JP5315372B2 - Cxcr4拮抗薬およびその用途 - Google Patents
Cxcr4拮抗薬およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5315372B2 JP5315372B2 JP2011060367A JP2011060367A JP5315372B2 JP 5315372 B2 JP5315372 B2 JP 5315372B2 JP 2011060367 A JP2011060367 A JP 2011060367A JP 2011060367 A JP2011060367 A JP 2011060367A JP 5315372 B2 JP5315372 B2 JP 5315372B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- arg
- cys
- tyr
- cit
- nal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical group NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 123
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- -1 4-fluorobenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 29
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 28
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 108010060188 4-fluorobenzoyl-TN-14003 Proteins 0.000 claims description 19
- JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N motixafortide Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCCN)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)c1ccc(F)cc1 JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 208
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 19
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 abstract description 18
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 abstract description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 169
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 134
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 134
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 134
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 133
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 126
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 124
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 113
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 108
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 108
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 97
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 95
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 95
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 95
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 94
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 94
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 94
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 89
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 89
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 82
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 80
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 72
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 70
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 68
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 68
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 66
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 50
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 44
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 34
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 33
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 33
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 33
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 32
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 31
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 28
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 28
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 28
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 28
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 25
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 24
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 24
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 22
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 19
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 19
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 17
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 15
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 13
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 13
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 9
- KCCSOSBUHIQUOT-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)methanediimine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 KCCSOSBUHIQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 9
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 4
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000743788 Homo sapiens Zinc finger protein 92 Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010037529 TN14003 Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039046 Zinc finger protein 92 Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DGQKRQOCJFODHN-OIHVMPBRSA-N dnc007868 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)=O)CCCCN)C1=CC=C(O)C=C1 DGQKRQOCJFODHN-OIHVMPBRSA-N 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 3
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150066398 CXCR4 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-SCSAIBSYSA-N D-citrulline Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010067807 Gingival cancer Diseases 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- FKWPUQAEQMZWQN-UXNLHULBSA-N chembl2370135 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=O)CCCCN)C1=CC=C(O)C=C1 FKWPUQAEQMZWQN-UXNLHULBSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 2
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1C=CC=N1 UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- XNRRDBJRLNJVMF-GKAPJAKFSA-N (2s)-3-(dimethylamino)-n-(ethyliminomethylidene)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCN=C=NC(=O)[C@H]1NCCC1N(C)C XNRRDBJRLNJVMF-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-[(2r)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-L D-glutamate group Chemical group N[C@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-L 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- UNQHMFJVBBWADE-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-dithiol Chemical compound CCCC(S)S UNQHMFJVBBWADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
このようなG蛋白質共役型レセプター蛋白質の一つとして、CXCR4遺伝子によってコードされるヒト型レセプター蛋白質[非特許文献1]が知られている。
また、上記のCXCR4に対するリガンドとして機能する生理活性ペプチドとして、CXCL12/SDF−1[非特許文献2]が知られている。
藤井[特許文献1]には、CXCR4に対して拮抗作用を有するペプチド性化合物が開示されており、それらの化合物が抗HIV活性を有することが記載されている。
(1)下記式(Ia)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (Ia)
(式中、
A1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
A2は、A1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、A1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
A4、A5及びA9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
A11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩を含有してなる、癌または慢性関節リューマチの予防及び/又は治療剤、
(2)上記式(Ia)において、
A1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
A2は、A1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、A1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A4は、アルギニン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A5は、アルギニン、シトルリン、アラニン、リジン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、リジン、アラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン又はアラニン残基を表し;
A8は、チロシン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A9は、アルギニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表すものである、(1)記載の予防及び/又は治療剤、
(3)下記式(Ib)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
B1-B2-B3-Cys-Tyr-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-Cys-B11 (Ib)
(式中、
B1は、N末端で誘導体化されていてもよいグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
B2は、B1がN末端で誘導体化されていてもよいグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、B1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
B3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
B4、B5及びB9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
B6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
B7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
B8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
B10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
B11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(4)B1は、N末端で誘導体化されていてもよいグルタミン酸残基である、(3)記載のペプチド又はその塩、
(5)下記式(Ic)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
C1-C2-C3-Cys-Tyr-C4-C5-C6-C7-C8-C9-C10-Cys-C11 (Ic)
(式中、
C1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
C2は、C1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、グルタミン酸残基を表し、C1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいグルタミン酸残基を表し;
C3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
C4、C5及びC9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
C6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
C7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
C8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
C10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
C11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(6)下記式(Id)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
