JP5362572B2 - テトラ−o−置換ブタン架橋修飾ndga誘導体、それらの合成および薬学的使用 - Google Patents
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Description
本願は、2006年10月2日に出願された米国仮特許出願番号60/827,783の利益を主張し、この米国仮特許出願の開示は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、ノルジヒドログアイアレチン酸誘導体、これらを作製する方法、ならびにウイルス感染、炎症性疾患、代謝疾患、脈管疾患(心血管疾患を含む)および増殖性疾患(例えば、癌)を処置するためにこれらを使用する方法に関する。
タイプ1:エーテル結合したNDGAであり、最も一般的なNDGA誘導体。置換された基が、カテコール部分のヒドロキシのうちの1つ以上において化学結合している。
本発明は、ノルジヒドログアイアレチン酸誘導体化合物、薬学的組成物、これらを作製する方法、ならびにこれらを使用する方法およびキット(疾患および障害(特に、ウイルス感染、炎症性疾患、代謝疾患、脈管疾患または増殖性疾患から生じる疾患またはこれらに関連する疾患)の処置のためのものを含む)に関する。
本発明はまた、以下:
(項目1)
以下の一般構造(式V):
を有するブタン架橋が修飾されたノルジヒドログアイアレチン酸誘導体化合物(BB−N)およびその薬学的に受容可能な塩であって、式Vにおいて、各Xは、−CHO、−CN、−CH 2 Cl、−CH 2 Brおよび−CH 2 Fからなる群より選択される、BB−N化合物;
(項目2)
項目1に記載のBB−N化合物および薬学的に受容可能なキャリアを、必要に応じて他の薬学的に受容可能な賦形剤と共に含有する、組成物;
(項目3)
項目1に記載のBB−N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、ウイルス感染の予防的に、またはウイルス感染を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目4)
項目1に記載のBB−N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、増殖性疾患の予防的に、または増殖性疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目5)
項目1に記載のBB−N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、炎症性疾患の予防的に、または炎症性疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目6)
項目1に記載のBB−N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、代謝疾患の予防的に、または代謝疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目7)
項目1に記載のBB−N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、脈管疾患の予防的に、または脈管疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目8)
項目1に記載のBB−N化合物を含有する薬学的組成物、ならびにウイルス感染、増殖性疾患、炎症性疾患、代謝疾患および脈管疾患のうちの少なくとも1つの予防または処置のための使用についての指示書を備える、キット;
(項目9)
以下の一般構造(式VI):
を有する、ブタン架橋が修飾されたテトラ−O−置換ノルジヒドログアイアレチン酸誘導体化合物(BB−Sb 4 N)、およびその薬学的に受容可能な塩であって、式VIにおいて、各Zは、H、−CHO、−CN、−CH 2 CH 3 、−CH 2 Cl、−CH 2 Brおよび−CH 2 Fからなる群より選択され;
ここでYは、
−A−R;
−(CH 2 ) x Halであって、ここでxは、1〜10の整数であり、そしてHalは、ハロゲン原子、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかである、−(CH 2 ) x Hal;
−(CH 2 CH 2 O) Y Hであって、ここでYは、1〜10の整数である、−(CH 2 CH 2 O) Y H;および
からなる群より選択されるカルバメート結合した基、
からなる群より選択され、
ここでnは、1〜6の整数であり、T 1 は、2個〜6個の炭素および必要に応じて1個〜3個のハロゲン原子の飽和直鎖炭化水素鎖であり、T 2 は、0〜3個の二重結合を必要に応じて含み、そしてO、NおよびSのうちのいずれかの1個〜3個の原子を必要に応じて含む、5員〜7員環であり、そしてT 3 は、メチルまたはエチルであり;
ここでYが−A−Rである場合、Rは、末端基であり、そしてAは、任意のヘテロ原子を有する直鎖飽和炭化水素側鎖であり、該側鎖は、一端において、それぞれのヒドロキシ残基のO基にエーテル結合またはカルバメート結合によって結合しており、そして他端において、末端基Rの炭素原子またはヘテロ原子に結合しており;
該側鎖Aは、O、NおよびSからなる群より選択される1個〜5個のヘテロ原子を必要に応じて有し、それぞれのNGDAのヒドロキシ残基のO基にエーテル結合を介して結合しているC 2 〜C 16 の直鎖飽和炭化水素鎖;ならびに1〜5単位のポリエチレングリコール(PEG)鎖からなる群より選択され;
該末端基Rは、
5員〜7員の炭素環式環であって、1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する完全に飽和した環;6員環もしくは7員環については1個〜3個の二重結合、そして5員環については1個〜2個の二重結合を含み、該5員〜7員の環について1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する環;カルバメート結合、尿素結合、カーボネート結合またはアミド結合を含む環からなる群より選択される、5員〜7員の炭素環式環;ならびに
水溶性の基であって、スルホン酸のアルカリ金属塩;ホスホン酸のアルカリ金属塩;薬学的に受容可能な塩;糖およびポリヒドロキシ基からなる群より選択される、水溶性の基
からなる群より選択される、BB−Sb 4 N化合物;
(項目10)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを、必要に応じて他の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する、組成物;
(項目11)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、ウイルス感染の予防的に、またはウイルス感染を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目12)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、増殖性疾患の予防的に、または増殖性疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目13)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、炎症性疾患の予防的に、または炎症性疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目14)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、代謝疾患の予防的に、または代謝疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目15)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を、単独でかまたは薬学的組成物の一部として、脈管疾患の予防的に、または脈管疾患を処置するために有効な量で被験体に投与する方法;
(項目16)
項目9に記載のBB−Sb 4 N化合物を含有する薬学的組成物、ならびにウイルス感染、増殖性疾患、炎症性疾患、代謝疾患および脈管疾患のうちの少なくとも1つの予防または処置のための使用のための指示書を備える、キット、
を提供する。
−A−R;
−(CH2)xHalであって、ここでxは、1〜10の整数であり、そしてHalは、ハロゲン原子、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかである、−(CH2)xHal;
−(CH2CH2O)yHであって、ここでyは、1〜10の整数である、−(CH2CH2O)yH;および
ここでnは、1〜6の整数であり、T1は、2個〜6個の炭素および必要に応じて1個〜3個のハロゲン原子の飽和直鎖炭化水素鎖であり、T2は、0〜3個の二重結合を必要に応じて含み、そしてO、NおよびSのうちのいずれかの1個〜3個の原子を必要に応じて含む、5員〜7員環であり、そしてT3は、メチルまたはエチルである。
5員〜7員の炭素環式環であって、1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する完全に飽和した環;6員環もしくは7員環については1個〜3個の二重結合、そして5員環については1個〜2個の二重結合を含む環であって、この5員〜7員の環について1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する、環;カルバメート結合、尿素結合、カーボネート結合またはアミド結合を含む環からなる群より選択される、5員〜7員の炭素環式環;ならびに
水溶性の基であって、スルホン酸のアルカリ金属塩;ホスホン酸のアルカリ金属塩;薬学的に受容可能な塩;糖およびポリヒドロキシ基からなる群より選択される、水溶性の基、
からなる群より選択される。
