JP5326108B2 - Tie2阻害剤としての置換スルホキシミンおよびその塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法およびその使用 - Google Patents
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Description
低酸素の腫瘍組織で、Ang2発現は血管透過性を誘導し、例えば血管新生誘導性VEGFの存在下で、脈管形成を誘発する。VEGFがEC増殖と血管新芽形成に介入した後、新たに形成された血管の成熟はAng1によるTie2活性化をさらに必要とする。
したがって、Tie2活性の微妙に均衡を保つことは、血管新生の初期並びに後期段階において、中枢の役割を果たす。これらの所見は、調節不全の血管増殖によって引き起こされるか、あるいは関連した疾患で、抗脈管形成治療のためにTie2 RTKに魅力的な標的を与える。しかしながら、Tie2経路単独を目標とすることが血管新生の有効な遮断薬を獲得するのに十分であるかは示されないままである。特定の疾患または疾患サブタイプで同時にいくつかの脈管形成に関連したシグナル伝達経路を遮断が必要か、より有効な場合がある。
増加したリガンド依存性およびリガンドから独立したTie2キナーゼ活性につながっているTie2突然変異を活性化することは、受け継がれた静脈奇形を引き起こす(非特許文献29)。Tie2活性化が増加したことと同様にAng1のmRNAと蛋白濃度が増加したことが、肺高血圧症(PH)患者で報告された。PH患者での肺動脈圧が増加したことは、平滑筋細胞で肺小動脈細静脈の範囲が増加されたことから生じる(非特許文献30)。乾癬でのような、慢性炎症性疾患で、Tie2とリガンドAng1とAng2は、病変で非常に上方制御されるのに対して、Tie2およびリガンドの発現での重要な減少が、抗乾癬治療において起こる(非特許文献31)。Tie2発現による疾患の病因の直接連合は、Tie2(非特許文献32)を過剰発現しているトランスジェニックマウスで、最近示された。これらのマウスにおいて、Tie2の過剰発現は、乾癬様の表現型(例えば上皮性の肥厚、乳頭間***およびリンパ球浸潤)を引き起こす。
これらの皮膚異常は,導入遺伝子発現の抑制に応じて完全に解決され、それによって疾患維持と進行のためにTie2シグナル伝達に対する完全な依存を例示する。
最近の研究は、炎症の誘導に、Ang1/Ang2−Tie2シグナル伝達軸の接続を明白に示した(非特許文献33)。Tie2シグナル伝達経路の阻害は、したがって、炎症性疾患の広範囲な治療に有用であると思われる。
現在まで、血管新生を阻害する活性による少数の治療薬は、癌治療のために承認されている。VEGF中和抗体である、アバスチン(ベバシズマブ)は、KDRおよびVEGFR1シグナル伝達を遮断し、転移性の結腸直腸癌の第一線の治療のために承認された。小分子多標的キナーゼ阻害剤ネクサバール(ソラフェニブ)は、とりわけVEGFRファミリーのメンバーを阻害して、進行性腎細胞癌の治療のために承認された。活性を有する別の多標的キナーゼ阻害剤対VEGFRファミリーのメンバーであるスーテント(スニチニブ)は、胃腸間質腫瘍(GIST)または進行性腎臓腫瘍を有する患者の治療のためにFDAの承認を得た。脈管形成関連の標的のいくつかの他の小分子阻害剤は、臨床および前臨床開発にある。
脈管形成に関与するTie2および他のキナーゼの種々の阻害剤が、知られているという事実にもかかわらず、
活性および/または効率が改善されたこと、
個々の治療上の必要性による有益なキナーゼ選択性プロファイル、
副作用の低い強度、または(細胞)毒素が減じられたことのようないくつかの所望でない副作用のような副作用影響プロフィルが改善されたこと、
物理化学的特性が改善され、例えば用量減少、またはより容易な用量投与計画を可能にすること、
例えば短い合成経路または容易な精製によって原薬の製造が容易なこと、
のような、先行技術から知られる化合物を越えて1つ以上の利点を供する腫瘍学および/または非腫瘍疾患の治療のために使用されるべき新規化学型のTie2キナーゼ阻害剤について十分に認識される必要性が残されたままである。
驚くべきことに、上で述べられる新しい技術的問題が、内皮細胞特異的な受容体チロシンキナーゼTie2の強力な阻害剤に新しい化学型を提供することによって発明者によって予想外の方法で解決されたことが分かっている。
強力なTie2阻害剤であることに加えて、本発明の化合物が、CDK2の阻害薬としては効力が有意に低いことが驚くべきことにわかった。
AおよびEは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび5員または6員ヘテロアリーレンから成る群から選択される;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−O−、−S−、および−NR10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Yは、C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−(CH2)nOR11、−(CH2)nNR11R12、−(CH2)nC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)NR11Rl2、−(CH2)nNHS(O)2R14、および−(CH2)nC(O)NR11R12を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R2は、水素、−C(O)R13a、−S(O)2R14aまたは−S(O)2−(CH2)r−Si(R15R16R17)を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)s−アリール、および−(CH2)s−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13a、または−S(O)2R14aで互いに独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−(CH2)t−アリール、および−(CH2)t−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13b、または−S(O)2R14bで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11d、−NR11dR12d、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−アルキルチオ、および−C1−C6−アルキルカルボニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R6は、水素または−C1−C6−アルキルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ、−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される;
R9およびR10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−C1−C6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される;
R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)x−アリールおよび−(CH2)x−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11およびR12、R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11dおよびR12d、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11R12、−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11dR12d、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、−O‐、−S‐、‐C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、1つ以上の二重結合を含む;
R13、R13a、R13b、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたはNR19R20を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14、R14a、R14b、R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R15、R16、およびR17は、互いに独立に−C1−C6−アルキルまたはフェニルを表す;
R18およびR18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)y−アリール、および−(CH2)y−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−ハロアルキルで互いに独立に1回以上置換されるか;または
R18およびR18aは、それが付着される窒素原子とともに、3員から10員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−NR11g、−O‐、−S‐、‐C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、
任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、任意に1つ以上の二重結合を含む;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
mおよびrは、互いに独立に1または2の整数を表す;
n、p、q、r、s、t、u、v、x、yおよびzは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
mが2の整数を表すとき、該置換基R1は、互いに独立である)
の化合物:または塩、N−酸化物、溶媒和物またはその生体内で加水分解性のエステルに関する。
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Yは、−C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−(CH2)nOR11、−(CH2)nNHC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)NR11Rl2、および−(CH2)nNHS(O)2R14を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R2は、水素、−C(O)R13a、−S(O)2R14aまたは−S(O)2−(CH2)r−Si(R15R16R17)を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)s−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13a、または−S(O)2R14aで互いに独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)t−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13b、または−S(O)2R14bで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、ハロゲン、−C1−C6−アルキル、−OR11d、および−NR11dR12dを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R6は、水素または−C1−C6−アルキルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ,−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される;
R9およびR10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−C1−C6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される;