D1-D2-D3-Cys-Tyr-D4-D5-D6-D7-D8-D9-D10-Cys-D11 (Id)
(式中、
D1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
D2は、D1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、D1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
D3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
D4は、グルタミン酸残基を表し;
D5及びD9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
D6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
D7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
D8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
D10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
D11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(7)下記式(Ie)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
E1-E2-E3-Cys-Tyr-E4-E5-E6-E7-E8-E9-E10-Cys-E11 (Ie)
(式中、
E1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
E2は、E1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、E1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
E3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
E4及びE9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
E5は、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
E6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
E7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
E8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
E10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
E11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(8)E5は、グルタミン酸残基を表す、(7)記載のペプチド又はその塩、
(9)下記式(If)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
F1-F2-F3-Cys-Tyr-F4-F5-F6-F7-F8-F9-F10-Cys-F11 (If)
(式中、
F1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
F2は、F1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、F1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
F3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
F4、F5及びF9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
F6は、グルタミン酸残基を表し;
F7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
F8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
F10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
F11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(10)下記式(Ig)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
G1-G2-G3-Cys-Tyr-G4-G5-G6-G7-G8-G9-G10-Cys-G11 (Ig)
(式中、
G1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
G2は、G1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、G1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
G3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
G4、G5及びG9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
G6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
G7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
G8は、グルタミン酸残基を表し;
G10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
G11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(11)下記式(Ih)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
H1-H2-H3-Cys-Tyr-H4-H5-H6-H7-H8-H9-H10-Cys-H11 (Ih)
(式中、
H1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
H2は、H1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、H1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
H3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
H4及びH5は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
H6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
H7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
H8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
H9は、グルタミン酸残基を表し;
H10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
H11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(12)下記式(Ii)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
I1-I2-I3-Cys-Tyr-I4-I5-I6-I7-I8-I9-I10-Cys-I11 (Ii)
(式中、
I1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
I2は、I1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、I1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
I3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
I4、I5及びI9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
I6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
I7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
I8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
I10は、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
I11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(13)下記式(Ij)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
J1-J2-J3-Cys-Tyr-J4-J5-J6-J7-J8-J9-J10-Cys-J11 (Ij)
(式中、
J1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
J2は、J1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、J1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
J3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
J4、J5及びJ9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
J6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
J7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
J8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
J10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
J11は、C末端で誘導体化されていてもよいグルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩、
(14)以下の(1)〜(58)のいずれかのペプチドまたはその塩:
(1) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(2) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(3) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(4) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH;
(5) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(6) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(7) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH;
(8) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH;
(9) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(10) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2;
(11) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(12) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(13) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2;
(14) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2;
(15) H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(16) H-Arg-Glu-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(17) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(18) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Glu-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(19) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(20) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Glu-Cit-Cys-Arg-OH;
(21) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Glu-OH;
(22) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(23) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(24) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(25) H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(26) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(27) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2;
(28) Ac-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(29) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(30) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2;
(31) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(32) guanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(33) TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(34) TMguanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(35) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(36) 2F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(37) APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(38) desamino-R-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(39) guanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(40) succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(41) glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(42) deaminoTMG-APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(43) nelfinabiryl-succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(44) AZT-glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(45) R-CH2-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(46) H-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(47) TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(48) ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(49) ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH;
(50) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(51) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(52) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(53) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2;
(54) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(55) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHMe
(56) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHEt
(57) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHiPr
(58) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-tyramine
(各配列中、N末端アミノ酸の左の記号はアミノ基が誘導体化されているか、またはされていないことを示し、Hは誘導体化されていないことを、Acはアセチル基を、guanylはグアニル基を、succinylはスクシニル基を、glutarylはグルタリル基を、TMguanylはテトラメチルグアニル基を、2F-beozoylは2−フルオロベンゾイル基を、4F-benzoylは4−フルオロベンゾイル基を、APAは5−アミノペンタノイル基を、ACAは6−アミノヘキサノイル基を、desamino-Rは2−デスアミノ−アルギニル基を、deaminoTMG-APAは下記式(II)を、
(15)(3)〜(14)のいずれかに記載のペプチド又はその塩を含有してなる医薬、
(16)CXCR4拮抗剤である(15)記載の医薬、
(17)癌または慢性関節リューマチの予防及び/又は治療剤である(15)記載の医薬、
(18)癌種が乳癌または膵臓癌である(17)記載の医薬、
