JP5313308B2 - 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ - Google Patents
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Description
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシ、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4はそれぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式1aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、さらに、Wは酸素である場合に;R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに、
構造式1の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Xは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、H2PO4 -、HSO4 -、メチルスルホナート、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、10−カンファースルホナート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホナート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホナート、シクラミン酸塩、チオシアン酸塩、ナフタレン−2−スルホナートおよびシュウ酸塩より成る群から選択される。
R3およびR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、水素または下記構造式1aを有する基であり:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R27は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R1が水酸基であり、R2が水素でり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R27は水素である場合に;R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに、
二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Wは酸素または硫黄であり;
Zは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
XおよびYは、それぞれ別異にC(R30)2であり;このとき、R30は、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3はそれぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;
R4は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式4aを有する基より成る群から選択され:
R5およびR6はいずれも水素であり;あるいは、R5およびR6は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
構造式4の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
XおよびYは、それぞれ別異にC(R30)2であり;このとき、R30は、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R1は、水酸基または−OC(O)R8であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R5およびR6はいずれも水素であり;あるいは、R5およびR6は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2(R19)、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)であり;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;さらに、
二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−N13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式6aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR;は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式6の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式6aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−S(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式6または10の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式1aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式1の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
本発明は、純粋かつ単離された、ベンゾキノン含有アンサマイシン類の還元型アナログ類、塩類ならびにそれらの中間体を提供する。また、本発明は、癌などの所望しない細胞過増殖によって特徴付けられる疾病または状態、さらに、HS90の所望しない活性に関連した、または、疾病を引き起こしている細胞内においてHS90が関与しているその他の状態および疾患の治療に対して、これらの化合物を使用する方法を提供する。本発明は、ベンゾキノン含有アンサマイシン類の還元型アナログ類を提供するが、このとき、ベンゾキノンを還元し、好ましくは、塩型として単離精製されたヒドロキノンを生成する。別の方法としては、本発明に従う化合物は、アミノ酸塩と共に共結晶化(co-crystallized)する。そのようなアナログ類は、アミノ酸塩の有無にかかわらず、非常に水溶性が高く(溶解性は、非還元型の10〜103倍。例えば、17−AAGの溶解性が35μg/mlであるのに対し、17−AAGのヒドロキノンのそれは1〜3mg/ml、ヒドロキノンの塩のそれは>200mg/mlである)、室温で安定であり、さらに、非還元型の親化合物およびアンサマイシン類の他の型を用いてヒトへの投与用製剤を調製する場合に障害となる、製剤化、保存性、安定性に関する問題点に煩わされることなく、単離、製剤化できる。
本明細書において使用している語句の定義は、化学および薬学分野においてそれぞれ認識されている現段階における定義に含まれている。ここでは、適切な例を呈示する。個々に、あるいはより大きな群の一部として、特に言及していない限りは、定義は、本明細書全体にわたって使用されている語句に適用する。
本発明の目的を達成するための化学元素は、「化学および物理学ハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)第67版」、1986〜87年、内表紙に掲載されている周期律表(Periodic Table of Elements)、CAS版に従って定義される。
本発明は、アンサマイシン類、特にゲルダナマイシンなどのようなベンゾキノン包含型の特定の化合物の可溶性型を合成するという要求に沿ったものである。これらのマクロ環式分子群は、非常に溶解度が低く、薬剤としての可能性に関するプロフィールは乏しい(例えば、17−AAGは、水性溶液に対する溶解度がわずか100μg/mlである)。本発明は、普遍性のある反応図式を提供することによってこれらの問題を解決し、そのような反応図式を用いることにより、溶解性が改善されたこれらの分子のアナログを合成することができる。反応図式には、そのような分子のキノンを還元してヒドロキノンを合成し、さらに、塩として(HCl塩もしくはH2SO4塩など)捕獲することを含む。特筆すべきことは、例えば、17−AAGのヒドロキノンHCl塩の溶解度は>約200mg/mlである。
さらに、本発明は、ベンゾキノン包含アンサマイシン類の単離されたアナログを提供するが、このとき、ベンゾキノンを還元してヒドロキノンにし、さらに、該ヒドロキノンを適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより、アンモニウム塩として捕獲する。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4はそれぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式1aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2(R19)、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O2)OR18、−S(O2)OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、さらに、Wは酸素である場合に;R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに、
構造式1の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
X-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、H2PO4 -、HSO4 -、メチルスルホナート、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、10−カンファースルホナート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホナート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホナート、シクラミン酸塩、チオシアン酸塩、ナフタレン−2−スルホナートおよびシュウ酸塩より成る群から選択される。
R3およびR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくは−[(C(R) 2)p]−R16であり;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、水素および下記構造式1aを有する基であり:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R27は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R27は水素である場合には;R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに、
二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
Wは酸素または硫黄であり;
Zは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
XおよびYは、それぞれ別異にC(R30)2であり;このとき、R30は、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;