R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)x−アリールおよび−(CH2)x−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11およびR12、R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11dおよびR12d、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11R12、−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11dR12d、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、−O‐、−S‐、‐C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、1つ以上の二重結合を含む;
R13、R13a、R13b、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14、R14a、R14b、R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R15、R16、およびR17は、互いに独立に−C1−C6−アルキルまたはフェニルを表す;
R18およびR18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)y−アリール、および−(CH2)y−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−ハロアルキルで1回以上置換されるか;または
R18およびR18aは、それが付着される窒素原子とともに、3員から10員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−NR11g、−O‐、−S‐、‐C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、
任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、都合により1つ以上の二重結合を含む;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
sおよびtは、互いに独立に0、1または2の整数を表し、
nは、0または1の整数を表し、
p、q、u、v、x、yおよびzは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
mが2の整数を表すとき、該置換基R1は、互いに独立である
上記一般式(I)の化合物に関する。
Eは、フェニレンおよび5員または6員のヘテロアリーレンから成る群から選択される;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Yは、−C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、−C(O)R13aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)s−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、または−C1−C6−ハロアルキルで各々から独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)t−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、または−C1−C6−ハロアルキルで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R6は、水素またはメチルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ,−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される;
R9は、水素またはメチルである;
R10は、水素である;
R11a、R11b、R11c、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R12c、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)x−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、またはアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−C1−C6−アルキル、またはアリールで1回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
mは、1または2の整数を表す;
rは、2の整数を表す;
s、tおよびxは、互いに独立に0、1または2の整数を表し、
p、q、u、およびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
zは、0または1の整数を表す
上記一般式(I)の化合物に関する。
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Yは、−C1−C3−アルキレンおよび−C3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)R13aを表す;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R4は、−C1−C6−アルキルおよび−(CH2)u−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、または−NR11cR12cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である;
R8は、水素、ハロゲン、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12eおよび−(CH2)vS(O)2R11eR12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11c、R11e、R11f、R11g、R12c、R12e、およびR12fは、互いに独立に、水素、または−(O)R13fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、および−C3−C10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−OR11f、または−NR11fR12fで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの該残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで1回置換されている、または−OR11f、または−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に1回以上置換されている;
R19およびR20は、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
p、q、およびzは、互いに独立に0または1の整数を表し、
uおよびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表す
上の一般式(I)の化合物に関する。
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Yは、−C1−C3−アルキレンおよび−C3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)R13aを表す;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、水素、ハロゲン、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である;
R8は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、およびC1−C6−ハロアルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11a、R11c、R11e、R11f、R11g、R12c、R12e、およびR12fは、互いに独立に、水素、または−C(O)R13fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、および−C3−C10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−OR11f、または−NR11fR12fで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの該残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで1回置換されているか、あるいはOR11fまたは−NR11fR12fで1回置換されている;または
R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に1回以上置換されている;
R14cは、水素、−NR19aR20aまたは−C1−C6−アルキルを表し、−C1−C6−アルキルは、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで1回以上置換されている;
R19、R19a、R20およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
p、q、およびzは、互いに独立に0または1の整数を表す;
uおよびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表す
上記の一般式(I)の化合物に関する。
AおよびEは、フェニレンである;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される;
Xは、−S−、または−NR10−である;
Yは、C3−シクロアルキレンである;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)OC2H5を表す;
R3は、メチルである;
R4は、−C1−C6−アルキルであり、それは未置換であるか、あるいは−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、または−NR11cR12cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、またはフルオロである;
R6は、水素である;
R7は、水素またはハロゲンである;
R8は、水素、ハロゲン、−C1−C3−アルキルおよびC1−C3−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11c、R12cは、互いに独立に、水素または−C1−C6−アルキルであるか;または、それらの基が、付着している窒素原子を一緒に、5から6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NCH3−または−O−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、同じ方法で、または異なる方法で、1回以上任意に中断される;
p、qは、0である;
上の一般式(I)の化合物に関する。
本出願の背景の範囲内で、ここに、および請求項で明記される場合の用語は、好ましくは以下の意味を有する:
水素置換基の1つ以上を、同じ方法でまたは異なって、ハロゲン、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ、および異性体で置換される。
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基を意味し、そして、また、ここで、残りの分子に対する上記シクロアルキル基の結合を、二重または単結合に供することができる、C−骨格、例えばC3−Cl0シクロアルケニル基中に1つ以上の二重結合を含んでいる不飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル基を意味すると理解すべきである。
に配置させることができると理解されるべきである。