(19)哺乳動物に対して(3)〜(14)のいずれかに記載のペプチド又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、癌または慢性関節リューマチの予防・治療方法、
(20)癌または慢性関節リューマチの予防及び/又は治療剤を製造するための(3)〜(14)のいずれかに記載のペプチド又はその塩の使用、
(21)哺乳動物に対して下記式(Ia)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (Ia)
(式中、
A1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
A2は、A1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、A1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
A4、A5及びA9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
A11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、癌または慢性関節リューマチの予防・治療方法、および
(22)癌または慢性関節リューマチの予防及び/又は治療剤を製造するための下記式(Ia)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (Ia)
(式中、
A1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
A2は、A1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、A1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
A4、A5及びA9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
A11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)で示されるペプチド又はその塩の使用、
等を提供する。
本明細書および図面において、アミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC−IUB Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体が存在する場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。
GlyまたはG :グリシン
AlaまたはA :アラニン
ValまたはV :バリン
LeuまたはL :ロイシン
IleまたはI :イソロイシン
SerまたはS :セリン
ThrまたはT :スレオニン
CysまたはC :システイン
MetまたはM :メチオニン
GluまたはE :グルタミン酸
AspまたはD :アスパラギン酸
LysまたはK :リジン
ArgまたはR :アルギニン
HisまたはH :ヒスチジン
PheまたはF :フェニルアラニン
TyrまたはY :チロシン
TrpまたはW :トリプトファン
ProまたはP :プロリン
AsnまたはN :アスパラギン
GlnまたはQ :グルタミン
pGlu :ピログルタミン酸
Nal :3−(2−ナフチル)アラニン
Cit :シトルリン
DLys :D−リジン
DCit :D−シトルリン
DGlu :D−グルタミン酸
Me :メチル基
Et :エチル基
Bu :ブチル基
Ph :フェニル基
BHA:ベンズヒドリルアミン
pMBHA:p−メチルベンズヒドリルアミン
Tos:p−トルエンスルフォニル
CHO:ホルミル
HONB:N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド
OcHex:シクロヘキシルエステル
Bzl:ベンジル
Cl2−Bzl:ジクロロベンジル
Bom:ベンジルオキシメチル
Z:ベンジルオキシカルボニル
Br−Z:2−ブロモベンジルオキシカルボニル
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
HOBt:1−ヒドロキシベンズトリアゾール
DCC:N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
Fmoc:N−9−フルオレニルメトキシカルボニル
DNP:ジニトロフェニル
Bum:ターシャリーブトキシメチル
Trt:トリチル
Ac:アセチル
guanyl:グアニル
succinyl:スクシニル
glutaryl:グルタリル
TMguanyl:テトラメチルグアニル
2F−beozoyl:2−フルオロベンソイル
4F−benzoyl:4−フルオロベンゾイル
APA:5−アミノペンタノイル
ACA:6−アミノヘキサノイル
desamino−R:2−デスアミノ−アルギニル
deaminoTMG−APA:下記式(II)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (Ia)
(式中、
A1は、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基であるか、又は欠失しており;
A2は、A1がN末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基である場合には、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、A1が欠失している場合には、N末端で誘導体化されていてもよいアルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
A4、A5及びA9は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリジン残基を表し;
A11は、C末端で誘導体化されていてもよいアルギニン、グルタミン酸、リジン又はシトルリン残基を表し;
上記式中、Cysはシステイン残基を表し、Tyrはチロシン残基を表し、4位と13位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していてもよく、アミノ酸はL体であってもD体であってもよい)
で示されるペプチド、そのアミド、そのエステルまたはその塩(以下、「本発明のペプチド」と総称する場合もある)が挙げられる。
(i)A1がグルタミン酸残基又は欠失している場合(即ち、上記式(Ib)の場合);
(ii)A2、A4、A6、A8及びA9のいずれか1つがグルタミン酸残基の場合(即ち、上記式(Ic)〜(Ig)のいずれかの場合);
(iii)A5がアルギニン又はグルタミン酸残基の場合(即ち、上記式(Ih)の場合);
(iv)A10がグルタミン酸、アルギニン又はリジン残基の場合(即ち、上記式(Ii)の場合);
(v)A11がグルタミン酸、リジン又はシトルリン残基の場合(即ち、上記式(Ij)の場合)。
尚、上記アミノ酸残基は、L体でもD体でもよい。
(1) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14003)
(2) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14005)
(3) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14011)
(4) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14013)
(5) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14015)
(6) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14017)
(7) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14019)
(8) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14021)
(9) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14012)
(10) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14014)
(11) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14016)
(12) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14018)
(13) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14020)
(14) Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14022)
(15) H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14001)
(16) H-Arg-Glu-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14002)
(17) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14003)
(18) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Glu-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14004)
(19) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14005)
(20) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Glu-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14006)
(21) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Glu-OH
(TE14007)
(22) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14011)
(23) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14012)
(24) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14013)
(25) H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14014)
(26) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14015)
(27) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
(TE14016)
(28) Ac-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTE14014)
(29) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTE14015)
(30) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
(AcTE14016)
(31) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF1: AcTE14011)
(32) guanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF2: guanyl-TE14011)
(33) TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF3: TMguanyl-TE14011)
(34) TMguanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF4: TMguanyl-TE14011 (2-14))
(35) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF5: 4F-benzoyl-TE14011)
(36) 2F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF6: 2F-benzoyl-TE14011)
(37) APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF7: APA-TE14011 (2-14))
(38) desamino-R-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF8: desamino-R-TE14011 (2-14))
(39) guanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF9: guanyl-TE14011 (2-14))
(40) succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF10: succinyl-TE14011 (2-14))
(41) glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF11: glutaryl-TE14011 (2-14))
(42) deaminoTMG-APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF12: deaminoTMG-APA-TE14011 (2-14))
(43) nelfinabiryl-succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF13: nelfinabiryl-succinyl-TE14011 (2-14))
(44) AZT-glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF14: AZT-glutaryl-TE14011 (2-14))
(45) R-CH2-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF15: R-CH2NH-RTE14011 (2-14))
(46) H-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF17: TE14011 (2-14))
(47) TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF18: TMguanyl-TC14012)
(48) ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF19: ACA-TC14012)
(49) ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TF20: ACA-T140)
(50) H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TZ14011)
(51) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTZ14011)
(52) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTN14003)
(53) Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTN14005)
(54) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(4F-benzoyl-TN14003)
(55) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHMe
(4F-benzoyl-TN14011-Me)
(56) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHEt
(4F-benzoyl-TN14011-Et)
(57) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHiPr
(4F-benzoyl-TN14011-iPr)
(58) 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-tyramine
(4F-benzoyl-TN14011-tyramine)
即ち、本発明においては、元の(無変異の)ペプチドの生理的な特性や化学的な特性に重大な(著しい)変化(=性質的に異質、もしくは同質であっても量的に著しく異なるような変化)をもたらさないような置換、欠失あるいは挿入(付加)等のアミノ酸配列における変異の結果得られるペプチド(変異型ペプチド)は、そのような変異を有していない元の(無変異の)ペプチドと実質的に同一であると見なされ、またその変異型ペプチドのアミノ酸配列は、元の(無変異の)ペプチドのアミノ酸配列と実質的に同一であると見なされる。
一般に、ペプチド配列中におけるアミノ酸の置換、欠失あるいは挿入(付加)などの変異は、そのペプチドの生理的な特性や化学的な特性に大きな(著しい)変化をもたらさないことがしばしばあることは、よく知られた事実である。該置換の例としては、あるアミノ酸が性質(特性)の似ている他のアミノ酸で置換されたものが挙げられ、一般的には、特性の類似性が強いアミノ酸相互間で置換が行われる場合ほど、その置換が置換前の元のペプチドにおよぼす特性の変化は小さいと考えられている。アミノ酸は、その特性の類似性を一つの基準にして例えば次のようなクラス:(i)非極性(疎水性)アミノ酸(例:アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンなど);(ii)極性(中性)アミノ酸(例:グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミンなど);(iii)陽電荷をもつ(塩基性)アミノ酸(例:アルギニン、リジン、ヒスチジンなど);(iv)負電荷をもつ(酸性)アミノ酸(例:アスパラギン酸、グルタミン酸など)に分類されるので、各クラス内でのアミノ酸置換は、ペプチドの特性に対して保存的(即ち、「実質的に同一な」アミノ酸配列を生ずる置換)であり得る。
(i)上記式(Ia)〜(Ij)および(1)〜(58)のいずれかに示されるアミノ酸配列中の1個以上、好ましくは1個以上10個以下、より好ましくは1個以上5個以下のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、
(ii)上記式(Ia)〜(Ij)および(1)〜(58)のいずれかに示されるアミノ酸配列中の1個以上7個以下、好ましくは1個以上5個以下、より好ましくは1個以上3個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、
(iii)上記式(Ia)〜(Ij)および(1)〜(58)のいずれかに示されるアミノ酸配列に1個以上15個以下、好ましくは1個以上10個以下、より好ましくは1個以上5個以下のアミノ酸が付加した(挿入された)アミノ酸配列、あるいは
(iv)上記(i),(ii)または(iii)のアミノ酸配列を有するペプチド中の構成アミノ酸(特にその側鎖)に修飾を含むペプチド、またはそのアミド、そのエステルもしくはその塩が包含され得る。
