与時には１８％、微粉化フェノフィブラート単独投与時には７％減少するが、２種の薬物を併用投与する場合には３３％減少して、インシュリン感受性（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）が改善し、体重増加が減少することを確認したことが言及されている。
非特許文献２３には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるＥ３０２４と、α−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボース、アカルボースとを併用投与した場合、食後の高血糖が効果的に改善することが言及され、非特許文献２４には、Ｅ３０２４をインシュリン分泌促進剤の一種であるグリベンクラミド、ナテグリニドと併用投与する場合にも、やはり食後の高血糖が効果的に改善することが言及されている。
特許文献６には、特許文献７に記載した化合物と既存の糖尿病治療剤とを併用投与した場合、血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性、ヘモグロビン濃度（ＨｂＡ１Ｃ，％）及び血漿グルコースが有意に減少することが言及されている。
特許文献８には、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）をボグリボース、ピオグリタゾンなどと併用投与する場合、膵臓保護効果が増強されるという内容が記載されている。
特許文献９には、ビルダグリプチンと、カンナビノイド受容体−１拮抗剤であるリモナバントとを併用投与した場合、血糖及び脂質、体重が効果的に改善することが言及されており、特許文献１０にも、シタグリプチンとカンナビノイド受容体−１拮抗剤とを併用投与した場合、耐糖能及びインシュリン抵抗性が改善するという内容が記載されている。
そこで、本発明者は、新しいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である化学式１の化合物を開発し、前記化合物と、前記化合物とは異なる作用機序を有する抗糖尿または抗肥満薬物とを投与すると優れたブドウ糖耐性（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を示し、血中ブドウ糖濃度を効果的に抑制し、脂肪重量を減少させることを見出して本発明を完成した。
韓国特許出願番号第２００７−００３８４６２号 国際公開公報ＷＯ０７／０７８７２６ 国際公開公報ＷＯ０７／０４１０５３ 国際公開公報ＷＯ０６／１３５６９３ 国際公開公報ＷＯ０４／０５２３６２ 韓国特許公開番号第２００３−００１９４４０号 国際公開公報ＷＯ９９／０６１４３１ 国際公開公報ＷＯ０７／０７４８８４ 国際公開公報ＷＯ０７／００６７６９ 国際公開公報ＷＯ０６／１１９２６０
Ｂａｒｒｅｔｔ Ａ．Ｊ．等，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９９５年，ｐ．２４７−２５０ Ｈｅｉｎｓ Ｊ．，等，Ｂｉｏｃｈｉｍ．ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８８年，ｐ．１６１ Ｈｅｇｅｎ Ｍ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９０年，ｐ．２９０８−２９１４ Ｄｕｋｅ−Ｃｏｈａｎ Ｊ．Ｓ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，ｐ．１４１０７−１４１１４ Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０００年，ｐ．５６０８−５６１３ Ｇｕｔｅｉｌ Ｗ．Ｇ．等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４年，ｐ．６５９４−６５９８ Ｄｏｒｅｅｎ Ｍ．Ａ．等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６年，ｐ．２７４５−２７４８ Ｍｅｎｔｌｅｉｎ Ｒ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３年，ｐ．８２９−８３５ Ｇｏｋｅ Ｒ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，ｐ．１９６５０−１９６５５ Ｈｏｌｓｔ Ｊ．Ｊ．等，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１９９６年，ｐ．５８０−５８６ Ｐａｕｌｙ Ｒ．Ｐ．等，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９９年，ｐ．３８５−３８９ Ｍａｒｇｕｅｔ Ｄ．等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２０００，ｐ．６８７４−６８７９ Ｖｅｒｄｉｃｈ Ｃ．等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００１年，ｐ．４３８２−４３８９ Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｔ．Ｊ．，等，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５年，ｐ．３５８５−３５９６ Ｄｅａｃｏｎ Ｃ．Ｆ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４年，ｐ．２１８１−２１８９ Ｃｈｉｎｎａｓｗａｍｙ Ｔ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０年，ｐ．１４７６−１４８３ Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ ＫＪＬ．，等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，ｐ．３０１−３０９ Ｈａｎｎｅ Ｂ．Ｒ．，等，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２００３年，ｐ．１９−２５ Ｊｉｎｙｏｕ Ｘｕ，等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４年，ｐ．４７５９−４７６２ Ｌｉｎｄａ Ｌ．Ｂ．，等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４年，ｐ．４７６３−４７６６ ＪＰＥＴ，２００４年，第３１０巻，ｐ．６１４−６１９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年，第８１巻，ｐ．７２−７９ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．，２００７年，第１０４巻，ｐ．２９−３８ ＪＰＥＴ，２００７年，第３２０（２）巻，ｐ．７３８−７４６
本発明の目的は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する化合物と、これとは異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、（１）下記の化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、（２）１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
（前記化学式１において、Ｘは本明細書で定義したのと同じである。）
本発明によると、新しいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の一種である化学式１で表わされる化合物と、１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む薬学的組成物を投与することで、既存の異なる抗糖尿または抗肥満薬物のブドウ糖耐性効果、血中ブドウ糖濃度の抑制及び脂肪重量の減少効果を向上させることによって、糖尿病、肥満などを予防及び治療するのに有用に用いることができる。
図１は、化学式１の化合物とメトホルミンとを含む混合組成物の抗糖尿効果を示すアイソボログラムである。 図２は、混合成分単独及び比率１：１の多様な動物投与濃度での混合組成物の抑制率を示したグラフである。 図３は、肥満マウスにおける化合物１とメトホルミン及び複合投薬（単回）による比率１：５０〜１：１５０の多様な動物投与濃度での混合組成物の耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。 図４は、肥満マウスにおける化合物１とメトホルミン及び複合投薬（２週間）による比率１：５０〜１：１５０の多様な動物投与濃度での混合組成物の血漿グルコースに関する抑制率を示したグラフである。 図５は、糖尿マウスにおける化合物１とＰＰＡＲγ効能薬及び複合投薬（７日間）による比率１：０．０１〜１：０．４の多様な動物投与濃度での混合組成物の血糖に関する抑制率を示したグラフである。 図６は、化合物１とスルホニルウレア系薬物及び複合投薬による比率１：０．２〜１：３．２の多様な動物投与濃度での血糖に関する抑制率を示したグラフである。 図７は、化合物１とα−グルコシダーゼ阻害剤及び複合投薬による比率１：０．０３〜１：０．１８の多様な動物投与濃度での混合組成物の血糖に関する抑制率を示したグラフである。 図８は、化合物１とカンナビノイド受容体−１拮抗剤及び複合投薬による比率１：１〜１：１０の多様な動物投与濃度での混合組成物の耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明は、（１）下記の化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、（２）１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
前記化学式１において、ＸはＯＲ１、ＳＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２は各々Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルであり、ＮＲ１Ｒ２の場合、Ｒ１とＲ２はＯのヘテロ原子を含み、５〜７員環をなすことができる。
前記化学式１において、Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、シクロアルキルを含む。
前記化学式１で表わされる化合物は、２個の不斉中心を有することができ、したがってベータ炭素とピペラジノンの３位の炭素に不斉中心を有することができるため、単一のジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ体混合物またはジアステレオマーの混合物の形態として存在することができ、これは本発明の化学式１で表わされる化合物に含まれ得る。
また、本発明の化学式１で表わされる化合物の一部は、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）として存在することも可能であり、さらには各々の互変異性体だけではなくそれらの混合物も本発明の化合物に含まれ得る。
本発明の前記立体異性体は、当業界に広く公知された方法によって光学的に純粋な出発物質または公知された試薬を用いて立体選択的合成によって得ることができる。
本発明による前記化学式１で表わされる化合物の好ましい例を下記に示す。
１）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