より好ましくは、上記ヘテロアリーレン連結は、6個の炭素原子、例えば、同一であるか、あるいは異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子を含む以外は、アリーレン部分については上記に示されるとおりの任意に置換された構造を有する環であり、上記ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄である。用語「ヘテロアリーレン」が使用される場合、連結残渣は、互いにオルト、パラまたはメタ位に配置される可能性があると解釈すべきである。
3から8までの有限数の炭素原子、すなわち3、4、5、6、7、8個の炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味すると解釈されるべきである。
上記用語「C3−C8」は、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えばC3−C8、C4−C7、C5−C6、C3−C4、C3−C5、C3−C6、C3−C7と解釈されるべきであることはさらに理解されるべきである。
例えばピリミジン基の2−または4−位置のような、芳香族複素環の活性化位置に対するそれらの付着の特定の場合に、スルホン、またはスルホキシドのような他の基も脱離基として作用できる。下に定義されるとおり脱離基−S(O)wR4は、特に引用される。
式(I)による化合物は、遊離形態で、または塩形態で存在できる。本発明の置換スルホキシミンの適切な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、例えば無機または有機酸を用いた、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸を用いた酸付加塩である、本発明の置換スルホキシミンの酸性付加塩でありうる。さらに、十分に酸性である本発明の置換スルホキシミンのもう1つの適切な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容しうる陽イオンオンを供給する有機塩基を有する塩、例えばN−メチルグルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバク−ベース、1−アミノ2,3,4−ブタントリオールである。
好ましい立体異性体は、より望ましい生物活性を生じる立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離、純粋、部分的に純粋な立体配置的な異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。上記異性体の精製および上記異性体の混合物の分離は、当業界で公知の標準技術によって達成できる。
wは、1と2から選択される整数である、
そして、R4は、
それが付着される−S(O)w−と一緒に、
脱離基を形成するように選択され、
および、R4は、上に定義されるように−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)u−アリールを表す)
の中間の化合物である。
調節不全の血管増殖を伴う疾患の治療のための医薬組成物を製造するための上記記載される一般式(I)の化合物の使用である。
この方法の他の疾患は、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である。
したがって、その治療は、血管新生に伴う疾患を治療する既存の装備への追加である。
本発明の化合物が、医薬組成物として使用するために、化合物またはその混合物は、医薬組成物中に供され、腸内、経口または非経口適用のために本発明の化合物と同様に、医薬的に許容される有機または無機不活塩基材料、例えば、精製水、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを適切に含みうる。
以下の表は、それらが明細書本文内で説明されない限り、以下の段落で、および実施例区分で使用される略号を列挙する。
ここで、E、R7およびR8は、本発明の説明および請求項で定義されたとおりである。
続く段落では、下に明記される中間体および特定の実施例化合物の合成のための基本手順を要約する。
個々のニトロ化合物(1.0当量)を、室温で、85%エタノール(ミリモルのニトロ化合物当たり5mL)中の鉄粉(12当量)および濃縮塩酸(ミリモルのニトロ化合物当たり10μL)の攪拌混合液に添加した。続いて、出発材料が消費されるまで(一般に約3時間後)混合物を、60℃で攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、そして濾過ケークを、熱エタノールで繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
個々の2−クロロピリミジン(1当量)および個々のアニリン(1.05当量)を、湿潤(10%)アセトニトリル(−0.3M)に溶解し、5N HCl/ジオキサン溶液(ミリモル2−クロロピリミジン当たり−0.2ml)で処理し、50℃まで加熱し、そしてTLCが完全な反転を示すまでこの温度で攪拌した。その後、反応混合物を、NaHCO3水溶液(そして0.5g Na2SO3が、1L NaHCO3溶液当たりに添加される)に注いだ。混合液を、EtOAcまたはCHCl3で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして乾固するまで蒸発させた。アセトニトリルからの結晶化または分取HPLC精製のいずれかによって、分析上純粋なカップリング材料を単離した。
DCM(ミリモルボロン酸当たり5mL)中の個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステルの溶液を、個々のイソシアナート(1.05当量)で処理し、続いて窒素雰囲気下で室温にてTEA(1.1当量)で処理した。得られた混合物を、一晩攪拌し、その後TLCで解析した。反応が、20時間後に完了に達成しなかった場合、別の試薬(イソシアナート0.26当量;およびTEA、0.28当量)を補充し、反応が、TLCによって完了するかで攪拌を続けた。乾固するまで蒸発させた後、粉砕によるか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかのいずれかによって、標記化合物を精製した。
DCM(ミリモルボロン酸エステル当たり5mL)中の個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステルの溶液を、窒素雰囲気下で、室温で、個々のスルホニルクロリド(1.05当量)、続いてピリジン(1.1当量)で処理し、一晩攪拌した。乾固するまで蒸発させた後、粉砕によるか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかのいずれかによって、標記化合物を精製した。
個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステル(1.0当量)および個々のカルボン酸クロリド(1.5当量;チオニルクロリドで処理し、続いて真空で濃縮することによって、個々のカルボン酸から調製される)を、室温で2日間、ピリジン(0.2M)中で攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンで取り込み、所望のアミドを、ヘキサンの添加によって結晶化するか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
個々の5−ヨードピリミジン(例えば、中間体8または9;1当量)および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステル(例えば中間体12−13または15−19;1.4当量)を、Pb(PPh3)4(6モル%)と一緒に、CEMマイクロ波用バイアルに入れた。トルエン(ミリモルのハロピリミジン当たり8−10mL)、EtOH(ミリモルのハロピリミジン当たり8−10mL)およびNa2CO3水溶液(1M;1.8−2.0当量)の添加後、バイアルに、アルゴンで栓をして、密閉した。得られた混合液を、CEM探査マイクロ波反応器中で15分間、120℃まで加熱した。反応混合液をDCMで希釈し、水で急冷した。水層を、DCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意に続いて例えばジイソプロピルエーテルを用いた粉砕、または分取HPLC精製は、分析上純粋な実施例化合物を提供した。
個々の5−ハロピリミジン(1当量)および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステル(1.1−1.5当量)を、トリス−(2−フリル)−ホスフィン(0.36当量)と一緒に、乾燥DME中に溶解し、得られた溶液を、アルゴンで数回脱気した。1MNa2CO3水溶液(1.5当量)を添加し、得られた溶液をアルゴンで再度脱気した。Pb(PPh3)4(4.5モル%)の添加の後、TLCが出発5−ハロピリミジン(24時間後、不完全な変換の場合、別の量の触媒、ピナコラートエステルおよび塩基を添加し、還流を継続する)の完全な消費を示すまで、混合液を、還流した。反応混合液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣を、沸騰ヘキサンで処置し、EtOHから結晶化する。
N−メチルピロリジン−2−オン(0.1M)中の個々のピリミジン−4−イルチオエーテル(1当量)の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(1.5当量)を添加し、その混合液を、室温で1時間攪拌した。続いて、トリエチルアミン(2.5当量)および個々の求核基、例えば、アミンを添加し、混合物を90℃で攪拌した。TLCによって反応を監視し、そして一般に3から6時間以内に達成された。室温まで冷却した後、水を添加し、混合液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、続いて任意に、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルから再結晶化して、粗生成物を精製した。
個々のN−エトキシカルボニルスルホキシミン(1当量)を、EtOH(ミリモルのスルホキシミン当たりの8−16mL)に溶解し、3−4当量のNaOEt溶液(EtOH中20%)で処理した。得られた混合物を、TLCが完全な消費(通常には4−6時間後)還流で攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をDCMに溶解し、水で急冷した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、任意に粉砕または分取HPLC精製を行って、分析上純粋な標記化合物を得た。
加熱の代わりに、例えば油浴で、電子レンジで、100℃の温度でも達成され、一般に配列される。
中間体1:2,4−ジクロロ−5−インドピリミジン(iodopyrimdine)の調製
1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.90(s,1H).
lH−NMR(300MHz,DMSO):8.30(s,1H);6.56(d,1H);4.86(t,1H);4.50−4.15(m,1H););3.35−3.45(m,2H);1.10(d,3H).
lH−NMR(300MHz,CDCl3):8.51(s,1H);8.38(d,1H);8.03(d,1H);7.78(t,1H);2.62(s,3H).
還流コンデンサー、滴下漏斗および攪拌装置を具備した1000mL三つ首フラスコ中で、(RS)−S−(3−ニトロフェニル)−S−メチルスルホキシド(95g、513ミリモル)、アジ化ナトリウム(36g、553ミリモル)およびDCM(600mL)の混合液を0℃に冷却した。続いて、濃H2SO4(130mL)をゆっくりと添加した。その後、混合液を、45℃まで慎重に加温し、この温度で24時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液を氷に注ぎ、その後NaOHによりpH11まで塩基性化した。DCM層を分離し、その水溶液を、DCMでもう3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させた。TLCは、−30%未反応スルホキシドを示し、LCMS分析は、時間内にこの点で標的生成物に対して−50%置換を示した。別のアシル化を、精製なしに設定した。
lH−NMR(300MHz,CDCl3):7.24(t,1H);7.03−7.08(m,1H);6.95(d,1H);6.81(dd,1H);5.60−5.80(m,2H);3.80−3.96(m,2H);3.31(s,3H);1.06(t,3H).