R4は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式4aを有する基より成る群から選択され:
R5およびR6はいずれも水素であり;あるいは、R5およびR6は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2(R19)、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
構造式4の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
XおよびYは、それぞれ別異にC(R30)2であり;このとき、R30は、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され、あるいは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R1は、水酸基または−OC(O)R8であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R5およびR6はいずれも水素であり;あるいは、R5およびR6は一緒に結合を形成しており;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、あるいは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2(R19)、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)であり;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R27は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであり;さらに、
二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
ある実施態様においては、本発明は、上述の化合物および付随する定義に関し、ここで、XおよびYは−CH2−である。
本発明は、上述の化合物のうちの任意のひとつおよび薬剤学的に許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式6aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2(R19)、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式6の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
ある実施態様においては、本発明は、上述の組成物および付随する定義に関し、ここで、前記クエン酸の、構造式6で表される化合物に対するモル比は、約0.05〜約2である。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式6aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式6または10の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
本発明に従う化合物の合成については、多様な方法を用いることができる。一般的には、合成には次のような段階を含む:(1)アンサマイシンを17−デメトキシ−17−アミノアナログ(例えば、17−AAGなど)に転換し、(2)アンサマイシン内のベンゾキノンを還元してヒドロキノンを得、さらに(3)ブレンステッド酸を用いて該ヒドロキノンを処理することにより、本発明に従う化合物を得る。
Wは酸素または硫黄であり;
Qは酸素、NR、N(アシル)または結合であり;
X-は、薬剤学的に許容される酸の共役塩基であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1は、水酸基、アルコキシル、−OC(O)R8、−OC(O)OR9、−OC(O)NR10R11、−OSO2R12,−OC(O)NHSO2NR13R14、−NR13R14またはハロゲン化物であり;ならびに、R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;あるいは、R1とR2とは、それぞれが結合している炭素と一緒に、−(C=O)−、−(C=N−OR)−、−(C=N−NHR)−、または−(C=N−R)−を表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、H、アルキル、アラルキルおよび下記構造式1aを有する基より成る群から選択され:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R10およびR11は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
R13およびR14は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−[(C(R) 2)p]−R16より成る群から選択され;あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素を共有し、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R20、R21、R22、R24およびR25は、それぞれ別異にアルキルであり;
R23は、アルキル、−CH2OH、−CHO、−COOR18または−CH(OR18)2であり;
R26およびR27は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R1が水酸基であり、R2が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R20はメチルであり、R21はメチルであり、R22はメチルであり、R23はメチルであり、R24はメチルであり、R25はメチルであり、R26は水素であり、R27は水素であり、Qは結合であり、Wが酸素である場合に、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに
構造式1の立体中心における絶対立体化学は、RもしくはS、またはそれらの混合物であり、また、二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。
ひとつの実施態様においては、本発明の上述の方法に関し、ここで、上記還元剤はヒドロ亜硫酸ナトリウムである。
構造式1および3で表される化合物、ならびに薬剤学的に許容されるそれらの塩類を抗癌剤などの抗増殖剤として使用する場合には、そのような化合物を単独で、あるいは、標準的な薬剤学的手法に従った医薬組成物中で薬剤学的に許容されるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて哺乳類対象に投与することができる。化合物は経口もしくは非経口投与することができるが、好ましくは非経口投与する。非経口投与法としては、静注、筋肉内、皮内、皮下および局所投与などが挙げられるが、好ましい方法は静注である。
本発明は、生理学的pHにおいて、イン・ビトロ(in vitro)およびイン・ビボ(in vivo)で迅速に酸化されて17−アミノ置換ベンゾキノンゲルダナマイシンアナログ類を生じる化合物(例えば、17−AAGなど)を含有する水溶性ヒドロキノンを提供する。本発明に従うそのようなヒドロキノンアナログ類は、17−アミノ置換ゲルダナマイシンアナログ類と同様の生物学的活性および治療プロファイルを示し、17−アミノ置換ゲルダナマイシンアナログ類を用いた処置が有効である全ての既知の治療に使用することができる。17−アミノ置換ゲルダナマイシンアナログ類、および特に17−AAGは、HSP90に対する非常に強力かつ選択的阻害剤である。
別の実施態様においては、本発明は治療法を提供し、このとき、本発明に従う化合物および組成物は、癌治療において選択性を発揮することを目的として、少なくとも1種類のその他の物質と組み合わせ、細胞毒性レベル以下で使用する。ある実施態様においては、本発明に従う化合物を用いることにより、適正に折りたたまれているHSP90クライアントタンパク質(client proteins)の細胞レベルを低下させるが、それによって第二の物質による阻害効果が上がり、あるいは、プロテアソーム内での該タンパク質の分解は、Velcade(商標)などのプロテアソーム阻害剤を用いることによって阻害される。クライアントタンパク質がHSP90に結合することにより、クライアントタンパク質が安定し、また、刺激の発生にすぐに応答できるような不溶性・不活化型に維持される。本発明に従うベンゾキノンアンサマイシンアナログがHSP90に結合することにより、クライアントタンパク質がプロテアソームを標的にし、次いで分解する。プロテアソームを標的にし、阻害する物質を使用することにより、プロテアソームの分解が阻止され、それによって細胞性アポトーシスおよび細胞死の増加を招く。
さらに、一般的には、本発明に従う化合物および化学療法剤は、同一の医薬組成物として投与する必要はなく、物理化学的特徴が異なることから、別異の経路で投与すべきである。例えば、本発明に従う化合物は、静注することによって適切な血中濃度に達し、それを維持することができるが、化学療法剤は経口投与することができる。可能であるならば、同一の医薬組成物中における投与様式および投与の適否の決定を下すことは、相当の技量を有する臨床医の知識の範囲内である。初回投与は、当該分野において既知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、相当の技量を有する臨床医であれば、その後、観察された効果、投与量、投与様式および投与時間に基づいて変更することができる。
本発明に従う化合物を薬剤としてヒトおよび動物に投与する場合には、そのまま、または、例えば、薬剤学的に許容されるキャリヤーと組み合わせて0.1〜99%(より好ましくは、10〜30%)の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
実施例8:17−AAGのヒドロキノンのグリシン共塩の調製
化合物7を最少量のMeOHに溶解し、次に、溶液に濁りが生じるまでEtOAcをゆっくり滴下した。混合物を14時間放置した後、固体をろ取し、EtOAcで洗浄し、減圧乾燥した。
実施例29
製剤化に関するひとつの実施態様
製剤化用緩衝液1Lを調製するには、9.6gのクエン酸(USP)、8.8gのアスコルビン酸(USP)および1.0gのEDTA(エチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム−カルシウム塩、二水和物、USP)をテフロン(登録商標)被覆したマグネチックスターラーと共に、1Lのメスフラスコに入れた。注射用滅菌水(USP)をフラスコの最終容量の90〜95%まで加えた。溶液を激しく撹拌して全ての固体を溶解させた。NaOH溶液を用い、緩衝液のpHを3.1に調整した。WFIを加えて最終容量にした。0.2ミクロンのフィルターユニットを用いて緩衝液を吸引ろ過した。使用前に、1〜2時間溶液に窒素を吹き付けた。製剤化用緩衝液は、密閉容器に入れ、窒素下、4℃で保存した。
薬物製品は、4℃において、上部に窒素を充填し、水冷ジャケットを取り付けた容器内で、予め冷却し、窒素を吹き付けた製剤化用緩衝液を用い、固体化合物15の溶解を制御することによって調製した。調製した化合物15の溶液は、上部に窒素を充填した状態で4℃で保存した。