本発明のペプチドは、そのアミノ酸配列中に上記(i)ないし(iv)の置換、欠失、挿入(付加)、修飾などを意図的または偶発的に施すことにより、熱やプロテアーゼに対する安定型ペプチドや、該ペプチドの有する阻害活性が高まった高活性型ペプチドに変換させることが可能である。本発明のペプチドは、これら変異型ペプチドまたはそのアミド、そのエステルもしくはその塩をも包含する。
1) M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York(1966年)
2) SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
3) 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善(株) (1975年)
4) 矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座1、蛋白質の化学IV、205、(1977年)
5) 矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
通常市販のポリペプチド合成用樹脂を用いることができる。そのような樹脂としては、例えば、クロロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、アミノメチル樹脂、4−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、PAM樹脂、4−ヒドロキシメチルメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、4−(2',4'-ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)フェノキシ樹脂、4−(2',4'-ジメトキシフェニル−Fmocアミノエチル)フェノキシ樹脂などを挙げることができる。このような樹脂を用い、α−アミノ基と側鎖官能基を適当に保護したアミノ酸を、目的とするポリペプチドの配列通りに、自体公知の各種縮合方法に従い、樹脂上で縮合させる。反応の最後に樹脂からポリペプチドを切り出すと同時に各種保護基を除去し、さらに高希釈溶液中で分子内ジスルフィド結合形成反応を実施し、目的のポリペプチドまたはそれらのアミド体を取得する。上記した保護アミノ酸の縮合に関しては、ポリペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、カルボジイミド類がよい。カルボジイミド類としては、DCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロリル)カルボジイミドなどが用いられる。これらによる活性化にはラセミ化抑制添加剤(例えば、HOBt, HOOBt)とともに保護アミノ酸を直接樹脂に添加するかまたは、対称酸無水物またはHOBtエステルあるいはHOOBtエステルとしてあらかじめ保護アミノ酸の活性化を行なった後に樹脂に添加することができる。
注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80TM、HCO−50)などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)、酸化防止剤などと配合してもよい。調整された注射液は通常、適当なアンプルに無菌的に充填される。
このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えばヒトや哺乳動物(例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジーなど)に対して投与することができる。
本発明のペプチドの投与量は、症状などにより差異はあるが、経口投与する場合、体重60kgに対して一回につき通常約0.1から1000mg、好ましくは約1.0から500mg、より好ましくは約1.0から200mgである。非経口的に投与する場合は、体重60kgに対してその一回の投与量は投与対象、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形では一回につき通常約0.01から300mg程度、好ましくは約0.1から200mg程度、より好ましくは約0.1から100mg程度を静脈注射により投与すればよい。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することができる。
CXCR4拮抗作用を有する化合物が抗ウイルス活性を有することは公知である。従って、本発明のペプチドがウイルス感染症(例、エイズ、SARSなど)の予防および治療薬としても用い得ることは当業者に自明であろう。
本発明のペプチドは、単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用(多剤併用)することによって、その効果をより一層増強させることができる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、白金錯体(カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなど)などが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ハレグリン(HER2リガンド)など〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin-like growth factor)−1、IGF−2など〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF-10など〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factorβ)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)など〕などが挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ハーセプチン(HER2抗体)、GLEEVEC(c−met、c−kit、abl阻害薬)、Iressa(EGF受容体阻害薬)などがあげられる。
本発明のペプチドは、単剤として使用しても優れた抗慢性関節リューマチ作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用(多剤併用)することによって、その効果をより一層増強させることができる。
本発明の併用剤における本発明のペプチドと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14003)
1.TC14003保護ポリペプチド樹脂の合成
最初の14位アルギニンを導入したアルコ樹脂 Fmoc-Arg(Pbf)-Alko resinからFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、13位に相当するFmoc-Cys(Trt)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。
以下同様にして、順次、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DLys(Boc)、Lys(Boc)、Cit、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基を樹脂に導入し保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、2時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、TFAで2回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものを減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテルを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸に溶解し、蒸留水で希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリルー水)およびゲルクロマトグラフィー(Sephadex G-15、溶出液: 0.1N AcOH)により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14005)
製造例1と同様の方法によりTC14005を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDLys(Boc)の代わりにDCit、6位のCitの代わりにArg(Pbf)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14011)
製造例1と同様の方法によりTC14011を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDLys(Boc)の代わりにDCitを用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14013)
製造例1と同様の方法によりTC14013を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14015)
製造例1と同様の方法によりTC14015を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14017)
製造例1と同様の方法によりTC14017を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDLys(Boc)の代わりにDCit、6位のCitの代わりにArg(Pbf)、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14019)
製造例1と同様の方法によりTC14019を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCit、8位のDLys(Boc)の代わりにDCit、6位のCitの代わりにArg(Pbf)を用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14021)
製造例1と同様の方法によりTC14021を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCit、6位のCitの代わりにArg(Pbf)、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14012)
1.TC14012保護ポリペプチド樹脂の合成
Fmoc-Rinkアミド樹脂からFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、14位に相当するFmoc-Arg(Pbf)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。
以下同様にして、順次、Cys(Trt)、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DCit、Lys(Boc)、Cit、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基をRinkアミド樹脂に導入し、保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、TFAで2回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものを減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテルを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸に溶解し、蒸留水で希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリルー水)およびゲルクロマトグラフィー(Sephadex G-15、溶出液: 0.1N AcOH)により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14014)
製造例9と同様の方法によりTC14014を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCit、8位のDCitの代わりにDLys(Boc)を用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14016)
製造例9と同様の方法によりTC14016を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDCitの代わりにDLys(Boc)、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14018)
製造例9と同様の方法によりTC14018を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、6位のCitの代わりにArg(Pbf)、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14020)
製造例9と同様の方法によりAcTC14020を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCit、6位のCitの代わりにArg(Pbf)を用いた。
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14022)
製造例9と同様の方法によりTC14022を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、11位のArg(Pbf)の代わりにCit、8位のDCitの代わりにDLys(Boc)、6位のCitの代わりにArg(Pbf)、1位のArg(Pbf)の代わりにCitを用いた。
H-Ala-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14001)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Ala-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14005)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Ala-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14006)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DAla-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14007)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Ala-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14008)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Ala-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TA14009)
H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TC14001)
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Cit-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TC14004)
製造例1または9と同様の方法により導入するアミノ酸を変更することで、以上に示したTA14001、TA14005〜TA14009、TC14001およびTC14004を製造することができる。
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14003)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14005)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14011)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14013)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14015)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14017)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14019)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
(AcTC14021)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14012)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14014)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14016)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14018)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14020)
Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTC14022)
製造例1〜14と同様の方法により、TC14003、TC14005、TC14011〜TC14022のアセチル化体を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、2時間(C末端がカルボン酸体の場合)または3時間(C末端がアミド体の場合)反応させた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14005)
1.TE14005保護ポリペプチド樹脂の合成
最初の14位アルギニンを導入したアルコ樹脂 Fmoc-Arg(Pbf)-Alko resin (0.74 mmol/g) 270 mg (0.2 mmol)からFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、12位に相当するFmoc-Cys(Trt)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。