還流コンデンサー、滴下漏斗および攪拌装置を具備した1000mL三つ首フラスコ中で、(RS)−S−(4−ニトロフェニル)−S−メチルスルホキシド(60g、324ミリモル)、アジ化ナトリウム(23g、356ミリモル)およびDCM(600mL)の混合液を0℃に冷却した。続いて、濃H2SO4(70mL)をゆっくりと添加した。その後、混合液を、45℃まで慎重に加温し、この温度で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液を氷上に注ぎ、その後NaOHによりpH11まで塩基性化した。DCM層を分離し、その水溶液を、DMCでもう3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させた。
先の段階から得た粗生成物混合物を、400mLの乾燥ピリジンに溶解し、室温でエチルクロロホルミエート(20mL、209ミリモル)で処理した。10分後、TLCは、反応の完了を示した。混合液を1000mLの水に注ぎ、塩化水素水溶液でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、続いて酢酸エチルから結晶化し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物(20g、23%全収率)および未反応のスルホキシド(25g)を得た。
lH−NMR(300MHz,CDCl3):8.49(d,2H);8.23(d,2H);4.01−4.18(m,2H);3.37(s,3H);1.26(t,3H).
lH−NMR(300MHz,CDCl3):7.58−7.80(m,2H);6.55−6.73(m,2H);4.43(s br,2H);3.98−4.18(m,2H);3.23(s,3H);1.15−1.29(m,3H).
lH−NMR(300MHz,DMSO):9.75(s,1H);8.62(s,1H);8.20(s,1H);7.87(d,1H);7.54(t,1H);7.43(d,1H);6.03(d,1H);4.90−4.95(m,1H);4.25−4.35(m,1H);3.85−3.95(m,2H);3.45−3.55(m,2H);3.30(s,3H);1.15(d,3H);1.08(t,3H).
lH−NMR(300MHz,DMSO):9.56(s br,1H);8.59(d,1H);8.14(s,1H);7.66−7.74(m,1H};7.37−7.44(m,2H);5.93(mc,1H);4.90−4.98(m,1H};4.29(mc,1H);4.07−4.14(m,1H);3.39−3.54(m,2H);2.99(s,3H);1.16(d br,3H).
MS(ESI):[M+H]+=448.
lH−NMR(300MHz,DMSO):9.84(s,1H);8.31(s,1H);8.22(s,1H);7.98(d,2H);7.80(d,2H);6.05(d,1H);4.95(s br,1H);4.20−4.25(m,1H);3.90(q,2H];3.50−3.55(m,2H);3.40(s,3H);1.20(d,3H);1.10(t,3H).
1H−NMR(300MHz,DMSO):9.66(s,1H);8.17(s,1H);7.88(d,2H);7.74(d,2H);5.99(d,1H);4.93(br.s,1H);4.18(mc,1H);3.94(s,1H);3.46−3.52(m,2H);2.97(s,3H);1.17(d,3H).
MS(ESI):[M+H]+=448.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.31(s,1H);2.59(s,3H).
lH−NMR(300MHz,DMSO):10.25(s,1H);8.60(s,1H);8.40(s,1H);7.90(d,1H);7.58(t,1H);7.50(d,1H);3.84−3.96(m,2H);3.40(s,3H);2.55(s,3H);1.10(t,3H).
lH−NMR(DMSO,300MHz):10.21(s,1H);8.67(s br,1H);8.42(s,1H);7.82(d,1H);7.56(t,1H);7.48(d,1H);4.02(s,3H);3.88(mc,2H);3.38(s,3H);1.04(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=429(79Br).
lH−NMR(DMSO,300MHz):10.13(s,1H);8.62(s br,1H);8.40(s,1H);7.74−7.81(m,1H);7.50(d,2H);4.02(s,3H);3.09(s,3H);=NHは表示されない。
MS(ESI):[M+H]+=357(79Br).
lH−NMR(DMSO,400MHz):10.07(s,1H);8.76(s,1H);8.39(s,1H);7.83(d,1H);7.54(t,1H);7.44(d,1H);7.21(dd,1H);7.08(mc,1H);6.76(mc,1H);5.22(s br,2H);4.00(s,3H);3.88(mc,2H);3.38(s,3H);1.05(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=460.
その懸濁剤を濾過して、9.2g(78%収率)の生成物を得た。
lH−NMR(300MHz,DMSO):8.63(s,1H);8.54(d,1H);8.35(d,1H),7.96(t,1H);7.01(d,1H);3.57(m,1H);3.46(s,3H);1.00(m,6H).
lH−NMR(300MHz,DMSO):7.23(t,1H);7.07(s,1H);6.97(d,1H);6.80(d,1H);6.75(d,1H);5.65(s br,2H);3.60(m,1H);3.27(s,3H);1.00(m,6H)
1H−NMR(300MHz,DMSO):9.66(s,1H);8.57(s,1H);8.19(s,1H);7.81(d,1H);7.49(t,1H);7.41(d,1H);6.79(m,1H);5.99(m,1H);4.93(m,1H);4.28(m,1H);3.59(m,1H);3.52(m,2H);3.32(d,3H);1.19(d,3H);1.00(m,6H).
1H−NMR(CDCl3,300MHz):7.74(d,2H);7.58−7.68(m,1H):7.16−7.55(m,7H);1.32(s,12H).
MS(ESI):[M+H]+=407.
50gの4−ブロモ‐2−フルオロアニリン(263ミリモル)および70gのBoc2O(321ミリモル)を、tert−BuOH(140mL)に溶解し、50℃で一晩攪拌した。TLCは、反応の完了を示した。溶媒を、おおむね(約2/3)蒸発させ、その後150mLの50%MeOHを添加し、続いて15mLの濃NH3を添加した。30分攪拌した後、油状下部層を分離し、50%MeOHで洗浄し、真空で濃縮し、そして生成物を冷却により結晶化させた。その後、その生成物を濾外し、濾液をベンゼンに溶解し、3%HClで抽出し、その後蒸発させ、75%EtOHで希釈することによって、BOC−アニリンの別の部分を結晶化した(総収量:55g、190ミリモル、72%)。
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.10(s,1H);7.58(t,1H);7.51(dd,1H);7.33(dd,1H);1.45(s,9H).