上記のように、本発明は、ノルジヒドログアイアレチン酸誘導体化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物、これらを作製する方法、ならびに疾患および障害(特に、ウイルス感染(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)(全ての亜型)、単純疱疹ウイルス1および2(HSV−1およびHSV−2)、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ポックスウイルス(痘瘡、牛痘、サル痘、ワクシニア)、オルトヘパドナウイルス、JCウイルス、およびBKウイルスにより引き起こされる感染であるが、これらに限定されない);炎症性疾患(例えば、種々の型の関節炎および炎症性腸疾患であるが、これらに限定されない);代謝疾患(例えば、糖尿病であるが、これに限定されない);脈管疾患(例えば、高血圧症、心脈管疾患および黄斑変性);ならびに増殖性疾患(例えば、種々の型の癌))の処置のためが挙げられるこれらの使用およびキットに関する。
本明細書中で使用するために適切な「緩衝剤」としては、当該分野において慣習的である任意の緩衝剤(例えば、Tris、リン酸塩、イミダゾール、および重炭酸塩)が挙げられる。
[Sb4(BB−N)]・k[酸]
が挙げられ、この式において、BB−Nはブタン架橋が修飾されたNDGAであり、Sbは、以下の表1および表2に記載されるような置換された基であり、kは、整数または整数ではない数であり、そして酸は、非限定的な表Aに例示されるような有機酸または無機酸である:
−A−R;
−(CH2)xHalであって、ここでxは、1〜10の整数であり、そしてHalは、ハロゲン原子、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかである、−(CH2)xHal;
−(CH2CH2O)YHであって、ここでYは、1〜10の整数である、−(CH2CH2O)YH;および
ここでnは、1〜6の整数であり、T1は、2個〜6個の炭素および必要に応じて1個〜3個のハロゲン原子の飽和直鎖炭化水素鎖であり、T2は、0〜3個の二重結合を必要に応じて含み、そしてO、NおよびSのうちのいずれかの1個〜3個の原子を必要に応じて含む、5員〜7員環であり、そしてT3は、メチルまたはエチルである。
全ての反応を、他に示されない限り、オーブンで乾燥した(120℃)ガラス器具内で、窒素雰囲気下で実施した。アセトン、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、およびテトラヒドロフランを、Mallinckrodt Chemical Co.から購入した。アセトンを、4Åのモレキュラーシーブで乾燥させ、そして蒸留した。ジクロロメタン、酢酸エチル、およびヘキサンを乾燥させ、そしてCaH2から蒸留した。1,4−ジオキサンおよびテトラヒドロフランを、ナトリウムおよびベンゾフェノンから、窒素雰囲気下で蒸留することにより乾燥させた。ノルジヒドログアイアレチン酸を、Fluka Chemical Co.から購入した。4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩、4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩、1−(3−クロロプロピル)ピペリジン一塩酸塩、1−(2−クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩、2−クロロエタノール、(2−クロロエトキシ)エタン、1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、および炭酸カリウムを、Aldrich Chemical Co.から購入した。
(1,4−ビス−(3,4−メトキシフェニル)ブタン(C20H26O4,FW=330.42)「化合物A」の合成)
(実施例2)
(1,4−ビス−(3,4−ヒドロキシフェニル)ブタン(別の命名1,4−ビス(カテコール−4−イル)−ブタン)[C16H18O4,FW=274.31)「化合物B」の合成)
(実施例3)
(1,4−ビス−(3,4−エトキシフェニル)ブタン(C24H34O4,FW=386.52)「化合物C」の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−ブタン(C48H78N4O4,FW=775.16)「化合物D」の合成)
この化合物を、少なくとも2つの方法により合成し得る。
(1,4−ビス{3,4−ビス[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩(C48H78N4O4・4HCl,FW=921.00)「化合物E」の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(1−メチル−ピペラジン−4−イル)−エトキシ]フェニル}−ブタン(C44H74N8O4;FW=779.11)「化合物F」の合成)
N’−メチル−N−2−クロロエチルピペラジン二塩酸塩(10.0g,45.4mmol)を、50%水性炭酸カリウム(200mL)とエーテル(200mL)との混合物にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を30分間攪拌して、層を分離し、水層をエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、N’−メチル−N−2−クロロエチルピペラジンを得た。(6.2g)。
化合物2(1.0g,3.65mmol)のアセトン(40mL)中の溶液に、無水炭酸カリウム(2.52g,18.25mmol,5当量)、およびN’−メチル−N−2−クロロエチルピペラジン(2.90,18.25mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流した。約36時間後、さらなる量の炭酸カリウム(2.528g)およびN’−メチル−N−2−クロロエチルピペラジン(2.90g)を添加し、そして還流をさらに36時間続けた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、アセトン(200mL)で洗浄し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲル(250g)カラムクロマトグラフィーにより、CH2C12:MeOH:Et3Nをそれぞれ85:10:5から65:30:5の勾配溶出を使用して精製して、表題化合物を得た(0.88g,31.1%)。これを酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化によりさらに精製した。
(1,4−ビス{3,4−ビス(2−メチル−チアゾール−4−イル−メトキシ)フェニル}−ブタン四塩酸塩(C36H38N4O4S4,FW=718.97)「化合物G」の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス(2−(N,N’−ジメチルアミノ)−エトキシ)フェニル}−ブタン(C32H54N4O4,FW=558.41)「化合物H」の合成)
1H NMR(CDC13,300MHz):δ=1.59−1.63(m,4H),2.33(s,12H),2.34(s,12H),2.50−2.56(m,4H),2.73(t,J=6.1Hz,4H),2.74(m,J=6.1Hz,4H),4.07(q,J=6.1Hz,8H),6.68(dd,J=7.9Hz,1.9Hz,2H),6.71(d,J=1.9Hz,2H),6.80(d,J=7.9Hz,2H)ppm;構造と一致する。
(1,4−ビス−3,4−ヒドロキシフェニル)ブタン(実施例2において別の命名「1,4−ビス(カテコール−4−イル)−ブタン)」をされた)「化合物B」の代替の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−ブタン−四塩酸塩;遊離塩基(C44H70N4O4,FW=719.05);4HCl塩(C44H70N4O4・4HCl,FW=864.89)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[3−(モルホリン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C44H70N4O8,FW=783.05);4HCl塩(C44H70N4O8・4HCl,FW=928.89)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(モルホリン−1−イル)エトキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C40H62N4O8,FW=726.94);4HCl塩(C40H62N4O8・4HCl,FW=872.79)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C40H62N4O4,FW=662.94);4HCl塩(C40H62N4O4・4HCl,FW=808.79)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(1−メチル−ピペラジン−4−イル)−エトキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C44H74N8O4;FW=779.11);4HCl塩:(C44H74N8O4・4HCl,FW=924.95)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス(2−(N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ−エトキシル)フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C40H70N4O12,FW=799.00);4HCl塩(C40H70N4O12・4HCl,FW=944.85)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイルオキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C48H74N8O8,FW=890.15),4HCl塩(C48H74N8O8・4HCl,FW=1036.99)の合成)
(1,4−ビス{3,4−ビス[2−(モルホリン−1−イル)エチルカルバモイルオキシ]フェニル}−ブタン四塩酸塩遊離塩基(C44H66N8O12,FW=899.04);4HCl塩(C44H66N8O12・4HCl,FW=1044.89)の合成)
本発明の化合物のうちの特定のものを、インビトロで研究した。これらのインビトロ研究は、種々のクラスの本発明のNDGA誘導体が、ウイルス感染または増殖性疾患、炎症性疾患代謝疾患もしくは脈管疾患の予防処置または発症後の処置のために安全かつ有効であることを立証した。以下の実施例は、このような試験に含まれた研究を説明する。
細胞傷害性に関して実施された研究は、周知のMTS、トリパンブルーおよびMTTプロトコルを含んだ。MTS研究を、CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega Corporation,Madison,Wisconsin USA)を使用して行った。代謝的に活性な、すなわち生存している細胞は、MTS(テトラゾリウム化合物(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム,内部塩))を、色のついたホルマザンに変え、このホルマザンは、組織培養培地に可溶である。ホルマザンの吸光度の測定値を、490nmで読み取る。使用の準備ができた試薬を、96ウェルプレート中の倍地中の細胞に直接添加し、1時間〜4時間インキュベートし、そしてその結果をプレートリーダーにより記録した。IC50を、収集したデータをグラフ化することにより評価した。IC50とは、コントロールと比較した、試験物質の成長または生存能の50%を阻害する、試験物質の濃度である。
抗ウイルス活性を、SEAP(SEcreted Alkaline Phosphatase)アッセイを使用して決定する。このアッセイにおいて、細胞を、SEAPプラスミドおよびTATプラスミドと一緒にトランスフェクトする。TATは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)遺伝子発現のトランス作用因子であり、そしてHIV遺伝子発現のために必須な2つ以上のウイルス調節因子(TATおよびREV)のうちの1つである。TATは、TAR RNAエレメントに結合し、そして長い末端反復(LTR)プロモーターからの転写を活性化することによって、作用する。TATタンパク質は、転写の伸長を安定化し、そしてまた、転写阻害に関与することが示されている。以前の研究は、TATが、抗体依存性T細胞増殖の減少を媒介し、免疫応答の失敗に実質的に寄与することを示した。TATはまた、カポージ細胞増殖を直接刺激する。
抗増殖活性を、TiterTACS(登録商標)Apoptosis Detection Kit(R&D Systems Inc.,Minneapolis,Minnesota USA)を使用して、DNA断片化に基づく細胞のアポトーシスに関して決定し、そしてELISA VEGF(脈管上皮成長因子)およびサービビンアッセイにより決定する。
サービビンとは、多くのヒト癌において異常に発現するが、正常な成人組織中では発現しない、インヒビターであり、従って、細胞の死/生存の末期エフェクター段階の可能なモジュレーターと考えられている。サービビンは、G2−Mにおいて、細胞周期に依存する様式で発現し、有糸***紡錘体微小管に直接結合する。サービビンのThr34におけるリン酸化は、細胞***の際の細胞の生存能を維持するために必要とされ得るようであり、そしてリン酸化が不完全なサービビン変異体の発現は、数種のヒト黒色腫細胞株におけるアポトーシスを誘発することが示されている。リン酸化サービビンは、カスパーゼ経路に作用して、カスパーゼ−3およびカスパーゼ−9の形成を抑制し、これによって、アポトーシスを阻害する。従って、サービビンの発現を減少させる化合物は、アポトーシスおよび細胞死の割合を増加させると予測される。
抗炎症活性を、試験化合物の、初代ヒトケラチノサイト(PHK)に対する影響に基づいて決定した。PHKは、炎症プロセスにおいて重要な役割を果たし、多数のサイトカイン、接着分子、成長因子および増殖因子を合成する。試験化合物がケラチノサイトを阻害してインターフェロンγ(IFN−γ)、インターロイキン−8(IL−8)、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、細胞間接着分子−1(ICAM−1、CD54としてもまた公知)および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)の産生を防止または減少させ得るか否かを決定するために、研究を実施した。PHKを、最初にTNF−αで処理して、炎症前状態を誘導し、そして炎症前サイトカインの放出を誘導した。次いで、特異的サイトカインを、製造業者の指示に従って、R&D Systems,Inc.のタンパク質アッセイ(Quantikine ELISAキット;MCP−1キットについてはカタログ番号DCP00、GM−CSFキットについてはカタログ番号DGM00、そしてIFN−γについてはカタログ番号DIF50)を使用してアッセイした。
ATCCから得、そしてATCCにより示されるように維持した3つの細胞株(HeLa(子宮頚部腺癌)、A549(肺腺癌)、およびCOS−7(SV40形質転換したサル腎臓))を試験した。これらの細胞株の研究は、哺乳動物(ヒトを含む)の疾患に対する試験物質の影響を示すと考えられる。
以下のSEAPプロトコルを、HIV転写のTATにより媒介されるトランス活性化の活性を測定するためのレポーター系として使用した。MTTアッセイは、細胞増殖を測定し、そしてSEAP活性のレベルが細胞傷害性のみに起因するわけではないことを確認するために使用される。これらのアッセイを、抗ウイルス薬剤、特に、抗HIV候補としての潜在的な薬物リード化合物についてスクリーニングする際に使用した。
(SEAP/MTTおよびMTS研究−細胞傷害性および抗ウイルス有効性)
上に記載された一般プロトコルに基づく上記作業実施例からの示された化合物に対する、SEAP/MTT研究およびMTSの結果を、以下の表3に示す。表3において、左側の欄は、試験した化合物を識別し、そしてEC50は、コントロールの効果の50%を有する化合物の濃度を示す。IC50を、上記のように定義した。
(TiterTACS(登録商標)、VEGAおよびサービビンアポトーシス研究に基づく抗増殖活性)
上記一般プロトコルに基づく上記作業実施例からの示された化合物に対する、TiterTACS(登録商標)DNA断片化、ELISA VEGAおよびELISAサービビンアポトーシス研究の結果を、以下の表4に示す。
(アメリカ国立がん研究所DTPヒト腫瘍細胞株スクリーン)
アメリカ国立がん研究所(NCI)は、癌薬物発見を支持して提示された物質をスクリーニングするための、開発的治療プログラム(DTP)(http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html)を提供する。インビトロ細胞株スクリーニングプロジェクト(IVCLSP)は、熱心なサービスであり、DTP抗癌薬物発見プログラムに対する直接的な支持を提供し、そして1年間に3,000の化合物を、潜在的な抗癌活性についてスクリーニングするように設計されている。このスクリーンの操作は、白血病、黒色腫、ならびに肺、結腸、脳、卵巣、***、前立腺および腎臓の癌を代表する、60の異なるヒト腫瘍細胞株を利用する。その目的は、特定の腫瘍細胞株の選択的増殖阻害または細胞殺傷を示す、合成化合物または天然産物サンプルのさらなる評価を優先することである。このスクリーンは、与えられた化合物により生成された60の細胞株の用量応答の複雑さが、パターン認識アルゴリズム(COMPAREプログラム。http://dtp.nci.nih.gov/docs/compare/compare.htmlを参照のこと)において利用され得る生物学的応答パターンを生じる点で、独特である。これらのアルゴリズムを使用して、試験化合物に対する推定作用機構を割り当てること、またはその応答パターンが独特であってNCIデータベースに含まれる標準プロトタイプ化合物のいずれの機構とも類似ではないことを決定することが、可能である。さらに、60の細胞株における種々の細胞分子標的の特徴付けに従って、特定の分子標的と最も相互作用しやすい化合物を選択することが可能であり得る。
癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、5%牛胎仔血清および2mMのL−グルタミンを含むRPMI 1640培地中で増殖される。代表的なスクリーニング実験について、細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに100μLで、個々の細胞株の倍化時間に依存して5,000細胞/ウェル〜40,000細胞/ウェルの範囲のプレーティング密度で播く。細胞を播いた後に、これらのマイクロタイタープレートを37℃、5% CO2、95%空気および100%相対湿度で24時間インキュベートし、その後、実験薬物を添加する。
[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100(Ti>/=Tzである濃度について)
[(Ti−Tz)/Tz]×100(Ti<Tzである濃度について)。
(抗炎症製活性および抗脈管疾患活性のPHK研究)
上記作業実施例の化合物のうちの数種の抗炎症活性を、初代ヒトケラチノサイト(PHK)に対する試験化合物の効果に基づいて、上記のように、そしてこの研究において使用されたキットについての製造業者の指示に従って、決定した。これらの研究は、代表的に、抗炎症性の調査のために主として使用されるが、これらの研究はまた、脈管疾患にも適用され得る。なぜなら、ケラチノサイトにおける結果が、脈管内皮に対して外挿され得るからである。
(経口生体利用性の指標としての透過性研究)
透過性研究が、本発明および本願の譲受人のために、外部の契約者により実施され、Caco−2単層を通る化合物DおよびGの透過性を決定した。経口生体利用性の重要な要因は、化合物が小腸において吸収される能力である。細胞単層を通る薬物の見かけの透過性(Papp)の測定は、ヒトの腸での吸収によく相関付けられており、そして数種のヒト細胞株(Caco−2、LLC−PK1およびMDCKが挙げられる)は、この測定のために適切である(Artursson,P.ら,Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial(Caco−2)cells.Biochem Biophys Res Comm 175:880−885(1991);Stewart,B.H.ら,Comparison of intestinal permeabilities in multiple in vitro and in situ models:relationship to absorption in humans.Pharm Res 12:693(1995))。P−糖タンパク質(P−gp、MDR1によりコードされる)は、ABCトランスポータースーパーファミリーのメンバーであり、そしてヒトの腸、肝臓および他の組織において発現される。P−gpの腸での発現は、このトランスポーターの基質である薬物分子の経口生体利用性に影響を与え得る。P−gpとの相互作用は、分極細胞系(例えば、Caco−2細胞単層)ならびにヒトP−gp cDNA発現LLC−PK1およびMDCK細胞単層における薬物輸送の直接アッセイを使用して、研究され得る。
試験結果は、非常に有望であった。腸吸収のインビトロモデルとしての、Caco−2細胞単層における透過性研究は、BCS透過性分類システムにより決定される場合に、化合物Hは、高クラスに入り、そして化合物Dは、中間〜高のクラスに入ることを実証する。
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Claims (8)
- 以下の一般構造(式VI):
ここでYは、
−A−R;
−(CH2)xHalであって、ここでxは、1〜10の整数であり、そしてHalは、ハロゲン原子、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかである、−(CH2)xHal;
−(CH2CH2O)yHであって、ここでyは、1〜10の整数である、−(CH2CH2O)yH;および
からなる群より選択され、
ここでnは、1〜6の整数であり、T1は、2個〜6個の炭素および必要に応じて1個
〜3個のハロゲン原子の飽和直鎖炭化水素鎖であり、T2は、0〜3個の二重結合を必要に応じて含み、そしてO、NおよびSのうちのいずれかの1個〜3個の原子を必要に応じて含む、5員〜7員環であり、そしてT3は、メチルまたはエチルであり;
ここでYが−A−Rである場合、Rは、末端基であり、そしてAは、任意のヘテロ原子を有する直鎖飽和炭化水素側鎖であり、該側鎖は、一端において、それぞれのヒドロキシ残基のO基にエーテル結合によって結合しており、そして他端において、末端基Rの炭素原子またはヘテロ原子に結合しており;
該側鎖Aは、C 2〜C16の直鎖飽和炭化水素鎖;ならびに1〜5単位のポリエチレングリコール(PEG)鎖からなる群より選択され、該C 2 〜C 16 の直鎖飽和炭化水素鎖の炭素原子が、O、NおよびSからなる群より選択される1個〜5個のヘテロ原子によって必要に応じて置き換えられており、それぞれのNDGAのヒドロキシ残基のO基にエーテル結合を介して結合しており;
該末端基Rは、
5員〜7員の炭素環式環であって、1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する完全に飽和した環;ならびに6員環もしくは7員環については1個〜3個の二重結合、そして5員環については1個〜2個の二重結合を含み、該5員〜7員の環について1個〜3個のN、OまたはSのヘテロ原子を有する環からなる群より選択される、5員〜7員の炭素環式環
からなる群より選択される、BB−Sb4N化合物。 - 請求項1に記載のBB−Sb4N化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを、必要に応じて他の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する、組成物。
- ウイルス感染を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を、ウイルス感染の予防的に、またはウイルス感染を処置するために有効な量で含有する、組成物。
- 増殖性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を、増殖性疾患の予防的に、または増殖性疾患を処置するために有効な量で含有する、組成物。
- 炎症性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を、炎症性疾患の予防的に、または炎症性疾患を処置するために有効な量で含有する、組成物。
- 代謝疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を、代謝疾患の予防的に、または代謝疾患を処置するために有効な量で含有する、組成物。
- 脈管疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を、脈管疾患の予防的に、または脈管疾患を処置するために有効な量で含有する、組成物。
- 請求項1に記載のBB−Sb4N化合物を含有する薬学的組成物、ならびにウイルス感染、増殖性疾患、炎症性疾患、代謝疾患および脈管疾患のうちの少なくとも1つの予防または処置のための使用のための指示書を備える、キット。
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