以下同様にして、順次、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DGlu(0-t-Bu)、Lys(Boc)、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基を樹脂に導入し保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、次いで樹脂 200 mgに対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下) 10 mLで25 ℃、2時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、TFA 1 mLで2回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものを減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテル30 mLを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸50 mLに溶解し、蒸留水で250 mLに希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリル−水)およびゲルクロマトグラフィー(Sephadex G-15、溶出液: 0.1N AcOH) により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
収量 24.1 mg (7 AcOH塩) (21.3%)
[α]D 23.6= - 5.36 (c 1.12, H2O)
イオンスプレーマススペクトル (IS-MS): C89H136N32020S2
計算値: 2038.38 実測値: 2038
(トリプルステージ四重極型質量分析装置API-IIIE (Sciex))
H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14001)
製造例17と同様の方法によりTE14001を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、1位のArg(Pbf)の代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Glu-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14002)
製造例17と同様の方法によりTE14002を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、2位のArg(Pbf)の代わりにGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14003)
製造例17と同様の方法によりTE14003を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、6位のArg(Pbf)の代わりにGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Glu-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14004)
製造例17と同様の方法によりTE14004を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、7位のLys(Boc)の代わりにGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Glu-Cit-Cys-Arg-OH
(TE14006)
製造例17と同様の方法によりTE14006を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、11位のArg(Pbf)の代わりにGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Glu-OH
(TE14007)
製造例17と同様の方法によりTE14007を製造した。但し、最初の14位アルギニンを導入したアルコ樹脂 Fmoc-Arg(Pbf)-Alko resinの代わりに最初の14位グルタミン酸を導入したアルコ樹脂 Fmoc-Glu(O-t-Bu)-Alko resinを用い、さらに12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14011)
1.TE14011保護ポリペプチド樹脂の合成
Fmoc-Rinkアミド樹脂からFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、14位に相当するFmoc-Arg(Pbf)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。
以下同様にして、順次、Cys(Trt)、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DGlu(O-t-Bu)、Lys(Boc)、Cit、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基をRinkアミド樹脂に導入し、保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、TFAで2回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものを減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテルを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸に溶解し、蒸留水で希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリル−水)およびゲルクロマトグラフィー(Sephadex G-15、溶出液: 0.1N AcOH)により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14012)
製造例24と同様の方法によりTE14012を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDCit、6位のCitの代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14013)
製造例24と同様の方法によりTE14013を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、6位のCitの代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14014)
製造例24と同様の方法によりTE14014を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TE14015)
製造例24と同様の方法によりTE14015を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、10位のTyr(t-Bu)の代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
(TE14016)
製造例24と同様の方法によりTE14016を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、12位のCitの代わりにDGlu(O-t-Bu)を用いた。
Ac-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTE14014)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTE14015)
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
(AcTE14016)
製造例27〜29と同様の方法によりTE14014〜TE14016のアセチル化体を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF1: AcTE14011)
製造例24と同様の方法によりTF1を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
guanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF2: guanyl-TE14011)
製造例24と同様の方法によりTF2を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン(5 eq)-,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 eq) /DMF処理によりグアニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF3: TMguanyl-TE14011)
製造例24と同様の方法によりTF3を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート (5 eq)/DMF処理によりテトラメチルグアニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
TMguanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF4: TMguanyl-TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF4を製造した。但し、1位のアルギニンを縮合しなかった。
4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF5: 4F-benzoyl-TE14011)
製造例24と同様の方法によりTF5を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、4-フルオロ安息香酸 (2.5 eq)をDIPCDI -HOBt法により縮合し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
2F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2(TF6: 2F-benzoyl-TE14011)
製造例24と同様の方法によりTF6を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、2-フルオロ安息香酸 (2.5 eq)をDIPCDI -HOBt法により縮合し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF7: APA-TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF7を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の代わりに、5-アミノペンタン酸 (Fmoc保護体)を導入した。
desamino-R-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF8: desamino-R-TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF8を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の代わりに、5-アミノペンタン酸 (Fmoc保護体)を導入し、さらに、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン(5 eq)-,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 eq) /DMF処理によりグアニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
guanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF9: guanyl-TE14011 (2-14))
製造例32と同様の方法を用いてTF9を製造した。但し、1位のアルギニンを縮合しなかった。
succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF10: succinyl-TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF10を製造した。但し、1位のアルギニンを縮合しなかった。また、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水コハク酸(5 eq)/ピリジン処理によりヘミスクシニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF11: glutaryl-TE14011 (2-14))
製造例40と同様の方法によりTF11を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水グルタル酸(5 eq)/ピリジン処理によりヘミスクシニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
deaminoTMG-APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF12: deaminoTMG-APA-TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF12を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の代わりに、5-アミノペンタン酸 (Fmoc保護体)を導入し、さらに、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート (5 eq)/DMF処理によりテトラメチルグアニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
R-CH2-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF15: R-CH2NH-RTE14011)
製造例24と同様の方法によりTF15を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位にFmoc-Arg(Pbf)-OHを縮合する代わりに、Fmoc-Arg(Pbf)-H (アルデヒド)を還元的アミノ化により縮合した(NaB(CN)H3(3 eq), AcOH(1 eq)/DMF)。
H-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2(TF17)
(TF17: TE14011 (2-14))
製造例24と同様の方法によりTF17を製造した。但し、1位のアルギニンを縮合しなかった。
TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF18: TMguanyl-TC14012)
製造例9と同様の方法によりTF18を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート (5 eq)/DMF処理によりテトラメチルグアニル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TF19: ACA-TC14012)
製造例9と同様の方法によりTF19を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、1位のArg(Pbf)の次に、6-アミノヘキサン酸 (Fmoc保護体)を導入した。
ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
(TF20: ACA-T140)
製造例17と同様の方法によりTF20を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、1位のArg(Pbf)の代わりに6-アミノヘキサン酸 (Fmoc保護体)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TZ14011)
製造例24と同様の方法によりTZ14011を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDGlu(O-t-Bu)の代わりにDLys(Boc)、7位のLys(Boc)の代わりにArg(Pbf)を用いた。
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTZ14011)
製造例48と同様の方法によりAcTZ14011を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TN14003)
製造例9と同様の方法によりTN14003を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、8位のDCitの代わりにDLys(Boc)を用いた。
H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(TN14005)
製造例9と同様の方法によりTN14005を製造した。但し、12位〜1位アミノ酸の導入のところで、6位のCitの代わりにArg(Pbf)を用いた。
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTN14003)
製造例50と同様の方法によりAcTN14003を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(AcTN14005)
製造例51と同様の方法によりAcTN14005を製造した。但し、保護基保護化ポリペプチド樹脂は、20%ピペリジン/DMF処理によりFmoc基を除去し、無水酢酸(100 eq)-sリジン(100 eq) /DMF処理によりアセチル化し、次いで樹脂に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。
4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
(4F-benzoyl-TN14003)
1.4F-benzoyl-TN14003保護ポリペプチド樹脂の合成
Fmoc-Rinkアミド樹脂 (0.34 mmol/g) 2.94 g (1 mmol)からFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、14位に相当するFmoc-Arg(Pbf)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。
以下同様にして、順次、Cys(Trt)、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DLys(Boc)、Lys(Boc)、Cit、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基をRinkアミド樹脂に導入し、最後N端に4-フルオロ安息香酸 (2.5 eq)をDIPCDI -HOBt法により縮合し、保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
ポリペプチド樹脂(1 mmol)に対して1M TMSBr-チオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下) 270 mLで25 ℃、3時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、TFA 5 mLで2回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものを減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテル300 mLを加え、生じた沈殿物をデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸500 mLに溶解し、蒸留水で2.5 Lに希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリル−水) により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