10mlのメスフラスコに固体化合物15(500mg)を入れ、窒素を通した。製剤化用緩衝液(50mM のクエン酸、50mMのアスコルビン酸、2.44mMのEDTA、pH3.1)は、溶解酸素濃度が<0.5mg/Lになるまで窒素を通し、氷上で冷却した。緩衝液の一部(5〜7ml)をフラスコに入れ、固体が溶解するまで激しく振った。次に、メスフラスコの10mlの印まで緩衝液を加えた。溶液は、氷上でできる限り冷たい状態を保った。シリンジフィルター(ミリポア(Millipore)社、Durapore membrane、0.2ミクロン)を付けた10mlシリンジを用い、ろ過された透明、やや褐色の溶液をガラス容器(USP I型)に入れた。得られた化合物15溶液は、上部に窒素を充填した4℃で保存した。
マグネチックスターラーバーを入れた100mlのフラスコに52.50gの滅菌水を入れた。このフラスコに6.305gのクエン酸一水和物を加え、得られた混合物は、全てのクエン酸が溶解して溶液になるまで撹拌した。次に、このフラスコに5.284gのL−アスコルビン酸を加え、全てのアスコルビン酸が溶解して溶液になるまで撹拌した。続いて、0.600gのエデト酸カルシウム二ナトリウムを加え、得られた混合物は、全てのエデト酸カルシウム二ナトリウムが溶解して溶液になるまで撹拌した。次に、5Mの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することにより、溶液のpHを3.1に調整した。溶液にろ過した(Millipak 20、0.22ミクロンduraporeを使用)窒素を2時間吹き付けた。窒素を吹き付けた溶液52.04gを窒素下、撹拌しながら0℃に冷却した。2.80gの化合物15を加え、得られた混合物は、全ての化合物15が溶解するまで撹拌した。0℃において、0.22ミクロンのDurapore Millipak 200フィルターを用いてこの溶液を滅菌ろ過した。ろ液を入れた容器の上部には、ろ過した(Millipak 20、0.22ミクロンduraporeを使用)窒素を流し込んだ。
ろ液を入れた上記の容器は、−40℃に予め冷却しておいた凍結乾燥機内に入れた。凍結乾燥機の庫内は、1気圧で−40℃に3時間維持した。次に、凍結乾燥機の庫内圧を1時間以上かけて100ミクロンに変更した。次に、庫内の温度を2時間以上かけて−20℃に変更し、その間、気圧は100ミクロンに維持した。次に、庫内の温度を2時間以上かけて0℃に変更し、その間、気圧は100ミクロンに維持した。次に、庫内の温度を2時間以上かけて+10℃に変更し、その間、気圧は100ミクロンに維持した。次に、庫内の温度を2時間以上かけて+20℃に変更し、その間、気圧は100ミクロンに維持した。次に、庫内の温度を+20℃で48時間維持し、その間、気圧は100ミクロンに維持した。次に、庫内に窒素を流し、製剤の入った容器にストッパーを付けた。製剤は−20℃で保存した。
製剤化に関するひとつの実施態様
製剤化用緩衝液1Lを調製するには、14.4gのクエン酸、30gのアスコルビン酸、10gのγ−シクロデキストリン(シクロオクタアミロース)および1.0gのEDTAを「テフロン」被覆したマグネチックスターラーと共に、1Lのメスフラスコに入れた。注射用滅菌水(USP)をフラスコの最終容量の90〜95%まで加えた。溶液を激しく撹拌して全ての固体を溶解させた。NaOH溶液(NF等級)を用い、緩衝液のpHを3.0に調整した。WFIを加えて最終容量にした。0.2ミクロンのフィルターユニットを用いて緩衝液を吸引ろ過した。使用前に、1〜2時間溶液に窒素を吹き付けた。製剤化用緩衝液は、密閉容器に入れ、窒素下、4℃で保存した。
薬物製品は、4℃において、上部に窒素を充填し、予め冷却し、窒素を吹き付けた製剤化用緩衝液を用い、固体化合物15の溶解を制御することによって調製した。調製した化合物15の溶液は、上部に窒素を充填した状態で4℃で保存した。
製剤化に関するひとつの実施態様
製剤化用緩衝液1Lを調製するには、9.6gのクエン酸、4.4gのアスコルビン酸、10mlのポリソルベート−80および1.0gのEDTA(エチレンジアミン四酢酸、二ナトリウムカルシウム塩、二水和物)を「テフロン」被覆したマグネチックスターラーと共に、1Lのメスフラスコに入れた。注射用滅菌水(WFI)をフラスコの最終容量の90〜95%まで加えた。溶液を激しく撹拌して全ての固体を溶解させた。NaOH溶液を用い、緩衝液のpHを3.0に調整した。WFIを加えて最終容量にした。0.2ミクロンのフィルターユニットを用いて緩衝液を吸引ろ過した。使用前に、1〜2時間溶液に窒素を吹き付けた。製剤化用緩衝液は、密閉容器に入れ、窒素下、4℃で保存した。
薬物製品は、4℃において、窒素を吹き付けた製剤化用緩衝液を用い、固体化合物15の溶解を制御することによって調製した。調製した化合物15の溶液は、上部に窒素を充填した状態で4℃で保存した。
細胞培養
ヒト癌細胞系SKBr3、MV4-11、K562、SK-MEL-28、LnCAPおよびMDA-MB-468は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ヴァージニア州マナサス)から入手した。多発性骨髄腫由来のRPMA-8226およびMM1.s細胞は、ヒデシマ・テル(Teru Hideshima)博士(ダナ・ファーバー癌研究所、ジェローム・リッパー多発性骨髄腫センター(Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana Farber Cancer Institute)、米国マサチューセッツ州ボストン)から入手した。全ての細胞系はマイコプラズマ不含であることを確認した。細胞は、10%熱不活化FBS、50ユニット/mlのストレプトマイシンおよび50ユニット/mlのペニシリンを加えたRPMI-1640培地で維持し、5%CO2雰囲気下、37℃でインキュベートした。付着細胞は、0.05%のトリプシンおよび0.02%のEDTA(カルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液)を用いて解離させた後に、実験用の播種を行った。
MM1.s細胞の細胞毒性:Alamar Blue assay−被験化合物の濃度を上昇させながら、MM1.s細胞(50,000個/ウェル)を72時間インキュベートした。ウェルにAlamar Blueを加え、37℃で4時間インキュベートした後の蛍光を測定した。