THF(400mL)中の段階1から得た生成物(25g、86ミリモル)の溶液を−85℃に冷却し、その後滴下で83mLの2.5M n−BuLi(208ミリモル)で処理した。その混合液を、1時間攪拌し、そして−90℃でトリメチルボラート(27g、260ミリモル)で急冷した。粘性混合液を、徐々に室温まで加温し、1Lの水に注ぎ、ベンゼン(50mL)で抽出し、そして蒸発させた。水層を酢酸で中和し、それにより沈殿した油状物はゆっくりと結晶化し始めた。沈殿物を濾外し、水で洗浄し、空気乾燥して、15gのボロン酸を得た。水性濾液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、そして乾固するまで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(PhH−PhH:EtOH3:1)で、ボロン酸(1.2g)の別のバッチを得て、合わせた収率は74%(64ミリモル)に改善した。
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.00(s,1H);8.20(br.s,2H);7.62(t,1H);7.48−7.54(m,2H);1.50(s,9H).
段階2から得られた15gのボロン酸(59ミリモル)および14gピナコール(118ミリモル)を室温で1時間MeOH中で攪拌した。TLCは、変換の完了を示し、水(45mL)を反応混合液に添加し、沈殿した油状物は、粉砕後、結晶化し始めた。沈殿物を濾過し、70%MeOHで洗浄し、乾燥した(16g、48ミリモル、収率:81%)。
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.11(s,1H);7.73(t,1H);7.38(d,1H);7.28(d,1H);1.43(s,9H);1.25(s,12H).
35mL DCM中の段階3から得たBOC誘導体およびジオキサン中の10mLの5N HClの溶液(3.6g、10.6ミリモル)を30℃で1.5時間攪拌した。TLCは、80%変換を示した。別の5mLのHCl/ジオキサンを添加し、そして攪拌を1時間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、NaHCO3で中和し、そしてベンゼンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾固するまで蒸発させ、そして得られた油状物を、ヘキサンで粉砕し、1.29g(5.4ミリモル)のボロン酸ピナコラートエステル(51%)を得た。
1H−NMR(DMSO,300MHz):7.12(dd,1H);7.11(dd,1H);6.68(t,1H);5.53(s br,2H);1.21(s,12H).
段階1
570mgの4−ブロモ−2−フルオロアニリン(3ミリモル、1当量)、1.14gビス(ピナコラト)ジボロン(4.5ミリモル、1.5当量)、883mgのKOAc(9ミリモル、3当量)および245mgのPdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.3ミリモル、0.1当量)を、乾いた(シュレンク)フラスコに秤量し、アルゴン雰囲気下に置いた。10.4mLのDMSOを添加し、得られた赤紫色の溶液を、6.5時間80℃まで加熱した。混合液をEtOAcで希釈し、水で急冷し、セライトを介して濾過した。その層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、661mgの所望の生成物(90%)を得て、それは、僅かな不純物としてピナコールを含有した。
1H−NMR(DMSO,300MHz):7.12(dd,1H);7.11(dd,1H);6.68(t,1H);5.53(s br,2H);1.21(s,12H).
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.28(br,s,2H);8.58(dd,1H);8.12(t,1H);7.56(dd,1H);7.47(dd,1H);7.31−7.40(m,2H).
1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.77−7.82(m,2H);7.68(d,2H);7.49−7.65(m,1H);7.38−7.47(m,2H);7.08(d,2H);6.82(s br,1H);1.32(s,12H).
MS(ESI):[M+H]+=360;[2M+H]+=719.
1H−NMR(DMSO;400MHz):10.81(s,1H);7.90(dd,1H);7.87(dd,1H);7.48(t,1H);7.36(dd,1H);7.26−7.30(m,2H);1.22(s,12H).
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.09(s,1H);7.52(br.s 4H);7.22−7.38(m,5H);1.39−1.43(m,2H);1.23(s,12H);1.06−1.10(m,2H).
MS(ESI):[M+H]+=364.
実施例化合物1:1 N−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−S−イル)フェニル]−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
1H−NMR(DMSO,400MHz):9.73(s,1H);9.21(s,1H);8.03(d,2H);7.77(s,1H);7.76(d,2H);7.64(d,2H);7.23−7.38(m,7H);5.87(d,1H);4.77(t,1H);4.19−4.27(m,1H);3.85−3.93(m,2H);3.42(t,2H);3.38(s,3H);1.42(m,2H);1.10−1.14(m,5H);1.07(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=629.
1H−NMR(DMSO,400MHz):10.96(s,1H);9.60(s,1H);8.60−8.67(m,1H);8.09(dd,1H);7.82−7.95(m,2H);7.69(s,1H);7.56(t,1H);7.49(t,1H);7.30−7.42(m,1H);7.27(d,2H);7.14(d,2H);5.84(d,1H);4.63−4.72(m,1H);4.26(mc,1H);3.80−3.93(m,2H);3.32−3.47(m,5H);1.00−1.11(m,6H).
MS(ESI):[M+H]+=693(35SC).
1H−NMR(DMSO,300MHz):9.40(br.s,1H);8.63−8.73(m,2H);8.30(t,1H);8.20(s,1H);7.95(d,1H);7.58(t,1H);7.38−7.52(m,4H);7.28(d,1H);3.83−3.95(m,2H);3.40(s,3H);2.60(s,3H);1.08(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=681.
1H−NMR(DMSO,300MHz):10.62(s,1H);10.19(s,1H);8.74(sbr,1H);8.37(s,1H);7.79−7.97(m,3H);7.30−7.60(m,5H);7.24(t,1H);3.98(s,3H);3.88(mc,2H);3.38(s,3H);1.05(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=668(35Cl).
lH−NMR(DMSO,400MHz):9.53(s br,1H);9.39(sbr,1H);9.24(s br,1H);8.70(d,1H);8.58−8.66(m,1H);8.23(t,1H);7.71−7.83(m,2H);7.34−7.55(m,4H);7.31(d,1H);7.18(d,1H);6.03(t br,1H);4.76−4.88(m,1H);4.37(mc,1H);4.10−4.16(m,1H);3.32−3.55(m,2H);3.00(s,3H);1.14(d,3H).
MS(ESI):[M+H]+=636.
1H−NMR(DMSO,400MHz):9.66(s,1H);9.38(d,1H);9.23(s br,1H);8.58−8.70(m,2H);8.22(t,1H);7.97(d br,1H);7.80(s,1H);7.25−7.56(m,5H);7.16(d,1H);6.46(t br,1H);3.81−3.96(m,2H);3.45−3.58(m,2H);3.35(s,3H);2.35−2.69(m,6H;DMSOピークによって部分的にカバーされる),1.58−1.73(m,4H);1.06(t,3H).
MS(ESI):[M+H]+=747.
1H−NMR(DM50,400MHz):10.18(s,1H);9.36(s br,1H);9.20(s br,1H);8.76(s,1H);8.62(dd,1H);8.41(s,1H);8.18(t,1H);7.86(d br,1H);7.43−7.61(m,4H);7.33−7.41(m,2H);4.03(s,3H);3.89(mc,2H);3.39(s,3H);1.07(t,3H).
MS(ESI);[M+H]+=665.