収量 551.5 mg (6 TFA塩) (19.4%)
[α]D 28.6= - 10.25 (c 0.39, H2O)
イオンスプレーマススペクトル (IS-MS): C97H144FN33019S2
計算値: 2159.52 実測値: 2161
(トリプルステージ四重極型質量分析装置API-IIIE (Sciex))
4-fluorobenzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHMe
(4F-benzoyl-TE14011-Me)
1.4F-benzoyl-TE14011-Me保護ポリペプチド樹脂の合成
4-sulfamylbutyryl AM NovaGel樹脂に、14位に相当するFmoc-Arg(Pbf)-OH (4 eq)を加えCHCl3中、PyBOP (3 eq) -DIPEA (6 eq)法により-0℃にて縮合反応を行った (本縮合反応を2回行った)。この樹脂からFmoc基を20%ピペリジン/DMFで除去後、13位に相当するFmoc-Cys(Trt)-OH (2.5 eq)を加えDMF中、DIPCDI -HOBt法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Kaiser, E.ら(Anal. Biochem., 34: 595 (1970))のニンヒドリン試験により調べた。以下、12位〜1位アミノ酸の導入に関して同様に、順次、Cit、Arg(Pbf)、Tyr(t-Bu)、Pro、DGlu(O-t-Bu)、Lys(Boc)、Cit、Tyr(t-Bu)、Cys(Trt)、Nal、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)残基をsulfamylbutyryl樹脂に導入し、最後N端に4-fluorobenzoic acid (2.5 eq)をDIPCDI -HOBt法により縮合し、保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
保護基保護化ポリペプチド樹脂を、ICH2CN (40 eq), DIPEA (10 eq)/NMP処理 (48時間) によりシアノメチル化し、次いで樹脂に対してTHF/DMF中メチルアミン (excess) を作用させ、C端がメチルアミド化された保護基保護化ポリペプチドを樹脂から分離した。次に、保護基保護化ポリペプチドを1 Mチオアニソール/TFA (トリフルオロ酢酸)系(m-クレゾール(100 eq)、エタンジチオール(300 eq)存在下)で25 ℃、3時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残さに水冷乾燥エーテルを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、1N酢酸に溶解し、蒸留水で希釈した。
上述のポリペプチドの希釈水溶液を濃アンモニア水でpH7.5に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。本水溶液を大量分取型HPLC (コスモジール5C18 AR-IIカラム:アセトニトリル−水)およびゲルクロマトグラフィー(Sephadex G-15、溶出液: 0.1N AcOH)により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、HPLCにより確認した。
4-fluorobenzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHEt
(4F-benzoyl-TE14011-Et)
製造例55と同様の方法により4F-benzoyl-TE14011-Etを製造した。但し、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いた。
4-fluorobenzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHiPr
(4F-benzoyl-TE14011-iPr)
製造例55と同様の方法により4F-benzoyl-TE14011-iPrを製造した。但し、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いた。
4-fluorobenzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-tyramine
(4F-benzoyl-TE14011-tyramine)
製造例55と同様の方法により4F-benzoyl-TE14011-tyramineを製造した。但し、メチルアミンの代わりにチラミン(p-ヒドロキシフェニルエチルアミン)を用いた。
アッセイプレートにバッファー(0.5% BSA, 20mM HEPESを含むDulbecco’s PBS 溶液 (pH 7.0))にて6x106cells/mL に調製したJurkat ヒトT細胞白血病細胞 を50μL、バッファーにて希釈した被検化合物(表1;各化合物は酢酸塩の形で合成したものを用いた)と200 pM 125I-CXCL12溶液 をそれぞれ25μL分注し、室温で1時間反応させ結合反応を行った。反応後、反応溶液を96ウェルGF/Cフィルタープレートにて吸引濾過し、各wellの放射活性をトップカウントで測定した。被検化合物を添加しない場合の放射活性を100%、放射標識していないCXCL12を100nM添加した場合の放射活性を0%として各被検化合物の阻害活性を求めた。結果を以下の表1に示す。
トランスウエルフィルター (ポリカーボネートフィルター、8μm径、Costar社)を10μg/mL フィブロネクチン溶液中に37℃で6時間処理した後、風乾した。トランスウエルの下室にCXCL12(R&Dシステムズ社)100nM および被検物質を含むバッファーA(0.1%ウシ血清アルブミン、12mM HEPESを含むDMEM(GibcoBRL)を600μL/穴加えた。上室に被検物質およびヒト乳癌MDA−MB−231細胞(アメリカンティッシュ−カルチャーコレクションより購入)、2x106cells/mLを含むバッファーAを100μL/穴加えた。37℃、5%CO2インキュベーター内で15時間培養後、フィルターの上面をふき取り細胞を除去し、0.5%クリスタルバイオレット(和光純薬)を含む25%メタノール溶液によりフィルター下面の細胞を固定および染色し、蒸留水で洗った後風乾した。フィルター部分を切り離し、0.1Mクエン酸ナトリウム/50%エタノール溶液を加え、クリスタルバイオレットを溶かし出し、550nmの吸光度を測定した。結果を図1に示す。陰性対照はCXCL12を添加しない場合の遊走性を示す。CXCL12を添加することによりMDA−MB−231細胞の遊走性は亢進した(陽性対照)。このCXCL12で誘導されるMDA−MB−231細胞の遊走性をアンタゴニスト、TE14005は10nMまで阻害した。
アッセイプレートにバッファー(0.5% BSA, 20mM HEPESを含むDulbecco's PBS 溶液 (pH 7.0))にて6x106cells/mL に調製したJurkat ヒトT細胞白血病細胞を50μL、バッファーにて希釈した被検化合物(表2;各化合物は酢酸塩の形で合成したものを用いた)と200 pM 125I-CXCL12溶液をそれぞれ25μL分注し、室温で1時間反応させ結合反応を行った。反応後、反応溶液を96ウェルGF/Cフィルタープレートにて吸引濾過し、各wellの放射活性をトップカウントで測定した。被検化合物を添加しない場合の放射活性を100%、放射標識していないCXCL12を100nM添加した場合の放射活性を0%として各被検化合物の阻害活性を求めた。結果を以下の表2に示す。
トランスウエルフィルター(ポリカーボネートフィルター、8μm径、Costar社)を10μg/mL フィブロネクチン溶液中に37℃で6時間処理した後、風乾した。トランスウエルの下室にCXCL12(R&Dシステムズ社)100nMおよび被検物質を含むバッファーA(0.1%ウシ血清アルブミン、12mM HEPESを含むDMEM(GibcoBRL)を600μL/穴加えた。上室に被検物質およびヒト乳癌MDA−MB−231細胞(アメリカンティッシュ−カルチャーコレクションより購入)、2x106cells/mLを含むバッファーAを100μL/穴加えた。37℃、5%CO2インキュベーター内で15時間培養後、フィルターの上面をふき取り細胞を除去し、0.5%クリスタルバイオレット(和光純薬)を含む25%メタノール溶液によりフィルター下面の細胞を固定および染色し、蒸留水で洗った後風乾した。フィルター部分を切り離し、0.1Mクエン酸ナトリウム/50%エタノール溶液を加え、クリスタルバイオレットを溶かし出し、550nmの吸光度を測定した。結果を図2に示す。陰性対照はCXCL12を添加しない場合の遊走性を示す。陽性対照はCXCL12を添加した場合の遊走性を示す。CXCL12を添加することによりMDA−MB−231細胞の遊走性は亢進した。このCXCL12で誘導されるMDA−MB−231細胞の遊走性をアンタゴニスト、TC−14012は10nMまで阻害した。
トランスウエル(ポリカーボネートフィルター、8μm径、Costar社)の下室にCXCL12(R&Dシステムズ社)30nMおよび被検物質を含むバッファーA(0.1%ウシ血清アルブミン、12mM HEPESを含むDMEM(GibcoBRL)を600μL/穴加えた。上室に被検物質およびヒトT細胞由来白血病細胞SUP−T1細胞(アメリカンティッシュ−カルチャーコレクションより購入)、2x106cells/mLを含むバッファーAを100μL/穴加えた。37℃、5%CO2インキュベーター内で4時間培養後、下室に移動した細胞数をコールターカウンターを用いて測定した。結果を図3に示す。陰性対照はCXCL12を添加しない場合の遊走性を示す。陽性対照はCXCL12を添加した場合の遊走性を示す。CXCL12を添加することによりSUP−T1細胞の遊走性は亢進した。このCXCL12で誘導されるSUP−T1細胞の遊走性をアンタゴニスト、4Fbenzoyl−TN−14003は10nMまで阻害した。以上より、4Fbenzoyl−TN−14003はT細胞の運動性を低濃度で阻害することより、慢性関節リューマチの阻害薬として有用であると考えられる。
トランスウエルフィルター(ポリカーボネートフィルター、8μm径、Costar社)を10μg/mL フィブロネクチン溶液中に37℃で一晩処理した後、風乾した。トランスウエルの下室にCXCL12(R&Dシステムズ社)100nM および4F−benzoyl−TN−14003を含むバッファーA(0.1%ウシ血清アルブミン、12mM HEPESを含むDMEM(GibcoBRL)を600μL/穴加えた。上室に4Fbenzoyl−TN−14003およびヒト乳癌MDA−MB−231細胞(アメリカンティッシュ−カルチャーコレクションより購入)、2x106cells/mLを含むバッファーAを100μL/穴加えた。37℃、5%CO2インキュベーター内で15時間培養後、フィルターの上面をふき取り細胞を除去し、0.5%クリスタルバイオレット(和光純薬)を含む25%メタノール溶液によりフィルター下面の細胞を固定および染色し、蒸留水で洗った後風乾した。フィルター部分を切り離し、0.1Mクエン酸ナトリウム/50%エタノール溶液を加え、クリスタルバイオレットを溶かし出し、550nmの吸光度を測定した。結果を図4に示す。陰性対照はCXCL12を添加しない場合の遊走性を示す。陽性対照はCXCL12を添加した場合の遊走性を示す。CXCL12を添加することによりMDA−MB−231細胞の遊走性は亢進した。このCXCL12で誘導されるMDA−MB−231細胞の遊走性をアンタゴニスト、4Fbenzoyl−TN−14003は100nMまで阻害した。
5週齢雌のCB−17 SCIDマウス(日本クレア)に106 個のMDA−MB−231ヒト乳癌細胞を尾静脈より移植した。4Fbenzoyl−TN−14003を生理的食塩水で80mg/mLに調製し、徐放的浸透圧ポンプ(アルゼットポンプ、アルザ社、2週間徐放用)に封入し(投与量としてはそれぞれ、18.2 mg/kg/day相当)、移植前日にマウス背部皮下に装着した。さらに、移植14日後に同用量薬物を含むアルゼットポンプを追加装着した。対照群には生理的食塩水を注入したアルゼットポンプを追加装着した。移植28日後、マウスを解剖し、気管より0.2%エバンスブルー溶液約2mLを注入し、肺を染色した。肺を取り出し、Bouin's液中に浸し、染色、固定した。転移巣(黄色に染色される部分)を目視で観察することにより明確な抗転移活性があるか否かを判断した。結果を図5に示す。対照群の肺(A)においては黄色に染色される部分が一様に認められ肺への転移が観察された。一方、4Fbenzoyl−TN−14003投与群(B)においては黄色に染色される割合が少ない症例が観察された。相対的に、4Fbenzoyl−TN−14003投与群においては転移が抑制されていることが観察された。
1.ヒトT細胞株の遊走反応に及ぼす影響
RPMI-1640およびウシ胎児血清(FCS)はBioWhittakerより、penicillin-streptomycin溶液、RPMI-1640(フェノールレッド不含)およびHEPESはInvitrogenより、BSAはSigmaより、ヒトSDF-1α(CXCL12)はGenzymeより購入した。ヒトTリンパ球細胞株JurkatはATCCより購入し、RPMI-1640 10% FCS中で培養した。4F-benzoyl-TN14003はPBSに溶解して実験に供した。
24穴Transwell(Costar, polycarbonate膜、ポアサイズ5 μm)を用いて遊走反応を行った。Transwell下層にSDF-1α(最終濃度 1 ng/mL)600 μLを添加し、5x105 個の細胞(200 μL)をinsertに加え、37℃で4時間反応させた。細胞は薬物と37℃で30分プレインキュベートした。遊走反応は20 mmol/L HEPES、0.5% BSA 含有のRPMI-1640培地中で行った。下層に遊走した細胞を回収し、細胞数をCoulter Counterを用いて計測した。各濃度の薬物による遊走反応に対する抑制率(%)は次式から求め、その抑制率からIC50値を算出した。
BALB/cマウス(雄、日本チャールスリバー)より脾臓を採取し、単細胞浮遊液とし、赤血球を破砕して脾細胞を調製した。
Transwell(ポアサイズ5 μm)下層にSDF-1α(Peprotech、最終濃度100 ng/mL)を添加し、1x106 /wellの細胞(100 μL)をinsertに加え、37℃で2.5時間反応させた。細胞は薬物と37℃で30分プレインキュベートした。遊走反応は20 mmol/L HEPES、0.5% BSA 含有のRPMI-1640培地中で行った。下層に遊走した細胞数はCoulter Counterを用いて計測した。前項と同様に、各濃度の薬物による遊走反応の抑制率および阻害作用のIC50値を算出した。
その結果、図7に示される通り、4F-benzoyl-TN14003はSDF-1αに対するマウス脾細胞の遊走反応に対して濃度依存的な抑制作用を示した。そのIC50値は0.54 nmol/Lであり、ヒト細胞の場合と同程度の阻害作用を示した。このことより、本ペプチドに関してはヒトとマウス間で種差がほとんどないことが確認された。
緬羊保存血は日本生物材料センターより購入した。緬羊保存血は生理食塩液で2回洗浄し、生理食塩液に懸濁してヒツジ赤血球(SRBC)として用いた。SRBC懸濁液1.0x109 cells/mLを14倍量の蒸留水で溶血した時のオキシヘモグロビンのOD541 nm値がほぼ0.700に相当するとされているので、SRBC密度はそれに応じて調製した。
BALB/cマウス(雄、6週齢、日本チャールスリバー)の左後肢足蹠に2x107 cells/50 μlのSRBCを皮下投与して感作した。5日後右後肢足蹠に108 cells/50 μlのSRBCを皮下投与しDTH反応を誘発した。抗原誘発の直前および24時間後に右後肢足蹠の厚さをデジタルマイクロメーター(ミツトヨ CD-15B)を用いて測定し、腫脹による足蹠の厚みの増加(mm)をDTH反応の指標とした。
4F-benzoyl-TN14003はPBSに溶解し、Alzet 浸透圧ポンプ(Alza、0.5 μL/hr 7日間持続型)を用いて持続的に投与した。浸透圧ポンプは感作前日にエーテル麻酔下で背部皮下に埋め込んだ。対照としてPBSを注入したポンプを同様に埋め込んだ。4F-benzoyl-TN14003は4.8、24および120 μg/dayの用量を投与した。
データは平均値±標準誤差(n=7)として表した。Williams検定で行い、p≦0.025を有意とした。
その結果、図8に示される通り、4F-benzoyl-TN14003(4.8、24および120 μg/day)は用量依存的かつ有意に足蹠浮腫を抑制し、その抑制率は各々9、31および51%であった。このことより、CXCR4がDTH反応等の細胞性免疫において重要な役割を果たしていることが示唆された。
FK-506は自体公知の方法(Kino T. et al., J. Antibiot., 1987 40(9): 1249-55)により精製した。Methotrexateは和光純薬より、indomethacinはSigmaより、ウシII型コラーゲンはコラーゲン技術研修会より、Freund's complete adjuvant(FCA)はDifcoより、抗マウスIgG2a抗体はZymedよりそれぞれ購入した。
ウシII型コラーゲンを0.05 mol/Lの酢酸溶液で2 mg/mLの濃度に溶解し、等量のFCAでエマルジョンを調製した。DBA/1JNマウス(雄、6週齢、日本チャールスリバー)の尾根部皮内に50 μLのエマルジョンを接種して感作した。21日後に同様に追加免疫を行った。追加免疫から2週にわたり体重および後肢踵厚みの測定ならびに関節炎スコアリングを行った。関節炎スコアは各肢0-3点でスコア化し、その合計(12点満点)で評価した(0, 正常; 1, 軽度な腫脹または単指の腫脹; 2, 中程度の腫脹または複数指の腫脹; 3, 重度の腫脹)。追加免疫の2週後に四肢および血清を採取した。
ウシII型コラーゲン(10 μg/mL PBS溶液)をイムノプレートにコート、ブロッキングした後、1000倍希釈したマウス血清を100 μL添加し、室温で2時間放置した。洗浄後抗マウスIgG2a抗体(1000倍希釈)を添加した。洗浄後TMBを添加し、室温で30分放置後H2SO4を等量添加し、A450nmを測定した。
Indomethacin(1 mg/kg)、methotrexate(3 mg/kg)およびFK-506(10 mg/kg)は0.5%メチルセルロースに懸濁し、0.1 mL/10g体重の容量で追加免疫当日から2週間毎日経口投与した。対照群には同容量の0.5%メチルセルロース液を経口投与した。4F-benzoyl-TN14003はPBSに溶解し、Alzet 浸透圧ポンプ(Alza、0.5 μL/hr 2週間)を用いて持続的に投与した。浸透圧ポンプは追加免疫前日にエーテル麻酔下にマウス背部皮下に埋め込んだ。対照としてPBSを注入したポンプを同様に埋め込んだ。各薬物の評価は追加免疫2週後の値をもって行った。
データは平均値±標準誤差(n=8-12)として表した。2群間の比較はStudent's t検定にて行い、p≦0.05を有意とした。多重比較はDunnett検定にて行い、p≦0.05を有意とした。
その結果、Indomethacin (1mg/kg, p.o.)、methotrexate (3 mg/kg, p.o.)およびFK-506 (10mg/kg, p.o.)はいずれも後肢踵腫脹を有意に抑制し、関節炎スコアに対しては有意または明らかな抑制作用を示した(図9)。
