JP5337096B2 - 動脈硬化の評価法 - Google Patents
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Description
[1]動脈硬化の評価方法であって、
(a)被験者由来のサンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するステップ、
(b)被験者由来のサンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するステップ、
(c)(a)及び(b)の結果に基づいて被験者における動脈硬化を評価するステップ
を含む方法。
[2]被験者由来のサンプル中のCD5抗原様タンパク質、Igμ鎖C領域、ヘパリン補因子2、血漿プロテアーゼC1インヒビター、及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、[1]に記載の方法。
[3]被験者由来のサンプル中のα-2-マクログロブリン、補体成分C9、フェツイン-B、及びビタミンK依存性タンパク質Cからなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、[1]又は[2]に記載の方法。
[4]被験者由来のサンプル中の抗トロンビン-III、補体C1q亜成分サブユニットB、補体因子H、EGF含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、インターαトリプシンインヒビター重鎖H1、インターαトリプシンインヒビター重鎖H2、及びプロパージンからなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]動脈硬化の評価が、被験者における動脈硬化の存在の判定、被験者に存在する動脈硬化のステージの決定、被験者に存在する動脈硬化の治療効果の評価、被験者に存在する動脈硬化の予後の予測である、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]動脈硬化の評価方法であって、
(a)被験者由来のサンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するステップ、
(b)(a)の結果に基づいて、被験者が初中期ステージの動脈硬化を有するか否かを評価するステップ
を含む方法。
[7]動脈硬化の評価方法であって、
(a)被験者由来のサンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するステップ、
(b)(a)の結果に基づいて、被験者が中期ステージの動脈硬化を有するか否かを評価するステップ
を含む方法。
[8]評価ステップが、健常者サンプルにおける発現の測定値、及び動脈硬化の既知のステージに罹患している被験者のサンプルにおける発現の測定値から選択される基準値との比較を含む、請求項[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]フォン・ウィルブランド因子の発現が基準値と比較して上昇していることは、被験者に初中期ステージの動脈硬化が存在することを示す、[1]〜[6]及び[8]のいずれかに記載の方法。
[10]補体因子Dの発現が基準値と比較して低減していることは、被験者に初中期ステージの動脈硬化が存在することを示す、[1]〜[6]、[8]及び[9]のいずれかに記載の方法。
[11]補体成分C8の発現が基準値と比較して上昇していることは、被験者に中期ステージの動脈硬化が存在することを示す、[1]〜[5]、[7]及び[8]のいずれかに記載の方法。
[12]ビタミンK依存性タンパク質Zの発現が基準値と比較して上昇していることは、被験者に中期ステージの動脈硬化が存在することを示す、[1]〜[5]、[7]、[8]及び[11]のいずれかに記載の方法。
[13]発現の測定が、タンパク質又は該タンパク質をコードするmRNAの発現の測定である、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14]タンパク質の発現の測定を、該タンパク質に対して特異的に結合する物質を用いて、又は質量分析法若しくは二次元電気泳動法により行う、[13]に記載の方法。
(a)サンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するための手段、
(b)サンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するための手段
を含むことを特徴とするキット。
[16]初中期ステージの動脈硬化の評価用キットであって、
サンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するための手段を含むことを特徴とするキット。
[17]中期ステージの動脈硬化の評価用キットであって、
サンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するための手段を含むことを特徴とするキット。
[18]測定手段が抗体である、[15]〜[17]のいずれかに記載のキット。
[19]抗体が固相支持体に固定されている、[18]に記載のキット。
[20]動脈硬化の評価用装置であって、
(a)サンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するための手段、
(b)サンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するための手段、
(c)(a)の手段及び/又は(b)の手段により得られる測定結果に基づいて被験者における動脈硬化を評価する手段
を含むことを特徴とする装置。
[21]動脈硬化の治療薬又は治療法の有効性の評価方法であって、
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、フォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するステップ、
(b)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するステップ、
(c)(a)及び(b)の結果に基づいて動脈硬化に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法。
[22]被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、フォン・ウィルブランド因子若しくは補体因子Dの発現、及び/又は補体成分C8若しくはビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するステップをさらに含む、[21]に記載の方法。
[23]動脈硬化を有する動物が、動脈硬化を有するヒト、又は動脈疾患モデル動物である、[21]又は[22]に記載の方法。
(i)フォン・ウィルブランド因子と補体成分C8との組み合わせ、
(ii)フォン・ウィルブランド因子とビタミンK依存性タンパク質Zとの組み合わせ、
(iii)補体因子Dと補体成分C8との組み合わせ、
(iv)補体因子DとビタミンK依存性タンパク質Zとの組み合わせ、
(v)フォン・ウィルブランド因子、補体因子D及び補体成分C8の組み合わせ、
(vi)フォン・ウィルブランド因子、補体因子D及びビタミンK依存性タンパク質Zの組み合わせ、
(vii)補体因子D、補体成分C8及びビタミンK依存性タンパク質Zの組み合わせ、
(viii)フォン・ウィルブランド因子、補体因子D、補体成分C8及びビタミンK依存性タンパク質Zの組み合わせ。
(a)サンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するための手段、
(b)サンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するための手段。
(a)サンプル中のフォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するための手段、
(b)サンプル中の補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するための手段、
(c)(a)の手段及び/又は(b)の手段により得られる測定結果に基づいて被験者における動脈硬化を評価する手段。
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、フォン・ウィルブランド因子及び/又は補体因子Dの発現を測定するステップ、
(b)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、補体成分C8及び/又はビタミンK依存性タンパク質Zの発現を測定するステップ、
(c)(a)及び(b)の結果に基づいて動脈硬化に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む。
動脈硬化のモデルとして脂質代謝関連ApoEタンパク質を欠損したApoE欠損マウス(ApoED;B6・KOR/StmSlc-Apoeshl)を用いた(Matsushima, Y. et al., J. Atheroscler. Thromb. 8:71-79, 2001; 日本エスエルシー)。このApoEDマウスは高脂肪食投与により病変進行が促進される。また病変は週齢に従って進行し、12週齢では動脈内膜が肥厚し脂質の蓄積が認められる程度であるが(ステージ1)、18週齢では脂質の蓄積により泡沫細胞が形成され(ステージ2)、25週齢になると動脈広範囲に不安定な粥状プラークが多数観察され(ステージ3)、粥状硬化性動脈硬化症の最も危険な段階を迎える。35週齢では繊維化・石灰化の進んだ安定型病変が多く観察される(ステージ4)。そこで本実施例では、12、18、25及び35週齢の野生型マウス(WT;C57BL/6)及びApoEDマウス(オス及びメス各9個体)より血液を採取し、そのうち血液より10%EDTA・2K溶液を用いて血漿(プラズマ)試料を調製した。
本実施例においては、実施例1において選定したマーカーを利用して、実際にマウスの動脈硬化を評価した。
[実施例3]
Claims (15)
- 動脈硬化の評価方法であって、
(a)被験者由来のサンプル中のフォン・ウィルブランド因子の発現を測定するステップ、
(b)被験者由来のサンプル中の補体成分C8の発現を測定するステップ、
(c)(a)及び(b)の結果に基づいて被験者における動脈硬化を評価するステップ
を含み、
動脈硬化の評価が動脈硬化のステージの決定を含み、
フォン・ウィルブランド因子の発現が基準値と比較して上昇していることは、被験者に初中期ステージの動脈硬化が存在することを示し、
補体成分C8の発現が基準値と比較して上昇していることは、被験者に中期ステージの動脈硬化が存在することを示す、
前記方法。 - 被験者由来のサンプル中のCD5抗原様タンパク質、Igμ鎖C領域、ヘパリン補因子2、血漿プロテアーゼC1インヒビター、及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、請求項1に記載の方法。
- 被験者由来のサンプル中のα-2-マクログロブリン、補体成分C9、フェツイン-B、及びビタミンK依存性タンパク質Cからなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、請求項1又は2に記載の方法。
- 被験者由来のサンプル中の抗トロンビン-III、補体C1q亜成分サブユニットB、補体因子H、EGF含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、インターαトリプシンインヒビター重鎖H1、インターαトリプシンインヒビター重鎖H2、及びプロパージンからなる群より選択される少なくとも1つの発現をさらに測定する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 動脈硬化の評価が、被験者における動脈硬化の存在の判定、被験者に存在する動脈硬化の治療効果の評価、又は被験者に存在する動脈硬化の予後の予測を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 評価ステップが、健常者サンプルにおける発現の測定値、及び動脈硬化の既知のステージに罹患している被験者のサンプルにおける発現の測定値から選択される基準値との比較を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 発現の測定が、タンパク質又は該タンパク質をコードするmRNAの発現の測定である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質の発現の測定を、該タンパク質に対して特異的に結合する物質を用いて、又は質量分析法若しくは二次元電気泳動法により行う、請求項7に記載の方法。
- 動脈硬化の評価用キットであって、
(a)サンプル中のフォン・ウィルブランド因子の発現を測定するための手段、
(b)サンプル中の補体成分C8の発現を測定するための手段
を含むことを特徴とするキット。 - 測定手段が抗体である、請求項9に記載のキット。
- 抗体が固相支持体に固定されている、請求項10に記載のキット。
- 動脈硬化のステージ決定用キットである、請求項9〜11のいずれか1項に記載のキット。
- 動脈硬化の治療薬又は治療法の有効性の評価方法であって、
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、フォン・ウィルブランド因子の発現を測定するステップ、
(b)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、補体成分C8の発現を測定するステップ、
(c)(a)及び(b)の結果に基づいて動脈硬化に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法。 - 被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、動脈硬化を有する動物からのサンプルにおいて、フォン・ウィルブランド因子の発現、及び補体成分C8の発現を測定するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 動脈硬化を有する動物が、動脈硬化を有するヒト、又は動脈疾患モデル動物である、請求項13又は14に記載の方法。
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