1H−NMR(DMSO,400MHz):9.59(s,1H);9.23(s,1H);7.95(d,2H);7.75(s,1H);7.74(d,2H);7.63(d,2H);7.23−7.38(m,7H);5.84(d,1H);4.78(t,1H);4.18−4.26(m,1H);3.92(s,1H);3.42(t,2H);2.98(s,3H);1.40−1.44(m,2H);1.09−1.13(m,5H).
MS(ESI):[M+H]+=557.
1H−NMR(DMSO,400MHz):9.50(s br,1H);9.21(s,1H);8.64−8.72(m,1H);7.70−7.81(m,2H);7.62(d,2H);7.20−7.45(m,9H);5.78(mc,1H);4.75−4.88(m,1H);4.25−4.39(m,1H);4.10(s br,1H);3.33−3.48(m,2H);2.99(s,3H);1.38−1.46(m,2H);1.05−1.15(m,5H).
MS(ESI):[M+H]+=557.
アッセイ1:Tie2のエリサアッセイ(ELISA)
以下の段落で示されるとおりTie2ELISAアッセイを使用して、Tie2キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、測定した。ここで、選択マーカーとしてDHFR欠損を使用するTie2を用いた既知の技術によって安全にトランスフェクトされたCHO細胞培養を、アンギオポイエチン−2によってシュミレーションした。捕捉のための抗−Tie2抗体、および検出のためのHRPに結合した抗−ホスホチロシン抗体を用いたサンドイッチ−ELISAを用いて、Tie2受容体の特定の自己リン酸化を定量する。
96穴組織培養プレート、滅菌、グレイナー、
96穴フルオロNuncプレートマキシスコープサーフェースC、Nunc
DMSO中で化合物希釈用の96穴プレートポリプロピレン
CHOTie2/DHFR(形質移入細胞)
PBS−;PBS++;DMSO
リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドなしのグルタマックス−Iを有し、透析分離後の10%FCSおよび1%PenStrepありのMEMアルファ培地(ジブコ番号32561−029)
溶解緩衝液:1タブレット「完全」プロテアーゼ阻害剤
1カップのバナデート(1mL>40mg/mL;使用溶液2mM)
ズシュル−プッファー(Duschl−Puffer)を含む50mLを添加。
ph7.6.
抗−Tie2抗体1:被覆緩衝液(pH9.6)中425。
貯蔵溶液:1.275mg/mL>使用溶液:3μg/mL。
PBST:2ビンのPBS(10×)+10mlツイーン、VE−水で満たす。
ロティブロック(RotiBlock)1:VE−水中10.
抗‐ホスホチロシンHRP−複合1:3%トップブロック(TopBlock)中10000。
PBST中3%トップブロック
BM化学発光性ELISA基質(POD)。
溶液B 1:100 溶液A
SF9細胞培養用培地
SF9細胞培養用培地中のAng2−Fc。
98ウエルの組織培養平板中に5×104細胞/ウエル/98μLを分配する。
37℃/5%CO2でインキュベートする。
24時間後、所望の濃度によって化合物を添加する。
化合物2μlなしで対照および誘導値にも添加する。
DMSO
その後、室温で数分間混合する。
昆虫培地を受ける対照以外の全てのウエルに100μLAng2−Fcを添加する
37℃で20分間インキュベートする。
PBS++で3回洗浄する。
100μl溶解緩衝液/ウエルを添加し、室温で数分間振盪する。
ELISAのために利用する前に、20℃で溶解物を保存する。
96ウエルのFluoroNunc平板MaxiSorp SurfaceCを、被覆緩衝液(pH9.6)で抗‐Tie2mAb1:425で被覆する;4℃で一晩100μL/ウエル
PBSTで2回洗浄する。
VE−水中に250μL/ウエルRotiBlock1:10で平板を封じる。
室温で2時間、または4℃で一晩振盪しながらインキュベートする。
PBST中で2回洗浄する。
溶解した溶解物を、ウエルに添加し、4℃で振盪しながら一晩インキュベートする。
PBSTで2回洗浄する。
3%TopBlock(PBST中の3%TopBlock)中の100μL/ウエルの抗−ホスホチロシンHRP−複合1:10000を添加し、振盪下で一晩インキュベートする。
PBSTで6回洗浄する。
100μL/ウエルのBM化学発光ELISA基質(POD)溶液1および2(1:100)を添加する。
LumiCountで発光を測定する。
以下の段落で示されるとおり、2つのTie2HTRFアッセイを使用して、本発明の化合物のTie2阻害活性を定量した。
昆虫細胞(Hi−5)で発現され、そしてグルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製されたGSTの組換え体融合蛋白およびTieの細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。代わりに、市販されているGST−Tie2−融合蛋白(アップステートバイオテクノロジー、スコットランド、ダンディ)を、キナーゼ反応のための基質として使用できる。例えば、バイオシンターゼGmbH(ベルリン−ブック、ドイツ国)から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド形態のC末端)を使用した。リン酸化生成物の検出は、リン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−XLent(SA−Xlent)、およびリン酸化チロシンに結合するユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体PT66より構成される三量体検出複合体によって特に達成される。
GSTの組換え融合蛋白および昆虫細胞(Hi−5)で発現され、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製されたTie2の細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。キナーゼ反応用の基質として、会社Biosynthan GmbH(Berlin−Buck,Germany)から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG(アミド形態でのC末端)を使用した。
以下の段落で示されるとおりCDK2/CycE HTFRアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK2/CycE−阻害活性を定量した。
Claims (35)
- 一般式(I)
AおよびEは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび5員または6員ヘテロアリーレンから成る群から選択される;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−O−、−S−、および−NR10 −から成る群から選択される;
Yは、C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンから成る群から選択される;
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−(CH2)nOR11、−(CH2)nNR11R12、−(CH2)nC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)NR11Rl2、−(CH2)nNHS(O)2R14、および−(CH2)nC(O)NR11R12 から成る群から選択される;
R2は、水素、−C(O)R13a、−S(O)2R14aまたは−S(O)2−(CH2)r−Si(R15R16R17)を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルキニル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)s−アリール、および−(CH2)s−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13a、または−S(O)2R14aで互いに独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−(CH2)t−アリール、および−(CH2)t−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13b、または−S(O)2R14bで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11d、−NR11dR12d、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−アルキルチオ、および−C1−C6−アルキルカルボニルから成る群から選択される;
R6は、水素または−C1−C6−アルキルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ、−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR12e から成る群から互いに独立に選択される;
R9およびR10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−C1−C6−アルキルから成る群から互いに独立に選択される;
R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)x−アリールおよび−(CH2)x−ヘテロアリールから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11およびR12、R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11dおよびR12d、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11R12、−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11dR12d、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでこのヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2 −から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、1つ以上の二重結合を含む;
R13、R13a、R13b、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたはNR19R20を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14、R14a、R14b、R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R15、R16、およびR17は、互いに独立に−C1−C6−アルキルまたはフェニルを表す;
R18およびR18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)y−アリール、および−(CH2)y−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−ハロアルキルで互いに独立に1回以上置換されるか;または
R18およびR18aは、それが付着される窒素原子とともに、3員から10員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−NR11g、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2 −から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、任意に1つ以上の二重結合を含む;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
mは、1または2の整数を表す;
n、p、q、r、s、t、u、v、x、yおよびzは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
mが2の整数を表すとき、前記置換基R1は、互いに独立である)
の化合物:またはその塩、N−酸化物、または溶媒和物。 - 前記式中、
AおよびEは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび5員−または6員のヘテロアリーレンから成る群から選択される;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10 −から成る群から選択される;
Yは、−C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンから成る群から選択される;
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−(CH2)nOR11、−(CH2)nNHC(O)R13、−(CH2)nNHC(O)NR11Rl2、および−(CH2)nNHS(O)2R 14 から成る群から選択される;
R2は、水素、−C(O)R13a、−S(O)2R14aまたは−S(O)2−(CH2)r−Si(R15R16R17)を表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)s−アリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13a、または−S(O)2R14aで互いに独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)t−アリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13b、または−S(O)2R14bで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、ハロゲン、−C1−C6−アルキル、−OR11d、および−NR11dR 12d から成る群から選択される;
R6は、水素または−C1−C6−アルキルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ,−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR 12e から成る群から互いに独立に選択される;
R9およびR10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−C1−C6−アルキルから成る群から互いに独立に選択される;