4F-benzoyl-TN14003(120 μg /day)は、後肢踵腫脹、関節炎スコアおよび体重減少に対して有意な抑制作用を示した。また、抗II型コラーゲンIgG2a抗体価の増加に対して抑制傾向を示した(図10)。これらの抑制効果は上記既存薬と同等もしくはそれ以上であった。
Claims (6)
- 癌の予防及び/又は治療剤を製造するための、
化学療法薬、又は細胞増殖因子あるいは受容体の活性を阻害する薬との、組みあわせで使用される、
4F-benzoyl-TN14003(4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH 2 )で表されるペプチド又はその塩の使用;
ここで、N末端アミノ酸の左の4F-benzoylは4−フルオロベンゾイル基を、ArgはL−アルギニン残基を、NalはL−3−(2−ナフチル)アラニン残基を、CysはL−システイン残基を、TyrはL−チロシン残基を、CitはL−シトルリン残基を、LysはL−リジン残基を、DLysはD−リジン残基を、ProはL−プロリン残基をそれぞれ示し、2つのシステイン残基は分子内ジスルフィド結合により連結しており、C末端アミノ酸の右のNH 2 はアミノ基でアミド化されていることを示す;
上記使用。 - 前記化学療法薬がシタラビンである、請求項1に記載の使用。
- 前記受容体がHER2である、請求項1に記載の使用。
- 前記薬がハーセプチン(登録商標)である、請求項3に記載の使用。
- 前記細胞増殖因子がVEGFである、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌、白血病又はリンパ腫である、請求項1に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011060367A JP5315372B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-03-18 | Cxcr4拮抗薬およびその用途 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002247843 | 2002-08-27 | ||
JP2002247843 | 2002-08-27 | ||
JP2011060367A JP5315372B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-03-18 | Cxcr4拮抗薬およびその用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003301176A Division JP4781621B2 (ja) | 2002-08-27 | 2003-08-26 | Cxcr4拮抗薬およびその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011168594A JP2011168594A (ja) | 2011-09-01 |
JP5315372B2 true JP5315372B2 (ja) | 2013-10-16 |
Family
ID=31972487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011060367A Expired - Fee Related JP5315372B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-03-18 | Cxcr4拮抗薬およびその用途 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7423007B2 (ja) |
EP (2) | EP1541585B1 (ja) |
JP (1) | JP5315372B2 (ja) |
AU (1) | AU2003261723A1 (ja) |
CA (1) | CA2537158C (ja) |
ES (1) | ES2403932T3 (ja) |
WO (1) | WO2004020462A1 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8435939B2 (en) * | 2000-09-05 | 2013-05-07 | Biokine Therapeutics Ltd. | Polypeptide anti-HIV agent containing the same |
CA2421183C (en) * | 2000-09-05 | 2015-06-16 | Seikagaku Corporation | Novel polypeptide and anti-hiv agent containing the same |
EP1541585B1 (en) | 2002-08-27 | 2013-01-30 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 antagonist and use thereof |
EP1608318A4 (en) * | 2003-03-27 | 2009-07-29 | Univ Emory | CXCR4 ANTAGONISTS AND METHODS OF USE |
CN102861325A (zh) * | 2003-11-10 | 2013-01-09 | Uab研究基金会 | 减少细菌携带和中枢神经***侵害的组合物及其使用方法 |
JP2008535779A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-09-04 | エモリー・ユニバーシテイ | Hiv感染治療のためのcxcr4拮抗薬 |
EP1898943B1 (en) * | 2005-05-25 | 2012-10-10 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Cxcr4 antagonists for wound healing and re-epithelialization |
PL1942108T3 (pl) | 2005-10-28 | 2014-03-31 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie |
ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
US8628750B2 (en) | 2006-02-27 | 2014-01-14 | Technische Universitat Munchen | Cancer imaging and treatment |
EP2041067A4 (en) | 2006-07-11 | 2009-11-25 | Univ Emory | ANTAGONISTS OF CXCR4 COMPRISING DIAZINE AND TRIAZINE STRUCTURES FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
CA2661210A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | The Uab Research Foundation | Diagnosing pneumococcal pneumonia |
EP3011961B1 (en) * | 2006-12-21 | 2020-11-11 | Biokine Therapeutics LTD. | 4f-benzoyl-tn14003 for the mobilisation of hematopoietic progenitor cells in view of transplantation |
US8323656B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-12-04 | Yijun Xu | Antigen determinant of rheumatoid arthritis-specific autoantibody and use thereof |
DE102007036128A1 (de) * | 2007-07-23 | 2009-02-12 | Universität Leipzig | Antibiotische Peptide |
CN102015717A (zh) | 2008-03-28 | 2011-04-13 | 奥蒂瑞斯治疗公司 | 趋化因子受体调节剂 |
WO2010053550A2 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Anchor Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
EP2396023A2 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Short beta-defensin-derived peptides |
JP5715622B2 (ja) * | 2009-06-14 | 2015-05-07 | バイオカイン セラピューティックス リミテッド | 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法 |
EP2566494B1 (en) * | 2010-02-26 | 2017-11-29 | Acer Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
WO2012058241A2 (en) | 2010-10-26 | 2012-05-03 | University Of South Alabama | Methods and compositions for ameliorating pancreatic cancer |
WO2012095849A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Biokine Therapeutics Ltd. | Peptides and compositions for the treatment of neuroectodermal derived tumors and retinoblastoma |
US20140206629A1 (en) * | 2011-02-17 | 2014-07-24 | Rhode Island Hospital | Stromal Derived Factor Inhibition And CXCR4 Blockade |
MX365242B (es) | 2011-05-16 | 2019-05-28 | Genzyme Corp | El uso del antagonista cxcr4: 1,1´-[1,4-fenileno-bis-(metileno)-bi s-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano (plerixaflor) para el tratamiento del síndrome de whim. |
EP2841084B1 (en) * | 2012-04-24 | 2018-05-30 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 antagonist peptide for use in the treatment of large cell lung cancer |
GB201214007D0 (en) | 2012-08-07 | 2012-09-19 | Scancell Ltd | Anti-tumour immune responses to modified self-epitopes |
US20160082071A1 (en) * | 2013-03-24 | 2016-03-24 | Biokine Therapeutics Ltd. | Methods of treating myeloid leukemia |
CA2928315C (en) | 2013-10-31 | 2023-03-21 | Biokine Therapeutics Ltd. | Methods of treating acute myeloid leukemia with a flt3 mutation |
JP2017506259A (ja) | 2014-02-03 | 2017-03-02 | イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッドYissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | 幹細胞を枯渇させるためのカゼインキナーゼi阻害剤の使用 |
JP2018521983A (ja) | 2015-07-16 | 2018-08-09 | バイオカイン セラピューティックス リミテッド | がんを治療するための組成物および方法 |
WO2017011517A1 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Emory University | Bis-amines, compositions, and uses related to cxcr4 inhibition |
GB201512703D0 (en) | 2015-07-20 | 2015-08-26 | Scancell Ltd | Anti-tumour immune responses to modified self-epitopes |
US20180221393A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-09 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 binding agents for treatment of diseases |
BR112018016924A2 (pt) | 2016-02-23 | 2019-01-02 | Biokine Therapeutics Ltd | método de seleção de regime de tratamento para indivíduo que tem leucemia mieloide aguda (lma), método de maximização de resposta ao tratamento de leucemia mieloide aguda (lma), método de tratamento de lma, antagonista de cxcr4 e agente quimioterápico no tratamento de lma |
CN106432424B (zh) * | 2016-10-18 | 2019-11-12 | 国家纳米科学中心 | 一种抑制肿瘤转移的多肽及其应用 |
EP3856225A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-08-04 | BioLineRx Ltd. | Methods of selecting treatment for cxcr4-associated cancer |
US20220072087A1 (en) * | 2019-01-17 | 2022-03-10 | Biolinerx Ltd. | Specific combination therapy for treatment of pancreatic cancer |
US20240092827A1 (en) * | 2020-12-30 | 2024-03-21 | Biolinerx Ltd. | Process for manufacturing peptide |
EP4271402A1 (en) * | 2020-12-30 | 2023-11-08 | BioLineRx Ltd. | Composition of bl-8040 |
EP4043041A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Technische Universität München | Cxcr4-ligands for diagnostic and therapeutic use and precursors thereof |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US5206018A (en) | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
US4342828A (en) | 1979-07-20 | 1982-08-03 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Method for producing substance capable of stimulating differentiation and proliferation of human granulopoietic stem cells |
JPS61227526A (ja) | 1984-07-25 | 1986-10-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なコロニー刺激因子 |
EP0215126B1 (en) | 1985-02-08 | 1991-07-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Human granulocyte colony stimulating factor |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
EP0396158A1 (en) | 1985-08-23 | 1990-11-07 | Kirin-Amgen, Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
EP0220520B1 (en) | 1985-09-30 | 1991-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Human granulocyte colony stimulating factor |
JPH0618778B2 (ja) | 1985-10-04 | 1994-03-16 | 中外製薬株式会社 | 白血球減少症治療剤 |
EP0230980B2 (en) | 1986-01-22 | 1996-03-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical agent for promoting the recovery of hemopoietic capacity |
ES2036530T3 (es) | 1986-01-22 | 1993-06-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Utilizacion de un factor estimulante de las colonias granulociticas humano para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de la leucemia mielogena. |
DK203187A (da) | 1986-04-22 | 1987-10-23 | Immunex Corp | Human g-csf proteinekspression |
GR871067B (en) | 1986-07-18 | 1987-11-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing stable pharmaceutical preparation containing granulocyte colony stimulating factor |