２）（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
３）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（メトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
４）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（イソプロポキシメチル）ピペラジン−２−オン、
５）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（シクロペンチルオキシメチル）ピペラジン−２−オン、
６）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（ジエチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オン、
７）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（エチルメチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オン、
８）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（モルホリノメチル）ピペラジン−２−オン、または
９）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブチルチオメチル）ピペラジン−２−オン。
本発明による前記化学式１のβ−アミノ基を含むヘテロ化合物の薬学的に許容される塩は、一般的に用いられる塩の製造方法によって製造することができる。
本発明において、「薬学的に許容される塩」は無機塩基または有機塩基及び無機酸または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または酸から製造される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウム塩が好ましい。固形の塩は、１種以上の結晶構造で存在することができ、また水和物形態で存在することができる。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導された塩は、一級、二級または三級アミン、自然に置換されたアミンを含む置換されたアミン、アミン環、またはアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エチルアルコールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、ポプリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂を含む。
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から製造することができる。前記酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸などを含む。前記薬学的に許容される塩は、酢酸、クエン酸、塩酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、酒石酸またはアジピン酸であることが好ましく、薬学的に許容される塩は、酒石酸であることがさらに好ましい。
本発明で用いる場合、化学式１の化合物を指称するときは薬学的に許容される塩を含むことを意図していることを理解することができる。
本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物は、非共有分子間力で結合される化学量論量または非化学量論量の水を含んでいると理解することができる。前記水和物は、１当量以上、一般的には１〜５当量の水を含むことができる。このような水和物は、水または水を含む溶媒から本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を結晶化させて製造することができる。
本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、非共有分子間力で結合される化学量論量または非化学量論量の溶媒を含んでいると理解することができる。前記溶媒として好ましいのは、揮発性、非毒性またはヒトに投与するのに適した溶媒を挙げることができ、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、メチレンクロライドなどがある。
本発明の化学式１の化合物は、韓国特許出願第２００７−００３８４６２号の記載に従って容易に得ることができ、具体的には、１）（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸とＤ−セリンメチルエステルを出発物質にして合成された（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンを標準ペプチド化反応（１段階）を用いて中間体のｔ−ブチル （Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートを合成後、脱保護（２段階）させて中和した後、化学式１の化合物形態で得ることができる。
前記化学式１の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の一種であり、ＤＰＰ−ＩＶに対して優れた阻害活性および生体利用率を示し、ＤＰＰ−ＩＶによって誘発される糖尿病、肥満などの疾病を予防及び治療するのに有用に用いることができる。
本発明の化学式１で表わされる化合物と混合して糖尿または肥満の予防及び治療用組成物を提供する抗糖尿または抗肥満薬物は、好ましくは、α−グルコシダーゼ抑制剤、ビグアニド薬物、インシュリン分泌促進剤、インシュリン増感剤、カンナビノイド受容体−１拮抗剤からなる群から選択することができる。但し、これらに限定されない。
本発明のビグアニド薬物は、ビグアニド構造を含む嫌気性解糖促進作用、末梢でのインシュリンの作用を増強する効果、腸管でのグルコース吸収抑制及び肝臓での糖新生抑制効果などを有する薬物であり、前記ビグアニド薬物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明のインシュリン増感剤は、インシュリン作用不全を改善して血糖値を減少させる作用をする薬物であり、共通してチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）構造を有する特徴があり、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）に作用する。前記インシュリン増感剤は、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）及びエングリタゾンからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明のインシュリン分泌促進剤は、膵臓のβ−細胞のインシュリン分泌を促進する薬物であり、その例としては、スルホニルウレア構造薬物及び非スルホニルウレア構造薬物が挙げられ、好ましくは、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシルアミド及び、グリぺンチドからなる群から選択されるスルホニルウレア構造の薬物やレパグリニドまたはナテグリニドの非スルホニルウレア構造の薬物であり得るが、これらに限定されない。
本発明のα−グルコシダーゼ抑制剤は、腸内消化酵素の一種であるα−グルコシダーゼを競合的に抑制して、澱粉、二糖類などの消化及び吸収を抑制する機能を有する薬物であり、前記α−グルコシダーゼ抑制剤は、アカルボース、ボグリボース、エミグリテート及びミグリトールからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明のカンナビノイド受容体−１拮抗剤は、内因性カンナビノイドの過度な活性を抑制して体重、エネルギー均衡調節だけでなく、糖及び脂質代謝を調節する薬物であり、前記カンナビノイド受容体−１拮抗剤は、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ、ＡＣＯＭＰＬＩＡ）、オテナバント（Ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、イビピナバント及びスリナバントからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。
本発明による薬学的組成物の投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、***率及び疾患の重症度によってその範囲が多様である。治療有効用量を判断するための一般的な服用単位は、単一用量で７０ｋｇの成人対象に投与することができる活性成分の量を基準に計算される。しかし、活性成分の正確な治療有効用量は、用いる各々の活性成分の相対的量、用いる薬物及び相乗の比率によって変化することが理解される。
本発明の薬学的組成物には、前記化学式１の化合物は、約０．１〜１，５０００ｍｇ／ｋｇの範囲で含有することが好ましいが、これは症状によって増減することができる。
また、本発明の薬学的組成物に含有される他の抗糖尿または抗肥満薬物の１日の臨床投与用量は、公知の推奨量が適当である。例えば、メトホルミンの１日臨床用量は、一般的に約５００ｍｇ〜２０００ｍｇであることが公知されている。
本発明の薬学的組成物に含有される化学式１で表わされる化合物と異なる抗糖尿または抗肥満薬物の含有の比率は、投与用量を基準に１：１６．７〜１：４５０の比率の範囲内で選択することができる。投与される最適の治療有効用量は、当業者によって容易に決定され得るし、ＥＤ３０値の比率を基準にした相乗作用を示す比率で使用された活性成分の量、製剤の強度、投与方式及び治療する症状または疾患の進展度によって変化することができ、対象の年齢、体重、食餌及び投与時間を含む治療される特定対象と関連した因子のために、用量を適切な治療有効水準に調整することが可能である。
本発明の薬学的組成物は、各々のＥＤ３０値の比率を基準にした相乗作用を示す比率の範囲内で投与することができる。前記ＥＤ３０値は、抑制率が３０％を示す薬学的組成物の用量を意味し、ここで抑制率は、血中ブドウ糖の変化曲線においてブドウ糖を投与しない群の曲線下面積（ＡＵＣ）を除いた実験群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖を投与した対照群を対比してその抑制の比率を算出することで求めることができる。一般的に、マウス動物実験で有効な薬効用量は、曲線下面積ＡＵＣを３０％以上抑制する用量で提示されている（ＷＯ２００６／０７６２３１ Ａ２）。
本発明の薬学的組成物において、前記化学式１の化合物とビグアニド薬物とは、各々のＥＤ３０値の比率を基準に９：１〜１：３の比率の範囲で含有することができ、さらに好ましくは１：１の比率で含有することができる。
本発明の薬学的組成物において、化学式１の化合物とビグアニド薬物との比率は、重量比を基準に１：１６．７未満または１：４５０超では薬効が微弱か副作用の可能性があり、重量比を基準に１：１６．７〜１：４５０の範囲で相乗的耐糖能改善効果を奏することができるため、重量比を基準に１：１６．７〜１：４５０の比率で含有することが好ましい。但し、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物において、前記化学式１で表わされる化合物とインシュリン増感剤との含有の比率は、重量比を基準にして１：０．０１未満または１：０．４超ではインシュリン増感剤の１日臨床用量から逸脱する値であり、薬効が微弱か副作用の可能性があり、重量比を基準に１：０．０１〜１：０．４の範囲で相乗的薬効の改善効果を有するため、化合物１とインシュリン増感剤との混合の比率は、重量比を基準にして１：０．０１〜１：０．４であることが好ましい。但し、これに限定されるのではなく、これは症状によって調整することができる。
本発明の薬学的組成物において化学式１の化合物とインシュリン分泌促進剤との含有の比率は、重量比を基準に１：０．２未満または１：３．２超ではインシュリン分泌促進剤の１日臨床用量を超過するか薬効の微弱な可能性があり、１：０．２〜１：３の範囲で相乗的薬効の増加効果を有し得るため、化合物１とインシュリン分泌促進剤との混合の比率は、１：０．２〜１：３．２の範囲を有することが好ましいが、これに限定されない。
また、本発明の薬学的組成物において化学式１で表わされる化合物とα−グルコシダーゼ抑制剤との含有の比率は、重量比を基準に１：０．０３未満または１：０．１８超ではα−グルコシダーゼ抑制剤の１日臨床用量を超過するか薬効が微弱なことがあり、１：０．０３〜１：０．１８の範囲で相乗的薬効の増加効果を有し得るため、化合物１とα−グルコシダーゼ抑制剤との混合の比率は、１：０．０３〜１：０．１８の範囲を有することが好ましいが、これに限定されない。
カンナビノイド受容体−１拮抗剤の含有の比率は、重量比を基準にして、１：０．１未満または１：１超の場合、カンナビノイド受容体−１拮抗剤の１日臨床用量を超過するか薬効の微弱な可能性があるため、混合の比率は重量比を基準に１：１〜１：１０の範囲を有することが好ましいが、これに限定されるのではない。
本発明において、「投与」は、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達することができるかぎり、一般的なすべての経路を通じて経口または非経口で投与することができる。また本発明の組成物は、活性物質が標的部位に移動することができる任意の装置によって投与することができる。本発明の薬学的組成物は、経口で投与することが好ましいがこれに限定されない。非経口投与の方法では、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射の方法によることができるが、これに限定されない。
本発明の薬学的組成物は、臨床投与時に多様な下記の経口または非経口投与の形態で製剤化して投与することができる。
経口投与の剤形では、例えば錠剤、丸薬、硬質・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあるが、これら剤形は前記有効成分以外に一般的に用いる充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を１種以上用いることができる。賦形剤としては、寒天、澱粉、アルギン酸またはそのナトリウム塩、無水リン酸一水素カルシウム塩などを用いることができ、滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリエチレングリコールなどを用いることができ、結合剤としては、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。その他にも、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなどの希釈剤を用いることができ、場合によっては一般的に知られた混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、甘味料などを一緒に用いることができる。
また、非経口投与用剤形としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤または坐剤が含まれ得る。非水性溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどを用いることができる。注射剤の基剤としては、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤及び防腐剤などの従来の添加剤を含むことができる。本発明の一態様として、前記薬学的組成物は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩及びメトホルミンを安定剤または緩衝剤とともに水に混合し溶液または懸濁液に製造して、これをアンプルまたはバイアルの単位投与形態に製造することができる。前記組成物は、滅菌するかまたは防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩、緩衝剤などの補助剤、及びその他治療に有用な物質を含むことができ、一般的方法である混合、造粒またはコーティング方法によって製剤化することができる。
以下、本発明を下記の製造例、実施例、実験例及び製剤例よってさらに詳細に説明する。但し、下記の製造例、実施例、実験例及び製剤例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容がこれに限定されるわけではない。
＜製造例＞化学式１の化合物及びその許容可能な塩の製造
＜製造例１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
工程１）：（Ｒ）−メチル １−トリチルアジリジン−２−カルボキシレートの製造
Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩２００ｇをクロロホルム１．８ｌに加えた後、反応液を０℃に冷却してトリエチルアミン４４８ｍｌを徐々に加えた。上記の反応混合物にトリチルクロライド３５８．４ｇを徐々に加えた後、１時間さらに撹拌した。反応混合物を常温まで昇温させた後、クロロホルム１ｌを加えて水２．５ｌで洗浄した。有機硫酸マグネシウムで脱水して再び０℃に冷却した後、トリエチルアミン４８４ｍｌと４−メチルアミノピリジン１５．７ｇとを順に徐々に加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロライド１３９ｍｌを徐々に加えた。反応混合物を常温に昇温した後、４時間さらに撹拌して再び１２時間還流させた。反応混合物を常温に冷却して水４ｌで洗浄した後、塩水３ｌで再び洗浄した。有機硫酸マグネシウムで脱水して濃縮減圧乾燥した。残渣にエチルアルコール３ｌを加えて撹拌して生成された固体をろ過し、標題の化合物３２９ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.42~7.49(m, 6H), 7.18~7.32(m, 9H), 7.68(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.40(m, 1H)
工程２）：（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチルアジリジン−１，２−ジカルボキシレートの製造
（Ｒ）−メチル １−トリチルアジリジン−２−カルボキシレート３２８．４ｇをクロロホルム１．４ｌに溶解した後、反応液を０℃に冷却してトリフルオロ酢酸４６２ｍｌを徐々に加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、水２ｌを加えて１０分間撹拌し、その後有機層を除去した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、精製せずに次の反応に用いた。
上記の水層にジエチルエーテル２ｌと炭酸水素ナトリウム１２０．５ｇとを加えて反応液を０℃に冷却した後、ベンジルクロロホルメート１６５ｍｌを徐々に滴加した。反応混合物を２時間さらに撹拌した後、水層を除去した。有機硫酸マグネシウムで脱水して濃縮及び減圧乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを行い、標題の化合物１０８．５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 7.32-7.36(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.09(dd, J=3.2, 5.4Hz, 1H), 2.58(dd, J=1.2, 3.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H),
工程３）：（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシプロパンメチルエステルの製造
（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチルアジリジン−１，２−ジカルボキシレート１．１ｇをクロロホルム１１ｍｌに溶解した後、ｔ−ブタノール１８ｍｌを加えた。反応混合物にＢＦ３ＯＥｔ２１．２ｍｌを徐々に滴加した後、１２時間撹拌した。反応混合物に水２ｌを加えて反応を終結させて有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮及び減圧乾燥した後、精製せずに次の反応に用いた。
上記の残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した後、パラジウム／カーボン７４０ｍｇをエチルアセテート２ｍｌで湿らせた混合物を加えて周囲気圧で水素を１時間の間バブリングした。反応混合物をろ過した後、減圧乾燥して標題の化合物７３６ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 4.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74~3.88(m, 2H), 1.20(s, 9H)
工程４）：（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシ−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造
前記工程３の（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシプロパンメチルエステル７３６ｍｇをジクロロメタン１４ｍｌに溶解した後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノアセトアルデヒドメタノール６３３５ｍｇを徐々に加えた。反応混合物を０℃に冷却してトリエチルアミン１．２ｍｌを徐々に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．７８ｇを徐々に加えた。反応混合物を常温に昇温させた後、１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を終結させた後、水１０ｍｌと塩水とで有機層を洗浄し、その後、濃縮及び減圧乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物３５５ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.10(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.15~3.28(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.13(s, 9H)
工程５）：（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパン酸メチルエステルの製造