R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)x−アリールおよび−(CH2)x−ヘテロアリールから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキルチオ、−C(O)OR18、−C(O)NR18R18a、または−S(O)2NR18Rl8aで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11およびR12、R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11dおよびR12d、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11R12、−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11dR12d、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2 −から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、1つ以上の二重結合を含む;
R13、R13a、R13b、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14、R14a、R14b、R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで1回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R15、R16、およびR17は、互いに独立に−C1−C6−アルキルまたはフェニルを表す;
R18およびR18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)y−アリール、および−(CH2)y−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−ハロアルキルで1回以上置換されるか;または
R18およびR18aは、それが付着される窒素原子とともに、3員から10員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−NR11g、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2 −から成る群の構成要素によって、
任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断され、都合により1つ以上の二重結合を含む;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
mは、1または2の整数を表す;
rは、2の整数を表す;
sおよびtは、互いに独立に0、1または2の整数を表し、
nは、0または1の整数を表し、
p、q、u、v、x、yおよびzは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
mが2の整数を表すとき、前記置換基R1は、互いに独立である、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 前記式中、
Aは、フェニレンである;
Eは、フェニレンおよび5員または6員のヘテロアリーレンから成る群から選択される;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10 −から成る群から選択される;
Yは、−C1−C6−アルキレンおよび−C3−C8−シクロアルキレンから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、−C(O)R13aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)s−アリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11a、−NR11aR12a、または−C1−C6−ハロアルキルで各々から独立に1回以上置換されている;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)t−アリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11b、−NR11bR12b、または−C1−C6−ハロアルキルで互いに独立に1回以上置換されている;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから成る群から選択される;
R6は、水素またはメチルである;
R7、R8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−Cl−C6−アルキルチオ,−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12e、および−(CH2)vS(O)2NR11eR 12e から成る群から互いに独立に選択される;
R9は、水素またはメチルである;
R10は、水素である;
R11a、R11b、R11c、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R12c、R12e、R12fは、互いに独立に、水素、−C(O)R13f、または−S(O)2R14fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、および−(CH2)x−アリールから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−OR11f、−NR11fR12f、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで互いに独立に1回以上置換されている;または−OR11fまたは−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11aおよびR12a、R11bおよびR12b、R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11aR12a、−NR11bR12b、−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O−から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13c、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C3−C10−シクロアルキル、および−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1‐C6−アルキル、またはアリールで互いに独立に1回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R14cおよびR14fは、互いに独立に、水素または−NR19aR20aを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキルおよび−C3−C10−ヘテロシクロアルキルから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−C1−C6−アルキル、またはアリールで1回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルキル、または−C1−C6−ハロアルコキシで1回以上置換されている;
R19、R19a、R20、およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
mは、1または2の整数を表す;
rは、2の整数を表す;
s、tおよびxは、互いに独立に0、1または2の整数を表し、
p、q、u、およびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表し、
zは、0または1の整数を表す、
請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物。 - 前記式中、
AおよびEは、フェニレンである;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10 −から成る群から選択される;
Yは、−C1−C3−アルキレンおよび−C3−シクロアルキレンから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)R13aを表す;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、およびフェニルから成る群から選択される;
R4は、−C1−C6−アルキルおよび−(CH2)u−アリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、または−NR11cR12cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから成る群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−C1−C6−アルコキシ、−C1−C6−ハロアルコキシ、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−ハロアルキルから成る群から選択された置換基である;
R8は、水素、ハロゲン、シアノ、−(CH2)vOR11e、−(CH2)vNR11eR12e、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−C1−C6−ハロアルキル、−(CH2)vC(O)R13e、−(CH2)vC(O)NR11eR12eおよび−(CH2)vS(O)2R11eR 12e から成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11c、R11e、R11f、R11g、R12c、R12e、およびR12fは、互いに独立に、水素、または−(O)R13fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、および−C3−C10−シクロアルキルから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−OR11f、または−NR11fR12fで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの前記残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで1回置換されている、または−OR11f、または−NR11fR12fで1回以上置換されている;または
R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O−から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、または−C1−C6−アルコキシから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に1回以上置換されている;
R19およびR20は、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
p、q、およびzは、互いに独立に0または1の整数を表し、
uおよびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表す、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - 前記式中、
AおよびEは、フェニレンである;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−O−,−S−、および−NR10 −から成る群から選択される;
Yは、−C1−C3−アルキレンおよび−C3−シクロアルキレンから成る群から選択される;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)R13aを表す;
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、およびフェニルから成る群から選択される;
R4は、−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)u−アリールおよび−(CH2)u−ヘテロアリールから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1−C6−アルキル、−C3−C10−シクロアルキル、−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、−NR11cR12c、−C1−C6−ハロアルキル、−C(O)R13c、または−S(O)2R14cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから成る群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、水素、ハロゲン、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−ハロアルキルから成る群から選択された置換基である;
R8は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、およびC1−C6−ハロアルコキシから成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11a、R11c、R11e、R11f、R11g、R12c、R12e、およびR12fは、互いに独立に、水素、または−C(O)R13fを表すか、あるいは−C1−C6−アルキル、および−C3−C10−シクロアルキルから成る群から選択され、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11g、R12、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−OR11f、または−NR11fR12fで互いに独立に1回以上置換されている;さらに、R11f、R12fの前記残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで1回置換されているか、あるいはOR11fまたは−NR11fR12fで1回置換されている;または
R11cおよびR12c、R11eおよびR12e、およびR12fおよびR12fは、互いに独立に、それらの基が、基−NR11cR12c、−NR11eR12e、および−NR11fR12f中に付着している窒素原子と一緒に、3から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NR11g、または−O−から成る群の構成要素によって、任意に1回以上、同じように、又は異なるように中断される;
R13a、R13eおよびR13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−NR19R20を表すか、あるいは、−C1−C6−アルキル、および−C1−C6−アルコキシから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に1回以上置換されている;
R14cは、水素、−NR19aR20aまたは−C1−C6−アルキルを表し、−C1−C6−アルキルは、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで1回以上置換されている;
R19、R19a、R20およびR20aは、互いに独立に、水素、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)z−フェニルを表す;
p、q、およびzは、互いに独立に0または1の整数を表す;
uおよびvは、互いに独立に0、1、2、3または4の整数を表す、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - 前記式中、
AおよびEは、フェニレンである;
Gは、−C(O)NR9−、−S(O)2−、および−C(O)−Y−から成る群から選択される;
Xは、−S−、または−NR10−である;
Yは、C3−シクロアルキレンである;
R1は、水素である;
R2は、水素、または−C(O)OC2H5を表す;
R3は、メチルである;
R4は、−C1−C6−アルキルであり、それは未置換であるか、あるいは−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、‐OR11c、または−NR11cR12cで互いに独立に1回以上置換されている;
R5は、水素、またはフルオロである;
R6は、水素である;
R7は、水素またはハロゲンである;
R8は、水素、ハロゲン、−C1−C3−アルキルおよびC1−C3−ハロアルキルから成る群から選択された置換基である;
R9およびR10は、水素である;
R11c、R12cは、互いに独立に、水素または−C1−C6−アルキルであるか;または、それらの基が、付着している窒素原子を一緒に、5から6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−NCH3−または−O−から成る群の構成要素によって、同じ方法で、または異なる方法で、1回以上任意に中断される;
p、qは、0である;
請求項1から5までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - N−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
2,3−ジクロロ−N−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジクロロ−N−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジクロロ−N−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−[フェニル]ウレア;
1−{4−[2−({4−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[2−{{3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−S−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]フェニル}−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−[3(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−3−[フェニル]ウレア;
2,3−ジクロロ−N−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({3−[(RS)−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−ピリミジン−5−イル]フェニル}−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({3−[(RS)−N(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−ピリミジン−5−イル]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2,3−ジクロロ−N−{4−[4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({3−[(RS)−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−ピリミジン−5−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
2,3−ジクロロ−N−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−(メトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({3−[(RS)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[4−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[4−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−フェニルウレア;
1−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[4−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[4−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジクロロ−N−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[4−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)−フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
1−{4−[4−{[2−N,N−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[2−(N−メチル−ピペラジン−4−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[2−({3−[(RS)−N−(エトキシカルボニル)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−(メトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({4−[(RS)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)ピリミジン−5−イル]フェニル}−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−({3−[(RS)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)ピリミジン−5−イル]フェニル}−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
1−{4−[2−({3−[(RS)−S−メチルスルホンイミドイル]フェニル}アミノ)−4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−[4−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−[2−フルオロ−4−(4−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−[2−フルオロ−4−(2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
2,3−ジクロロ−N−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
1−[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル)−3−フェニルウレア;
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
1−[2−フルオロ−4−(2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ}−4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ)−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)ウレア;
1−{2−フルオロ−4−[2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4(メチルチオ)−ピリミジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
1−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−2−{(3−(R5)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ}ピリミジン−5−イル)フェニル)−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
2,3−ジクロロ−N−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}ピリミジン−5−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
1−{2−フルオロ−4−[2−{[3−(R5)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−(プロピ−2−イン−1−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−[2−フルオロ−4−(2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
1−{2−フルオロ−4−[4−(メチルアミノ)−2−[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[4−(ジメチルアミノ)−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[4−(エチルアミノ)−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−[4−(4−[(シアノメチル)−アミノ−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;および
1−[2−フルオロ−4−(4−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−{[3−(RS)−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−ピリミジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア
から成る群から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。 - 前記Gの前駆体として作用するのに適した求電子基が、HOC(O)−Y−、ClS(O) 2 −、またはOCN−(ここでYは、請求項1から7までのいずれ1項で定義されたとおりの意味を有する)である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1から7までのいずれか1項による化合物を調製する方法であって、式Ib(式中、wは1および2から選択される整数であり、R4は、−S−(O)w−と一緒に遊離基を形成するように選択される)の中間体化合物
の中間体と反応させて、一般式(I):
の化合物を提供する、方法。 - 式Ib中、R 4 は、−C 1 −C 6 −アルキルまたは−(CH 2 )u−アリール(ここでuは、請求項1から7までのいずれ1項で定義されたとおりの意味を有する)を表す、請求項11に記載の方法。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、N−酸化物、または溶媒和物、および医薬的に許容される希釈物または担体を含んで成る医薬組成物。
- 調節不全の血管成長の疾患、または調節不全の血管成長に不随する疾患を治療するための医薬組成物を製造するための請求項1から7のいずれか1項の化合物の使用。
- 前記疾患が、腫瘍および/またはその転移である請求項14に記載の使用。
- 前記疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、関節リウマチ、および脈管形成に伴う他の炎症性疾患である請求項14に記載の使用。
- 他の眼の脈管形成依存性の疾患が、角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性である請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、冠状動脈および末梢血管疾患である請求項14に記載の使用。
- 前記脈管形成に伴う炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作および腸の疾患である請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である請求項14に記載の使用。
- 請求1から7のいずれか1項の一般式(I)の化合物の有効量を含む、調節不全の脈管腫瘍の疾患、または調節不全の血管増殖を伴う疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記疾患が、腫瘍および/またはその転移である請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、関節リウマチ、および脈管形成に伴う他の炎症性疾患である請求項21に記載の医薬組成物。
- 他の眼の脈管形成依存性の疾患が、移植拒絶反応、加齢黄斑変性である請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、冠状動脈および末梢血管疾患である請求項21に記載の医薬組成物。
- 脈管形成に伴う前記炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作および腸の疾患である請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である請求項21に記載の医薬組成物。
- R4は、−C1−C6−アルキルまたは−(CH2)u−(ここでuは、請求項1から7までのいずれ1項で定義されたとおりの意味を有する)を表す、請求項28に記載の化合物。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項8の一般式5の化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項8の一般式6の化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項9の一般式I’の化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項9の一般式14aの化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項10の一般式Ibの化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれか1項の一般式Iの化合物の調製のための請求項10の一般式7aの化合物の使用。
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