JPH0725689B2 (ja) | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
NO176799C (no) | 1986-12-23 | 1995-05-31 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | DNA som koder for et polypeptid, rekombinant plasmid som koder for og kan uttrykke et polypeptid og fremgangsmåte for fremstilling av dette polypeptid |
JP2618618B2 (ja) | 1988-03-04 | 1997-06-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗g−csf誘導体、nd28モノクローナル抗体 |
CA1340810C (en) | 1988-03-31 | 1999-11-02 | Motoo Yamasaki | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
ATE111921T1 (de) | 1988-06-03 | 1994-10-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Menschlicher kristallinischer granulocyt- koloniestimulierungsfaktor und dessen herstellung. |
CA1339071C (en) | 1988-08-24 | 1997-07-29 | Koichiro Tsuji | Thrombus control agent |
US5218092A (en) | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
US5104651A (en) | 1988-12-16 | 1992-04-14 | Amgen Inc. | Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf |
EP0401384B1 (en) | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
IL96477A0 (en) | 1989-12-01 | 1991-08-16 | Amgen Inc | Megakaryocyte production |
GB9107846D0 (en) | 1990-04-30 | 1991-05-29 | Ici Plc | Polypeptides |
JP3249147B2 (ja) | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
EP0459516A1 (en) | 1990-06-01 | 1991-12-04 | Kirin-Amgen, Inc. | Oral dosage form of biologically active proteins |
IE912365A1 (en) | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
US5250732A (en) | 1991-07-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia |
FR2686900B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides ayant une activite de stimulation des colonies de granulocytes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JPH08504837A (ja) | 1993-10-14 | 1996-05-28 | 生化学工業株式会社 | 新規ポリペプチドおよびこれから調製される抗hiv剤 |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5492126A (en) | 1994-05-02 | 1996-02-20 | Focal Surgery | Probe for medical imaging and therapy using ultrasound |
AU8053598A (en) | 1997-05-23 | 1998-12-11 | Transurgical, Inc. | Mri-guided therapeutic unit and methods |
CA2305787A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-09 | The University Of British Columbia | Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells |
WO2000009152A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | The University Of British Columbia | Therapeutic chemokine receptor antagonists |
JP2002506830A (ja) | 1998-03-13 | 2002-03-05 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 治療的ケモカイン受容体アンタゴニスト |
CA2245224A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-14 | Jiang-Hong Giong | Chemokine receptor antagonists and chemotherapeutics |
AU5241099A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-21 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Use of inhibitors of the activation of cxcr4 receptor by sdf-1 in treating rheumatoid arthritis |
ES2222728T3 (es) | 1998-10-05 | 2005-02-01 | Pharmexa A/S | Procedimiento de vacunacion terapeutica. |
WO2000024468A1 (de) | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren und vorrichtung zur regelung einer gezielten wärmedeponierung in ein material |
US20060079492A1 (en) | 1999-10-25 | 2006-04-13 | Ahlem Clarence N | Compositions and treatment methods |
US6365583B1 (en) | 1999-02-02 | 2002-04-02 | Anormed, Inc. | Methods to enhance white blood cell count |
MXPA02005199A (es) | 1999-11-24 | 2002-11-07 | Schering Corp | Metodos para inhibir metastasis. |
AU2001236065A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-12 | Nobutaka Fujii | Antiviral compounds |
WO2001085196A2 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-15 | The University Of British Columbia | Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells |
CA2421183C (en) * | 2000-09-05 | 2015-06-16 | Seikagaku Corporation | Novel polypeptide and anti-hiv agent containing the same |
US8435939B2 (en) | 2000-09-05 | 2013-05-07 | Biokine Therapeutics Ltd. | Polypeptide anti-HIV agent containing the same |
US7630750B2 (en) | 2001-02-05 | 2009-12-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Computer aided treatment planning |
US7169750B2 (en) | 2001-07-31 | 2007-01-30 | Anormed, Inc. | Methods to mobilize progenitor/stem cells |
US8774913B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation |
EP1541585B1 (en) | 2002-08-27 | 2013-01-30 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 antagonist and use thereof |
DE10240064A1 (de) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Universitätsklinikum Freiburg | CXCR4-Rezeptor-Antagonisten |
US7759336B2 (en) | 2002-12-10 | 2010-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof |
US20050002939A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-01-06 | Albert Zlotnik | Tumor killing/tumor regression using CXCR4 antagonists |
EP1608318A4 (en) | 2003-03-27 | 2009-07-29 | Univ Emory | CXCR4 ANTAGONISTS AND METHODS OF USE |
EP1613613B1 (en) | 2003-04-11 | 2021-06-02 | Genzyme Corporation | Cxcr4 chemokine receptor binding compounds |
AU2007281090A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Genzyme Corporation | Combination therapy |
EP2058395A4 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-09 | Univ Kurume | PEPTIDE DERIVED FROM KIF CAPABLE OF BINDING TO A HLA-A24 MOLECULE |
EP3011961B1 (en) | 2006-12-21 | 2020-11-11 | Biokine Therapeutics LTD. | 4f-benzoyl-tn14003 for the mobilisation of hematopoietic progenitor cells in view of transplantation |
JP5715622B2 (ja) | 2009-06-14 | 2015-05-07 | バイオカイン セラピューティックス リミテッド | 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法 |
US8685398B2 (en) | 2009-06-15 | 2014-04-01 | Biokine Therapeutics Ltd. | Chemokine binding polypeptides capable of inhibiting the course of autoimmunity, inflammation and cancer |
WO2012095849A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Biokine Therapeutics Ltd. | Peptides and compositions for the treatment of neuroectodermal derived tumors and retinoblastoma |
-
2003
- 2003-08-26 EP EP03791288A patent/EP1541585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 WO PCT/JP2003/010753 patent/WO2004020462A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 ES ES03791288T patent/ES2403932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 US US10/525,838 patent/US7423007B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 CA CA2537158A patent/CA2537158C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 AU AU2003261723A patent/AU2003261723A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-26 EP EP10176632.7A patent/EP2426139B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-07-11 US US12/172,007 patent/US8017585B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-18 JP JP2011060367A patent/JP5315372B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-08 US US13/178,737 patent/US8410059B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1541585A1 (en) | 2005-06-15 |
US8410059B2 (en) | 2013-04-02 |
EP1541585A4 (en) | 2007-12-26 |
US7423007B2 (en) | 2008-09-09 |
AU2003261723A1 (en) | 2004-03-19 |
US8017585B2 (en) | 2011-09-13 |
CA2537158A1 (en) | 2004-03-11 |
EP2426139B1 (en) | 2014-10-01 |
US20110269686A1 (en) | 2011-11-03 |
ES2403932T3 (es) | 2013-05-22 |
WO2004020462A1 (ja) | 2004-03-11 |
CA2537158C (en) | 2014-07-22 |
EP1541585B1 (en) | 2013-01-30 |
US20090181897A1 (en) | 2009-07-16 |
US20060264378A1 (en) | 2006-11-23 |
EP2426139A1 (en) | 2012-03-07 |
JP2011168594A (ja) | 2011-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5315372B2 (ja) | Cxcr4拮抗薬およびその用途 | |
ES2375038T3 (es) | Derivados de metastina y su uso. | |
JP5384342B2 (ja) | 癌のような変更された細胞遊走に関連する障害の治療のための薬理学的活性を有するペプチド | |
BRPI0717441B1 (pt) | Composto, medicamento, e, uso do derivado de metastina | |
HRP960257A2 (en) | New compounds, their preparation and use | |
KR100286242B1 (ko) | 돌라스타틴 유도체 | |
JP4896728B2 (ja) | ブラジキニンb1受容体の拮抗薬 | |
JP3838656B2 (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
JP2022551153A (ja) | 活性ポリペプチド化合物 | |
JP2016065018A (ja) | Cxcr7結合剤およびcxcr7結合剤を含有する医薬組成物 | |
WO2006041205A1 (ja) | 血管形成促進剤 | |
JP2012509312A (ja) | 腫瘍壊死因子α阻害ペプチドおよびその使用方法 | |
KR20220110789A (ko) | 칼슘 감지 수용체 효능제 화합물 및 이의 응용 | |
JP4781621B2 (ja) | Cxcr4拮抗薬およびその用途 | |
JP2001518515A (ja) | リウマチ性関節炎の治療組成物および治療方法 | |
JP4391123B2 (ja) | 新規cxcr4アンタゴニスト | |
JP4160505B2 (ja) | 自己免疫疾患の治療の構想における翻訳後型修飾を含むペプチドの使用 | |
JP6952320B2 (ja) | 新規nk3受容体アゴニスト | |
KR20160034943A (ko) | 바소프레신-2 수용체 작용제 | |
CN106659764B (zh) | 环状鞘脂激活蛋白原肽及其用途 | |
WO2014061772A1 (ja) | 新規nk3受容体アゴニスト | |
HRP960585A2 (en) | Novel peptides, their preparation and use | |
RU2454425C2 (ru) | Производные метастина и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110323 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130531 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5315372 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |