JP5342695B2 - ヒドロキシクロロキンを含有する痔核治療のための局所投与用注射剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）を含有する局所投与による痔核治療用注射剤組成物に関するもので、本発明は、痔核部分に直接注射して痔核組織を硬化させて代謝を遮断することで、痔核組織を不活性化して、結果的には痔核組織を壊死させて治療する痔核治療用注射剤組成物に関する。

痔疾（ｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄｓ）は、韓国内において入院診療１位を占めており、５０代以上の５０％以上が経験しており（ソウル大学病院）、米国でも全人口の５％がこの疾患を有している。

一般的に痔と称する痔疾は、主に痔核、裂肛、肛門周りの膿瘍及び痔瘻などがあり、主な症状としては、出血（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）、痔核突出（ｐｒｏｌａｐｓｅ）、痛み（ｐａｉｎ）、掻痒症（ｉｔｃｈｉｎｇ）、直腸機能異常（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、便失禁（ｓｏｉｌｉｎｇ）がある。そのうち殆どの痔は主に痔核を意味する。

痔核は、肛門の皮膚と粘膜下の血管組織が弛み拡張して生じるが、血管を覆っている皮膚と粘膜が共に弛んで生じた肉である。内痔核と外痔核,、混合痔核とに分けられ、肛門の中の１．５ｃｍ程度に位置した歯状線を境に、その上に発生すると内痔核、下に発生すると外痔核、上下両方に発生すると混合痔核と称す。初期には内痔核のみであったり外痔核のみある場合もあるが、時間が経つにつれ大体は混合痔核に進行することが多い。

内痔核の進行程度を脱肛の程度に応じて分けるが、１期は出血により痔核と診断されたが脱肛は無い状態で、２期は用便のときに脱肛はあるものの直ぐに元にもとる状態であり、３期は用便のときに脱肛して排便後に時間がある程度経ってから戻ったり、わざわざ押し入れたり、横になったりしないと元にもどらない状態で、４期は用便のときに脱肛したのが直ぐにもどらなかったり、また直ぐ出てしまう状態である。

外痔核の進行程度は、誰でも認めるような客観的な分類がまだ無かったり、内痔核の進行程度との衡平性を考えて、血栓の発生期間を基準にして外痔核を分類することができる。即ち、１期外痔核は、血栓が発生して浮腫んでいる期間が一年に１０日未満で、２期外痔核は一年に１１〜２０日程度であり、３期外痔核は血栓が発生して浮腫んでいる期間が一年に３週間以上で、４期外痔核は血栓が頻繁に発生するときである。

このような痔の治療のために、一般的な方法としては、痔から内痔核の出血を抑える方法であったり、外痔核に生じた血栓とこれによる浮腫みと痛みを抑える治療として、内服薬と座薬、そして座浴などがある。

内服薬の主成分は、血液循環改善剤として作られており、市場に１０種類ほどの類似な薬剤が販売されている。座薬は、陣痛消炎と抗菌、収斂作用などをする成分で構成され、およそ２０種類の薬剤が販売されている。

上記の痔治療剤として軟膏及び座薬は、主に局所麻酔剤、ステロイド製剤及び抗ヒスタミン剤などを含有する製剤が使われている。しかし、局所麻酔剤やステロイド製剤の投与は、日時的な心地悪さを緩和させることはできるものの、その症状の治癒は遅らせ、また、様々な全身性、局所的副作用を引き起こす可能性が高い。さらに、傷の周りに非ステロイド性消炎剤を投与することは病気の治療を遅らせるため禁止されている。

また、外科的な手術方法は、患者としては避けたい方法であるだけでなく、外形的に突出している部分のみ除去するため、痔核の根を除去するのは失敗する場合もしばしばある。

大韓民国公開公報１０−２００５−０１０２６６３には、活性成分としてアセチルサリチル酸またはその塩を含む痔核、肛門裂創による痔患外用剤が開示されている。

大韓民国登録公報１０−０８６３７５８には、テオフィリンまたはジフィリンからなる群から選ばれたアデノシン収容体拮抗剤を含有する急性または慢性肛門裂創、血栓性内痔核または外痔核、痔核性疾患などに局所適用する薬学組成物が記載されている。

大韓民国公開公報１０−２００８−０１０５８５７には、河豚の卵からの抽出物と河豚の肝の抽出物と卵黄油及びセンキュウ（Szechwan Lovage Rhizome）の抽出物を含有する肛門直腸疾患治療活性を有する、局所的な表面に直接適用する組成物が記載されている。

しかし、本発明のように、ヒドロキシクロロキンを含有する注射剤組成物を患部に直接注射して痔核組織を硬化させ代謝を遮断することで痔核組織を不活性化し、結果的には痔核組織を壊死させて治療する痔核治療用注射剤組成物は現在まで知られていない。

本発明は、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）を含有する局所投与用注射剤組成物を患部に直接投与して痔核の根まで浸透させて痔核を成す組織細胞を全体的に壊死させ、組織の壊死が起きると患部組織が１／３程度に縮んで結果的には剥離して脱落するようになる。

本発明の作用メカニズムをみると、本発明のヒドロキシクロロキンを含有する局所投与用注射剤組成物を患部に直接投与すると、患部組織を硬化させて代謝を遮断し、結果的には組織の不活性化が起きて患部組織の壊死を引き起こす。

本発明は、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）を含有する痔核治療のための局所投与用注射剤組成物に関するもので、具体的には、ヒドロキシクロロキン５〜１０ｇを注射用生理食塩水１０ｍｌに溶解し、局所麻酔剤と抗酸化剤とを含有する局所投与用注射剤組成物に関する。

本発明において、ヒドロキシクロロキンは、注射用生理食塩水に対して１〜６０％ｗ／ｖ含有することが好ましく、より好ましくは５０％ｗ／ｖ含有する。

本発明において、ヒドロキシクロロキンを注射用生理食塩水に対して５０％ｗ／ｖに溶解して製造した場合、溶解され難いため室温で懸濁液の状態で存在し、使用の際にはお湯に湯煎して溶解させて使用することが好ましい。

ヒドロキシクロロキンの含量が１％ｗ／ｖ以下であると、治療効果を期待するのは難しく、６０％ｗ／ｖ以上になると、容易に溶解しないため製剤化することが難しく、組織の壊死が早く進行して好ましくない結果を引き起こす可能性がある。

本発明に使用される局所麻酔剤は、患部に注射で直接投与の際の痛みを除去する目的で使用され、好ましくはリドカイン１〜２％ｗ／ｖを含有する。

本発明に使用される抗酸化剤は、製剤安定性のために配合され、好ましくは、リボフラビン０．１％ｗ／ｖを含有する。

本発明の局所投与用注射剤組成物は、上記のような処方にて通常の方法により製造することができる。

痔核治療のために、本発明は、患部に直接注射剤で投与し、患者の状態によって３〜４日間隔で２〜３回投与することが好ましい。

患者の痔核（痔）の状態が大きく痛みが激しい場合には、毎日少量を投与することもでき、投与期間も一週間以上になることもできる。

図１は８２才の女性患者の本発明の局所投与後５日、８日、４０日後の患部の写真である。 図２は３６才の女性患者の本発明の局所投薬前と局所投与後５日、２６日後の患部の写真である。 図３は４３才の男性患者の本発明の局所投与後２日、５日、１９日後の患部の写真である。 図４は５６才の男性患者の本発明の局所投与後３日、６日、２３日後の患部の写真である。 図５は４２才の女性患者の本発明の局所投与後４日、１３日後の患部の写真である。 図６は３５才の女性患者の本発明の局所投与後５日、２０日、３０日後の患部の写真である。 図７は３６才の男性患者の本発明の局所投与前と局所投与後３日、２３日後の患部の写真である。 図８は５１才の女性患者の本発明の局所投与前と局所投与後４週後の患部の写真である。

以下、実施例及び実験例によって本発明を具体的に説明する。
＜実施例１＞

本発明（以下、"Ｈａｅｍｓｏｌ ５０"と称す）の局所投与用注射剤組成物の製造
注射用ｓａｌｉｎｅ溶液１０ｍｌにｈｙｄｒｏｘｙ ｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ １０ｇを溶解し、リドカイン２％ｗ／ｖ、リボフラビン０．１％ｗ／ｖを添加して製造する。
痔核投与方法
３〜４日間隔で２〜３回Ｈａｅｍｓｏｌ ５０溶液を０．２〜０．３ｍｌ容量で痔核を三角錐とみてその頂点をポイントにして投与する。
＜実験例１＞

８２才の女性患者
６０年余り痔に苦しみ、様々な方法を使って治療してきて、最近、痔専門病院で診てもらったが痔核が大き過ぎ、また歳が多過ぎるということで手術が不可能な状態で来院。
来院当時の痔核のサイズは、３．５ｘ５．０ｃｍで、激しい痛みを訴えた。
初日、Ｈａｅｍｓｏｌ ５０溶液１．２ｍｌを広い範囲に投薬、４日後に２次投薬
投薬８日目に痔核のサイズ４．５ｘ６．５ｃｍに大きくなったが痛みは治まる。
１４日目から組織の壊死が始まる。
２１日目に痔核の完全分離壊死した組織にスルファジアジンクリームを塗布
組織再生炎症防止投与３６日後に完治（図１参照）
＜実験例２＞

３６才の女性患者
長い時間、出血と痔核の痛みにより大便が難しかった。
来院当時に痔核が上下に分かれて、上痔核の直径１．５ｘ１．０ｃｍ、下痔核の直径２．０ｘ１．０ｃｍで、１次投薬後に痔核がやや大きくなる。
投薬１４日後に痔核が壊死、完全剥離して大きく孔が生じる。
スルファジアジンクリームで患部を塗布し、炎症が起こらないようにし、組織の再生を手伝う。投薬２６日後に組織が完全に回復する（図２参照）
＜実験例３＞

４３歳の男性患者
最初に来院した当時には、痔核のサイズが１．０ｘ２．０ｃｍと大きくないものとして１次投与。
投薬５日後に潜伏していた痔核が突出、痔核のサイズが３．５ｘ５．０ｃｍに大きく突出。
２次投薬後１９日目に痔核が完全壊死して剥離する。
壊死した組織にスルファジアジンを塗布して投薬３０日目に組織回復（図３参照）
＜実験例４＞

５６才の男性患者
長い時間民間療法にて治療してきたが失敗し、痛みに苦しんでいた。
最初に来院した日の痔核のサイズは２．０ｘ２．５ｃｍ。
最初に投薬した後、少しずつ痔核が大きくなり、６日目になる日に痔核のサイズが３．５ｘ４．５ｃｍと大きくなる。
投薬２３日目に痔核が壊死して完全に剥離される。
約２週間、スルファジアジンにて外用治療し完全に組織が再生（図４参照）
＜実験例５＞

４２才の女性患者
痔のため長い日苦しむ、痔核と出血で痛んできた。
来院の際に痔核のサイズ２．５ｘ３．０ｃｍで、Ｈａｅｍｓｏｌ ５０薬物投与後、３日ぶりに痔核が３．０ｘ４．０ｃｍと大きくなる。
投薬１３日目に痔核が完全に壊死、剥離される。
スルファジアジンにて外用治療２週ぶりに完全回復、組織が再生される（図５参照）
＜実験例６＞

３５才の女性患者
数年間痔で苦しみ、手術後再発して葡萄のように痔核が発達する（大きい痔核が４つほど分化）
投薬５日後、痔核が３．５ｘ５．０ｃｍに大きく膨らむ。
投薬後２ｌ日目に痔核壊死、完全分離。
スルファジアジンにて外用治療後、投薬３１日目に組織が完全回復（図６参照）
＜実験例７＞

３６才の男性患者
長い間痔で苦しむ、治療してきたが完治できず来院。
来院初期に痔核が１．５ｘ２．０ｃｍと大きくないものと考え投薬。
３日後、痔核が２．５ｘ３．０ｃｍに大きくなる。
投薬２３日後、痔核が完全に壊死して剥離。
投薬３０日後に完全に組織回復（図７参照）。
＜実験例８＞

５１才の女性患者
普段、大きな痔核により用便の際に不便を感じる、来院の際に痔核のサイズ３．５ｘ５．０ｃｍと苦しんでいた。
投薬１０日目から組織が壊死して剥離され始める。
投薬後１６日目に痔核が完全に壊死して剥離し、投薬６週後に完全に回復する（図８参照）。

本発明は、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）を含有する局所投与用注射剤組成物を患部に直接投与して、痔核の根まで浸透させて痔核を成す組織細胞を全体的に壊死させ、組織の壊死が起きると患部組織が１／３程度に縮んで、結果的に患部が剥離して脱落することで、痔核を外科手術が無くても根本的に治療することができる。

Claims (5)

1. ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）を含有する痔核治療のための局所投与用注射剤組成物。
2. 注射用生理食塩水１０ｍｌに対してヒドロキシクロロキンを１乃至１０ｇ含有することを特徴とする請求項１に記載の痔核治療のための局所投与用注射剤組成物。
3. 注射用生理食塩水１０ｍｌに対してヒドロキシクロロキンを１０ｇ含有することを特徴とする請求項２に記載の痔核治療のための局所投与用注射剤組成物。
4. 局所麻酔剤と抗酸化剤をさらに含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の痔核治療のための局所投与用注射剤組成物。
5. 局所麻酔剤は、リドカインを２％ｗ／ｖ含有し、抗酸化剤は、リボフラビンを１％ｗ／ｖ含有することを特徴とする請求項４に記載の痔核治療のための局所投与用注射剤組成物。