前記工程４の（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシ−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）プロパン酸メチルエステル３５５ｍｇをテトラヒドロフラン１１ｍｌに溶解した後、反応混合物を０℃に冷却して炭酸水素ナトリウム１８７ｍｇを加えた。ベンジルクロロホルメート１９２μｌを徐々に滴加した後、反応混合物を常温に昇温させた。１２時間後に反応混合物を減圧乾燥した後、エチルアセテート１０ｍｌを加えて水１０ｍｌで有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水して減圧乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを行い、４１０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.36~7.25(m, 5H), 5.82~5.72 (m, 1H), 5.17~5.03 (m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.42~3.28 (m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.14(s, 9H)
工程６）：（Ｒ）−ベンジル ２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記工程５の（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパン酸メチルエステル４１０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解した後、反応混合物を０℃に冷却して２−Ｎの塩酸／ジエチルエーテル４ｍｌを徐々に加え、その後３時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥した後、次の反応にそのまま用いた。
上記の残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した後、反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン１５２μｌを徐々に加えた。トリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン溶液）１．１ｍｌを徐々に加えた後、反応混合物を常温に昇温させて１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させた。反応混合物にエチルアセテート１０ｍｌを加え、塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧乾燥して残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物１０３ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.34~7.25(m, 5H), 6.27 (m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.29(m, 1H), 1.09(s, 9H)
工程７）：（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
前記工程６の（Ｒ）−ベンジル ２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート１０３ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解した後、パラジウム／炭素５０ｍｇをエチルアセテート１ｍｌで湿らせた混合物を加え、周囲気圧で水素を１時間の間バブリングした。反応混合物をろ過した後、減圧乾燥して標題の化合物５８ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
工程８）：ｔ−ブチル （Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸１０４ｍｇと（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン５８ｍｇとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに加えた後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６３ｍｇとジイソプロピルエチルアミン２１７μｌとを加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）７８ｍｇを加えて常温で１２時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート１０ｍｌに希釈した後、塩水で２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物９７ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
工程９）：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
前記工程８のｔ−ブチル （Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート９７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解した後、２Ｎ塩酸／ジエチルエーテル２ｍｌを加えて常温で３時間撹拌した。
反応混合物を濃縮及び減圧乾燥した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、ジクロロメタン／２−プロパノール（４／１（ｖ／ｖ））混合溶液１０ｍｌを加えて２回抽出して有機層を減圧乾燥し、固体として標題の化合物５５ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.27 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
＜製造例２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（メトキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
前記製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにメタノールを用いた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例３＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（イソプロポキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例４＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（シクロペンチルオキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにシクロペンタノールを用いた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例５＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（ジエチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにジエチルアミンを加え、ＢＦ３ＯＥｔ２を加える代わりに還流させた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例６＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（エチルメチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにエチルメチルアミンを加え、ＢＦ３ＯＥｔ２を加える代わりに還流させた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例７＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（モルホリノメチル）ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにモルホリンを加え、ＢＦ３ＯＥｔ２を加える代わりに還流させた後、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例８＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブチルチオメチル）ピペラジン−２−オンの製造
製造例１の工程３でｔ−ブタノールの代わりにｔ−ブチルチオールを用い、製造例１の工程４から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
＜製造例９＞（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンの製造
製造例８の工程１でＤ−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−セリンメチルエステル塩酸塩を用いた後、製造例８の工程２から９と同じ方法で標題の化合物を合成した。
化学式１の化合物と抗糖尿または抗肥満薬物とを含む組成物の製造
化学式１で表わされる化合物とビグアニド薬物との混合組成物の製造
＜実施例１−１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に９：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例１の化合物とメトホルミンとを秤量して各組成が（製造例１の化合物０．０４５〜０．３６ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン０．７５〜６ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌの範囲となるようにして、ｋｇ当り１０ｍｌとなるように０．５％のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
＜実施例１−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に３：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例１−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．０４２〜０．３３ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン１．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌとなるようにして製造した。
＜実施例１−３＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に１：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例１−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．０２５〜０．２ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン３．２５〜３０ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌとなるようにして製造した。
＜実施例１−４＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に３：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例１−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．０１２５〜０．１ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン５．６２５〜４５ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌの範囲となるようにして製造した。
化学式１で表わされる化合物とインシュリン増感剤との混合組成物の製造
＜実施例２−１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とロシグリタゾンとを重量比を基準に１：０．４の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例１の化合物とロシグリタゾンとを秤量して各組成が（製造例１の化合物１ｍｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ）／５ｍｌとなるようにして、ｋｇ当り５ｍｌとなるように０．５％のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
＜実施例２−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とロシグリタゾンとを重量比を基準に１：０．０１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例２−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物４０ｍｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ）／５ｍｌとなるように製造した。
化学式１で表わされる化合物とインシュリン分泌促進剤との混合組成物の製造
＜実施例３−１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とグリメピリドとを重量比を基準に１：０．２の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例１の化合物とグリメピリドとを秤量して各組成が（製造例１の化合物０．１ｍｇ＋グリメピリド０．０２ｍｇ）／１０ｍｌとなるようにしてｋｇ当り１０ｍｌとなるように０．５％のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
＜実施例３−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とグリメピリドとを重量比を基準に１：３．２の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例３−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．１ｍｇ＋グリメピリド０．３２ｍｇ）／１０ｍｌとなるようにして製造した。
化学式１で表わされる化合物とα−グルコシダーゼ阻害剤の混合組成物の製造
＜実施例４−１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とボグリボースとを１：０．０３の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例１の化合物とボグリボースとを秤量して各組成が（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋ボグリボース０．００９ｍｇ）／１０ｍｌとなるようにして、ｋｇ当り１０ｍｌとなるように０．５％のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
＜実施例４−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とボグリボースとを１：０．１８の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例４−１と同一の方法によって各組成が（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋ボグリボース０．０５４ｍｇ）／１０ｍｌとなるように調剤した。
化学式１で表わされる化合物とカンナビノイド受容体−１拮抗剤との混合組成物の製造
＜実施例５−１＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とリモナバントとを重量比を基準に１：１０の比率で含む薬学的組成物の製造
前記製造例１の化合物とリモナバントとを秤量して各組成が（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋リモナバント３ｍｇ）／５ｍｌとなるようにして、ｋｇ当り５ｍｌとなるように０．５％のメチルセルロースを用いて懸濁調製して製造した。
＜実施例５−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とリモナバントとを重量比を基準に１：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例５−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物３ｍｇ＋リモナバント３ｍｇ）／５ｍｌとなるように製造した。
＜実験例１＞化学式１の化合物とビグアニド薬物との混合組成物の相乗効果測定
＜１−１＞正常マウスにおける製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物の単回投薬による相乗効果の測定
本発明の製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物について単回投薬による効果の向上を調べるために、各物質及び混合組成物に対する下記の実験を行なった。
実験対象及び実験方法
実験対象は、実験用ネズミ（Ｃ５７ＢＬ／６匹）を実験前日に予め絶食（１６〜１７時間）させた。実験当日の午前に尾静脈から血液を採取し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。本発明の薬学的組成物は、ブドウ糖投与３０分前に経口投与を実施し（−３０分）、３０分後にブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した（０分）。採血は、指定された時間：薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分に行なった。
製造例１の化合物およびメトホルミンのＥＤ３０の算出
各々の薬物に対する単回投薬時の経口ブドウ糖耐性実験（ＯＧＴＴ）における血糖変化曲線における影響は、抑制率（％）及びＥＤ３０を介して確認した。抑制率値は、ブドウ糖非投与対照群の血糖変化曲線における曲線下面積（ＡＵＣ）を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群対比で算出した。一般的に、マウス動物実験で有効な薬効用量は、ＡＵＣを３０％以上抑制する用量で提示されている（ＷＯ２００６／０７６２３１ Ａ２）。ＥＤ３０値は、抑制率３０％を示す用量であり、本実施例では３用量区間で線形回帰分析を用いて算出した。
その結果、本発明の製造例１の化合物のＥＤ３０は０．２０ｍｇ／ｋｇ、メトホルミンのＥＤ３０は２９．６ｍｇ／ｋｇであることを確認することができる（表１、表２）。
＜表１＞製造例１の化合物の耐糖能効力
＜表２＞メトホルミンの耐糖能効力
製造例１の化合物とメトホルミン混合組成物（実施例１の混合組成物）の相乗効果の程度の測定
各々の固定された比率で組成物の可能な向上効果は、イソボログラム（Ｒ．Ｊ．Ｔａｌｌａｒｉｄａ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９８９年，第４５巻，ｐ．９４７）で分析した。この過程は、ＯＧＴＴ実験で３０％抑制率を示す混合物の用量（ＥＤ３０ｍｉｘ）及び単純な相加性の下で予想される相応する用量（ＥＤ３０ａｄｄ）の決定を含む。特定の固定された比率に対してＥＤ３０ｍｉｘ＜ＥＤ３０ａｄｄであることが確立されれば、混合物は相乗的耐糖能効果を有する。ＥＤ３０ａｄｄは、個々の薬物に対するＥＤ３０から計算した。図１において、各々の物質単独についてのＥＤ３０値の分率は、それら各々の軸上に存在する。製造例１の化合物単独のＥＤ３０値は、０．２ｍｇ／ｋｇであり、図１に値１として示されており、またメトホルミン単独のＥＤ３０値は３０ｍｇ／ｋｇであり、図１に値１として示されている。したがって、２種の異なる薬物のＥＤ３０値を結ぶ線は、様々な比率での耐糖能効果の計算された単純な相加性（ＥＤ３０ａｄｄ）を示す。したがって、研究された各々の混合物に対して図１のＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで表わされた点は各々９：１、５：１、１：１、１：３の比率の製造例１の化合物及びメトホルミン混合物に対する実際に実験的に決定されたＥＤ３０値（ＥＤ３０ｍｉｘ）の分率を示し、図１のＡ’、Ｂ’、Ｃ’及びＤ’は単純な相加性の下で予想される９：１、５：１、１：１及び１：３の比率の製造例１の化合物及びメトホルミン混合物に対する相応する用量（ＥＤ３０ａｄｄ）の分率である。
各分率で動物に実際に投与された用量の比率は、製造例１の化合物及びメトホルミンのＥＤ３０値である０．２ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇに所望の比率を掛けて計算し、９：１では製造例１の化合物０．０４５〜０．３６ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン０．７５〜６ｍｇ／ｋｇ、５：１では製造例１の化合物０．０４２〜０．３３ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン１．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１：１では製造例１の化合物０．０２５〜０．２ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン３．２５〜３０ｍｇ／ｋｇ、１：３では製造例１の化合物０．０１２５〜０．１ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン５．６２５〜４５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与した。これを健康な成人（約７０ｋｇ）に適用した場合、製造例１の化合物は０．８８〜２５．２ｍｇに該当する用量であり、メトホルミンは５２．５〜３１５０ｍｇに該当する用量で、メトホルミンの１日臨床用量である５００〜２０００ｍｇを含む。
実験の結果、製造例１の化合物及びメトホルミンの各々のＥＤ３０値の分率を基準にした、９：１、５：１、１：１、１：３の比率の混合物は、ＥＤ３０ｍｉｘ／ＥＤ３０ａｄｄが各々０．８１７、０．４３７、０．３５９及び０．４４３と算出された（表３）。この結果を基にＥＤ３０ｍｉｘは、各比率に該当するＥＤ３０ａｄｄの実際の用量にＥＤ３０ｍｉｘ／ＥＤ３０ａｄｄを掛けて算出し、すべての比率でＥＤ３０ｍｉｘ＜ＥＤ３０ａｄｄであるため相乗的耐糖能改善効果が確認された。特に、５：１、１：１、１：３の比率の混合物では、２倍超（ＥＤ３０ａｄｄ／ＥＤ３０ｍｉｘ＞２と算出される）の相乗的耐糖能改善効果が示された。各物質のＥＤ３０値の分率に基づいて選択された正確な比率の相互作用を表３のデータに示し、図１のイソボログラムに示した。
＜表３＞製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物の相乗効果
（）は、図１のイソボログラム上の位置を示す。
また図２から、前記混合組成物は、各々の物質単独の抑制率に比べて有意な耐糖能改善効果を示した。
結果的に製造例１の化合物とメトホルミンに対して、実際に投与された動物の用量の比率に換算した場合、１：１６．７〜１：４５０の広い範囲の服用比率にわたって相乗的耐糖能改善効果が観察された。
＜１−２＞肥満マウスにおける製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物の単回投薬による相乗効果及び反復投薬による相乗効果の測定
実験対象及び実験方法
本発明の製造例１の化合物とメトホルミンとの複合剤の反復投薬による向上効果を調べるために、肥満マウスで単回投薬によるＯＧＴＴ血糖変化曲線での影響及び２週間反復投薬による血漿グルコースに対する抑制率を評価した。実験対象は、実験用ネズミ（Ｃ５７ＢＬ／６匹）に５ヶ月間高脂肪飼料（６０ｋｃａｌ ％ ｆａｔ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｄ１２４９２）を供給して肥満を誘発させたマウスを用いた。製造例１の化合物１の用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を用いて懸濁調製し、メトホルミンは７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％ＭＣを用いて懸濁調製した。複合剤は（製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン１５ｍｇ／ｋｇ）／５ｍｌ、（製造例１の化合物０．１５ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン７．５ｍｇ／ｋｇ）／５ｍｌとなるように、ｋｇ当り５ｍｌで用時調製した。
肥満マウスを前日に予め絶食（１６〜１７時間）させた後、実験当日午前に尾静脈から血液を採取し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ブドウ糖投与３０分前に経口投与を実施し（−３０分）、３０分後にブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した（０分）。採血は、指定された時間：薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分に行なった。抑制率の値は、各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群に対する比で算出した。
混合組成物の単回投薬に対する向上効果の測定
各投与薬物の単回投薬に対する抑制率は、下記の表４、表５及び図３に記載した。
＜表４＞製造例１の化合物及びメトホルミンの抑制率
＜表５＞製造例１とメトホルミンの混合組成物の抑制率
製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．１５ｍｇ／ｋｇによる血糖ＡＵＣの改善は、対照群対比２％、３％の抑制、メトホルミン７．５及び１５ｍｇ／ｋｇによっては各々７％及び１１％の抑制であった。一方、製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン１５ｍｇ／ｋｇまたは製造例１の化合物０．１５ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン７．５ｍｇ／ｋｇによる血糖ＡＵＣは、各々１９％、２８％抑制され、各薬物を単独投与した場合の算術的な合計より大きな相乗作用が観察された（図３）。
反復投薬による向上効果
投薬２週後の反復投薬に対する抑制率を下記の表６、表７及び図４に記載した。
＜表６＞製造例１の化合物及びメトホルミン投与に対する抑制率
＜表７＞製造例１とメトホルミンとの混合組成物の抑制率
製造例１の化合物０．１及び０．１５ｍｇ／ｋｇ投薬によって対照群に対する比として、血漿グルコースは、各々２％、１５％改善し、メトホルミン７．５及び１５ｍｇ／ｋｇによっては各々１３％、１４％改善した。一方、製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン１５ｍｇ／ｋｇまたは製造例１の化合物０．１５ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン７．５ｍｇ／ｋｇによっては、各々２１％、３１％で各薬物の単独投与の場合の算術的合計より改善した向上作用が観察された（図４）。
結果的に製造例１の化合物とメトホルミンに対して、肥満マウスで反復投与時に実際に投与された動物の用量比率に換算した場合、１：５０から１：１５０の広い服用比率にわたって相乗的薬効改善効果が観察された。
＜実験例２＞糖尿マウスでの化学式１の化合物とインシュリン増感剤との混合組成物の投薬による向上効果測定
＜２−１＞糖尿マウスでの製造例１の化合物とロシグリタゾンとの混合組成物の反復投薬による向上効果の測定
実験対象及び実験方法
本発明の製造例１の化合物とインシュリン増感剤であるＰＰＡＲγ効能薬の複合による向上効果を調べるために、糖尿マウスであるｄｂ／ｄｂマウスで反復投薬による血糖に対する抑制率を評価した。実験対象は、８週齢の雄の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂマウス）を用いた。ＰＰＡＲγ効能薬は、ロシグリタゾンを用いた。ロシグリタゾンは、現在臨床で使用中のピオグリタゾンと同じ母核を有するＴＺＤ系薬物であり、同一機序によって血糖を調節することが知られており、本評価での用量は、糖尿マウス動物実験での血糖降下に対するＥＤ３０を基準に臨床用量の必須比率を考慮して０．４ｍｇ／ｋｇを選定した。固定用量のロシグリタゾンに対する製造例１の化合物の用量は、予想される臨床用量での複合剤の比率を考慮して１ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇを選定し（混合の比率１：０．０１〜１：０．４）、混合の比率が１：０．０１未満または１：０．４超は、ロシグリタゾンの１日臨床用量から逸脱する値であり、薬効が微弱か副作用の可能性があるため、混合の比率は１：０．０１〜１：０．４の範囲に制限した。各薬物濃度に対して、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を用いて懸濁調製した。複合剤は、各化合物を秤量して各組成が（製造例１の化合物１ｍｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ）／５ｍｌ、（製造例１の化合物４０ｍｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ）／５ｍｌとなるようにｋｇ当り５ｍｌで用時混合して調剤した。
糖尿マウスに薬物を経口投与した後、投薬１時間後に尾静脈から血液を採取し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。血糖に対する抑制率値は、対照群に対する比で算出した。
投薬に対する向上効果の測定
薬物の７日間投薬による対照群対比での血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表８、表９及び図５に示した。
＜表８＞製造例１の化合物及びロシグリタゾンの投与時の抑制率
＜表９＞製造例１の化合物とロシグリタゾンとの混合組成物投与時の抑制率
製造例１の化合物１及び４０ｍｇ／ｋｇの７日間投薬による対照群対比での血糖に対する抑制率は、各々２１％、１１％と算出され、ＰＰＡＲγ効能薬ロシグリタゾン０．４ｍｇ／ｋｇによって１０％改善した。また、製造例１の化合物１ｍｇ／ｋｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ／ｋｇまたは製造例１の化合物４０ｍｇ／ｋｇ＋ロシグリタゾン０．４ｍｇ／ｋｇによっては、各々４９％、７９％で、各薬物の単独投与場合の算術的合計より改善した向上作用が観察された（図５）。
結果的に、製造例１の化合物とＰＰＡＲγ効能薬であるロシグリタゾンに対して、糖尿マウスにおいて実際に投与された動物用量比率に換算した場合、１：０．０１から１：０．４の服用比率にわたって相乗的薬効改善効果が観察された。
＜実験例３＞化学式１の化合物とインシュリン分泌促進剤との混合組成物の向上効果の測定
＜３−１＞製造例１の化合物とグリメピリドとの混合組成物に対する単回投与時の向上効果の測定
実験対象及び実験方法
本発明の製造例１の化合物とインシュリン分泌促進剤であるスルホニルウレア系薬物との複合による向上効果を調べるために、各物質及び複合による単回投与のＯＧＴＴ血糖変化曲線における抑制率を評価した。実験対象は、８週齢雄の実験用マウス（Ｃ５７ＢＬ／６匹）を用いて実験前日に予め絶食（１６〜１７時間）させた。実験当日午前に尾静脈から血液を採取し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ブドウ糖投与３０分前に経口投与を実施し（−３０分）、３０分後にブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した（０分）。採血は指定された時間：薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分に行なった。抑制率の値は、ブドウ糖非投与群の曲線下面積（ＡＵＣ）を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群に対する比で算出した。本評価では、複合による向上または相加作用評価のために、製造例１の化合物の用量は０．１ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を用いて懸濁調製し、製造例１の化合物の用量が固定された状態で予想される臨床用量での複合剤の比率が含まれるように、インシュリン分泌促進剤であるスルホニルウレア系薬物と、グリメピリドは各々０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％ＭＣを用いて懸濁調製した。グリメピリドは、グリピジド、グリベンクラミド等と同一の機序によって膵臓中でインシュリン分泌を促進する薬物であり、複合剤は各化合物を秤量して各組成が（製造例１の化合物０．１ｍｇ＋グリメピリド０．０２ｍｇ）／１０ｍｌ、（製造例１の化合物０．１ｍｇ＋グリメピリド０．３２ｍｇ）／１０ｍｌとなるようにｋｇ当り１０ｍｌで用時混合して調剤した。混合の比率が、１：０．２未満または１：３．２超は、グリメピリドの１日臨床用量を超過するか薬効の微弱な可能性があるため、製造例１の化合物とグリメピリドの混合の比率は、１：０．２〜１：３．２に設定した。
投薬に対する向上効果の測定
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表１０、表１１及び図６に示した。
＜表１０＞製造例１の化合物及びグリメピリド投与による抑制率
＜表１１＞製造例１の化合物とグリメピリドとの混合組成物投与による抑制率
実験の結果、製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇの場合、対照群対比７．７％の抑制率を示し、グリメピリド０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇによる対照群対比の血糖に対する抑制率は各々−３．６９％、１０．９％と算出された。また、製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ＋グリメピリド０．０２ｍｇ／ｋｇ及び製造例１の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ＋グリメピリド０．３２ｍｇ／ｋｇによっては、各々２０．２％、４８．７％であり、各薬物の単独投与場合の算術的合計より改善した向上作用が観察された（図６）。
結果的に製造例１の化合物とグリメピリドに対して、１：０．２から１：３．２の服用比率にわたって相乗的薬効改善効果が観察された。
＜実験例４＞化学式１の化合物とα−グルコシダーゼ阻害剤との混合組成物の向上効果測定
＜４−１＞製造例１の化合物とボグリボースとの混合組成物の投薬による向上効果の測定
実験対象及び実験方法
本発明の製造例１の化合物とα−グルコシダーゼ阻害剤系薬物との複合による向上効果を調べるために各物質及び複合による単回投与経口ショ糖負荷試験の血糖変化曲線に対する抑制率を評価した。実験対象は、８週齢雄の実験用ネズミ（Ｃ５７ＢＬ／６匹）を用いて実験前日あらかじめ絶食（１６〜１７時間）させた。実験当日午前に尾静脈から血液を採取してＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ショ糖投与３０分前に経口投与を実施し（−３０分）、３０分後にブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した（０分）。採血は、指定された時間：薬物投与直前、ショ糖溶液投与直前、ショ糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分に行なった。抑制率の値は、ショ糖非投与群の曲線下面積（ＡＵＣ）を除いた各群の曲線下面積値を算出した後、ショ糖投与対照群対比で算出した。本評価での複合による向上または相加作用評価のために、製造例１の化合物の用量は０．３ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を用いて懸濁調製し、製造例１の化合物の用量が固定された状態で予想される臨床用量での複合剤の比率が含まれるようにα−グルコシダーゼ阻害剤と、ボグリボースは各々０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０５４ｍｇ／ｋｇ（混合の比率１：０．０３〜１：０．１８）となるように０．５％ＭＣを用いて懸濁調製した。ボグリボースは、アカルボースと同じ機序の薬物であり、複合剤は（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋ボグリボース０．００９ｍｇ）／１０ｍｌ、（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋ボグリボース０．０５４ｍｇ）／１０ｍｌとなるように秤量してｋｇ当り１０ｍｌで用時混合調剤した。混合の比率が、１：０．０３未満または１：０．１８超は、ボグリボースの１日臨床用量を超過するか薬効が微弱なため、混合範囲を１：０．０３〜１：０．１８に設定した。
投薬による向上効果
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表１２、表１３及び図７に示した。
＜表１２＞製造例１の化合物及びボグリボース投与時の抑制率
＜表１３＞ 製造例１の化合物とボグリボースとの混合組成物の投与の時抑制率
実験の結果、製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇの場合、対照群対比１２％の抑制率を示し、ボグリボース０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０５４ｍｇ／ｋｇによって対照群対比血糖に対する抑制率は各々１％、５３％と算出された。また、製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇ＋ボグリボース０．００９ｍｇ／ｋｇ及び製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇ＋ボグリボース０．０５４ｍｇ／ｋｇによっては、各々２５％、６５％と、各薬物の単独投与の場合の算術的合計より改善した向上または相加作用が観察された（図７）。
結果的に製造例１の化合物とボグリボースに対して、１：０．０３から１：０．１８の広い服用比率にわたって向上または相加的薬効改善効果が観察された。
＜実験例５＞化学式１の化合物とカンナビノイド受容体−１拮抗剤との混合組成物の向上効果の測定
＜５−１＞製造例１の化合物とリモナバントとの混合組成物の反復投薬によるＯＧＴＴ血糖変化曲線における向上効果
実験対象及び実験方法
本発明の製造例１の化合物とカンナビノイド受容体−１拮抗剤との反復投薬による向上効果を調べるために、肥満マウスにおける４週間の投薬によるＯＧＴＴ血糖変化曲線に対する影響及び脂肪重量に対する影響を評価した。実験対象は、実験用マウス（Ｃ５７ＢＬ／６匹）に５ヶ月間高脂肪飼料（６０ｋｃａｌ ％ ｆａｔ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｄ１２４９２）を供給して肥満を誘発させたマウス（ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｍｏｕｓｅ）を用いた。製造例１の化合物の用量は、肥満マウスにおける最小有効薬効用量として推定される０．３ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を用いて懸濁調製し、カンナビノイド受容体−１拮抗剤の一つであるリモナバントは有効薬効用量である３ｍｇ／ｋｇとなるように０．５％ＭＣを用いて懸濁調製した。リモナバントは、オテナバント、イビピナバント、スリナバント等と同じカンナビノイド受容体−１拮抗剤と同じ母核構造を有し、複合剤は（製造例１の化合物０．３ｍｇ＋リモナバント３ｍｇ）／５ｍｌ、（製造例１の化合物３ｍｇ＋リモナバント３ｍｇ）／５ｍｌとなるようにｋｇ当り５ｍｌで用時混合調剤した。混合の比率が１：０．１未満または１：１超は、リモナバントの１日臨床用量を超過するか薬効が微弱なため、混合の比率は１：１〜１：１０に設定した。
肥満マウスを前日に予め絶食（１６〜１７時間）させた後、実験当日午前に尾静脈から血液を採取し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ ＡＣＴＩＶＥブドウ糖測定機（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血糖を測定した。本発明の薬学的混合組成物は、ブドウ糖投与３０分前に経口投与を実施し（−３０分）、３０分後にブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した（０分）。採血は、指定された時間：薬物投与直前、ブドウ糖溶液投与直前、ブドウ糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分に行なった。抑制率の値は、各群の曲線下面積値を算出した後、ブドウ糖投与対照群対比で算出した。
投薬に対する向上効果
実験での対照群対比血糖の抑制率に対する実験結果を下記の表１４、表１５及び図８に示した。
＜表１４＞製造例１の化合物及びリモナバントの投与による抑制率
＜表１５＞製造例１の化合物とリモナバントとの混合組成物の投与による抑制率
製造例１の化合物０．３及び３ｍｇ／ｋｇによる血糖ＡＵＣ改善は、対照群対比１８．２％、３５．３％の抑制、リモナバント３ｍｇ／ｋｇによっては１．１％の抑制であった。一方、製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇ＋リモナバント３ｍｇ／ｋｇまたは製造例１の化合物３ｍｇ／ｋｇ＋リモナバント３ｍｇ／ｋｇによる血糖ＡＵＣは、各々３２．８％、３０．７％抑制され、向上または相加作用が観察された（図８）。
＜５−２＞製造例１の化合物とリモナバントとの混合組成物の反復投薬による脂肪重量減少効果
実験対象及び実験方法
実験対象及び投与薬物は、前記実験例５−１と同一の方法によって実施し、脂肪重量は副睾丸脂肪と後腹膜脂肪の合計で算出し、投薬４週後の脂肪重量を測定した。
その結果を、下記の表１６及び表１７に記載した。
＜表１６＞製造例１の化合物とリモナバントの脂肪重量減少に対する効果
＊Ｐ＞０．０５ｖｓ．ＨＦ−ＤＩＯ対照群
＜表１７＞製造例１の化合物とリモナバントの脂肪重量減少に対する効果
＊Ｐ＞０．０５ｖｓ．ＨＦ−ＤＩＯ対照群
投薬４週終了後には、製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの投薬により対照群対比で脂肪重量が各々−１．６５％、８．７１％減少し、カンナビノイド受容体−１拮抗剤３ｍｇ／ｋｇによって４１．５％減少した。また、製造例１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇ＋カンナビノイド受容体−１拮抗剤３ｍｇ／ｋｇまたは製造例１の化合物３ｍｇ／ｋｇ＋カンナビノイド受容体−１拮抗剤３ｍｇ／ｋｇによって、各々４２．１％、５１．２％と相加作用が観察された。
結果的に製造例１の化合物とカンナビノイド受容体−１拮抗剤は、肥満マウスで１：１から１：１０の服用比率にわたって向上または相加的薬効改善効果が観察された。
＜製剤例＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物 ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記成分を混合した後、気密包に充填して散剤を製造した。
＜１−２＞錠剤の製造
製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物 １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
＜１−３＞カプセル剤の製造
製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物 １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
＜１−４＞注射液剤の製造
製造例１の化合物とメトホルミンとの混合組成物 １０μｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ 最大１ｍｌ
適切な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ中に化学式１の７α−アミノステロイド誘導体を溶解させ、生成した溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて容積を調節して充分に混合した。溶液を透明ガラスの５ｍｌタイプＩアンプル中に充填し、ガラスを溶解し、１２０℃で１５分以上オートクレーブして殺菌し、注射液剤を製造した。
図１は、化学式１の化合物とメトホルミンとを含む混合組成物の抗糖尿効果を示すアイソボログラムである。 図２は、化学式１の化合物とメトホルミンの個別成分及び混合組成物の多様な動物投与濃度での抑制率を示したグラフである。 図３は、肥満マウスにおける化合物１とメトホルミン及び複合投薬（単回）による比率１：５０〜１：１５０の多様な動物投与濃度での混合組成物の耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。 図４は、肥満マウスにおける化合物１とメトホルミン及び複合投薬（２週間）による比率１：５０〜１：１５０の多様な動物投与濃度での混合組成物の血漿グルコースに関する抑制率を示したグラフである。 図５は、糖尿マウスにおける化合物１とＰＰＡＲγ効能薬及び複合投薬（７日間）による比率１：０．０１〜１：０．４の多様な動物投与濃度での混合組成物の血糖に関する抑制率を示したグラフである。 図６は、化合物１とスルホニルウレア系薬物及び複合投薬による比率１：０．２〜１：３．２の多様な動物投与濃度での耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。 図７は、化合物１とα−グルコシダーゼ阻害剤及び複合投薬による比率１：０．０３〜１：０．１８の多様な動物投与濃度での混合組成物の耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。 図８は、化合物１とカンナビノイド受容体−１拮抗剤及び複合投薬による比率１：１〜１：１０の多様な動物投与濃度での混合組成物の耐糖能改善に関する抑制率を示したグラフである。
本発明の薬学的組成物には、前記化学式１の化合物は、約０．１〜１，５００ｍｇ／ｋｇの範囲で含有することが好ましいが、これは症状によって増減することができる。
＜実施例１−２＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に５：１の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例１−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．０４２〜０．３３ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン１．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌとなるようにして製造した。
＜実施例１−４＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（酒石酸塩）とメトホルミンとをＥＤ３０を基準に１：３の比率で含む薬学的組成物の製造
前記実施例１−１と同一の方法で各組成が（製造例１の化合物０．０１２５〜０．１ｍｇ／ｋｇ：メトホルミン５．６２５〜４５ｍｇ／ｋｇ）／１０ｍｌの範囲となるようにして製造した。

Claims (25)

  1. （１）下記の化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と
    （２）１種以上の異なる抗糖尿または抗肥満薬物とを有効成分として含む、糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物：
    式中、ＸはＯＲ１、ＳＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２は各々Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルであり、ＮＲ１Ｒ２である場合、Ｒ１及びＲ２はＯのヘテロ原子を含み、５〜７員環をなすことができる。
  2. 化学式１で表わされる化合物が、
    １）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
    ２）（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
    ３）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（メトキシメチル）ピペラジン−２−オン、
    ４）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（イソプロポキシメチル）ピペラジン−２−オン、
    ５）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（シクロペンチルオキシメチル）ピペラジン−２−オン、
    ６）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（ジエチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オン、
    ７）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−［（エチルメチルアミノ）メチル］ピペラジン−２−オン、
    ８）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（モルホリノメチル）ピペラジン−２−オン、及び
    ９）（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（ｔ−ブチルチオメチル）ピペラジン−２−オンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  3. 薬学的に許容可能な塩が、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸などを含む。酢酸、クエン酸、塩酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、酒石酸およびアジピン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  4. 化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  5. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、ビグアニド薬物、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ抑制剤及びカンナビノイド受容体−１拮抗剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  6. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、ビグアニド薬物であることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  7. ビグアニド薬物が、メトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミンであることを特徴とする、請求項６に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  8. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩とビグアニド薬物とを各々のＥＤ３０値を基準に９：１〜１：３の比率で含むことを特徴とする、請求項６に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  9. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩とビグアニド薬物とを各々のＥＤ３０値を基準に１：１の比率で含むことを特徴とする、請求項６に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  10. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物１重量部を基準にビグアニド薬物１６．７〜４５０重量部を含むことを特徴とする、請求項６に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  11. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、インシュリン増感剤であることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  12. インシュリン増感剤が、チアゾリジンジオン構造を有することを特徴とする、請求項１１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  13. インシュリン増感剤が、トログリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  14. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物１重量部を基準にインシュリン増感剤０．０１〜０．４重量部を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  15. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、インシュリン分泌促進剤であることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  16. インシュリン分泌促進剤が、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシルアミド、レパグリニド、ナテグリニドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  17. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物１重量部を基準にインシュリン分泌促進剤０．２〜３．２重量部を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  18. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、α−グルコシダーゼ抑制剤であることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  19. α−グルコシダーゼ抑制剤が、アカルボース、ボグリボース、エミグリテート及びミグリトールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  20. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物１重量部を基準にα−グルコシダーゼ抑制剤０．０３〜０．１８重量部を含むことを特徴とする、請求項１８に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  21. 異なる抗糖尿または抗肥満薬物が、カンナビノイド受容体−１拮抗剤であることを特徴とする、請求項１に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  22. カンナビノイド受容体−１拮抗剤が、リモナバント、オテナバント、イビピナバント及びスリナバントからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  23. 薬学的組成物が、化学式１で表わされる化合物１重量部に対してカンナビノイド受容体−１拮抗剤１〜１０重量部を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  24. 化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物と、異なる抗糖尿または抗肥満薬物とが、事前に混合して剤形化されるか、別々に剤形化されることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
  25. 薬学的組成物が、経口投与が可能なように剤形化されることを特徴とする、請求項１に記載の糖尿または肥満の予防及び治療用薬学的組成物。
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