材料
HeLa細胞から単離した天然のヒトHsp90タンパク質(SPP-770)、組換えイヌGrp94(SPP-766)、および組換えヒトHsp70(ESP-555)は、ストレスジェン・バイオテクノロジーズ(Stressgen Biotechnologies)社(ブリティッシュコロンビア州ビクトリア)から購入した。Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤の錠剤は、ロシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)社(インディアナ州インディアナポリス)から購入した。その他全ての化学物質および反応試薬は分析用等級またはそれ以上のものをシグマ−アルドリッヒ(Sigma-Aldrich)社から購入した。
アッセイ法は、ラウガー−ブフィ(Llauger-Bufi)らの方法(ラウガー−ブフィ(Llauger-Bufi),L.,フェルツ(Felts),S.J.,ヒューゾ(Huezo),H.,ローゼン(Rosen),N.,チオシス(Chiosis),G.,分子シャペロンHsp90用の新規な蛍光プローブの合成(Synthesis of novel fluorescence probes for the molecular chaperon Hsp90),Bioorg.Med.Chem. Lett.,(2003)13:3975-3978)およびキム(Kim)らの方法(キム(Kim),J.,フェルツ(Felts),S.ラウガー(Llauger),L.,ヒー(He),H.,ヒューゾ(Huezo),H.,ローゼン(Rosen),N.,チオシス(Chiosis),G.,分子シャペロンHsp90に関する蛍光偏極アッセイの開発(Development of a Fluorescence polarization assay for molecular chaperon Hsp90)、J.Biomol.Screening,(2004)9:375-381)に基づいて変形したものである。20μMのBODIPY−GDMストック溶液(DMSO中)を用い、FP結合アッセイ緩衝液(20mMのHEPES-KOH、pH7.3、1.0mMのEDTA、100mMの塩化カリウム、5.0mMの塩化マグネシウム、0.01%のNP-40、0.1mg/mlのウシγ−グロブリン(BGG)、1.0mMのDTTおよびCompleteプロテアーゼ阻害剤)中で20nM溶液を用時調製した。丸底黒色の384ウェルマイクロプレート(コーニング(Corning)社、#3676)の各ウェルに、この溶液を10μlずつ入れた。これらのウェルに、FP結合アッセイ緩衝液で段階希釈したヒトHsp90溶液を等容量加え、BODIPY−GDMの最終濃度を10nM、Hsp90の最終濃度は6.25μM〜0.10nMにした。DMSOの最終濃度は0.05%であった。30℃で3時間インキュベートした後、485nmの励起フィルターおよび535nmのP/S発光フィルターを取り付けたEnVision 2100マルチラベルプレートリーダー(パーキン・エルマー(Perkin Elmer)社、マサチューセッツ州ボストン)を用いて蛍光偏極性を測定した。
17−AAGおよび化合物15は、最初にDMSOに溶解して5.0および1.0mMのストック溶液を作成した。各化合物に関する段階希釈は、FP緩衝液を用いて20μM〜20nMの濃度の範囲に用時調製した。20nMのBODIPY−GDMおよび80nMのHsp90を含む溶液もFP結合アッセイ緩衝液で調製した(DMSO濃度は0.10%)。384ウェルのマイクロプレート内において、BODIPY−GDMおよびHsp90を含む10μlの溶液を等容量の化合物15の段階希釈液と混合し、BODIPY−GDMの最終濃度を10nM、Hsp90のそれを40nM、ならびに化合物15のそれを10μM〜0.10nMにした。最終アッセイ混合物中のDMSOの最高濃度は0.25%であった。30℃で3時間インキュベートした後、EnVision 2100プレートリーダーを用いて蛍光偏極を測定した。
BODIPY−GDMのHps90への結合においては、蛍光偏極(FA)および蛍光強度(FI)が同時に増加した。Kdを計算することを目的として、FI対Hsp90(モノマー)濃度の結合曲線を4つのパラメーターを用いたロジスティック式によってあてはめた:
本実験は、キノンおよびヒドロキノンアンサマイシン類(例えば、17−AAGおよび化合物15)は活性なHSP90阻害剤であることを示したものである。
多発性骨髄腫モデル
被験化合物の効果については、雄のSCID/NODマウスの体内でヒト多発性骨髄腫細胞系RPMI-8226を用いて調べた。本実験においては、雄のマウスの皮下にRPMI-8226細胞(1×107個)を移植した。腫瘍の大きさの平均が100mm3に達した時点で、マウスをランダムに処置群に分け(N=10〜15/群)、ビヒクル(50mMのクエン酸、50mMのアスコルビン酸、2.4mMのEDTA、pH3)または100mg/kg(300mg/m2)の被験化合物を週に3日間連続投与した。被験物質またはビヒクルは、0.2mlの容量を約20秒以上かけて尾静脈から静注(IV)した。45日後にマウスを殺し、腫瘍量を比較した。
MDA-MB-468乳癌モデルを用いて実験を行い、被験化合物が皮下腫瘍の総量を減少させる能力を評価した。本実験においては、メスのnu/nu無胸腺症マウスの皮下にMDA-MB-468細胞(1×107個)を移植した。腫瘍の大きさの平均が100mm3に達した時点で、マウスをランダムに処置群に分け(N=10〜15/群)、ビヒクルまたは100mg/kg(300mg/m2)の被験化合物を毎週2回ずつ投与した。被験物質またはビヒクルは、0.2mlの容量を約20秒以上かけて尾静脈から静注(IV)した。120日後にマウスを殺し、腫瘍量を比較した。
本実験は、SKOV-3卵巣マウス異種移植片モデルを用いて行い、被験化合物が皮下腫瘍の総量を減少させる能力を評価した。本実験においては、メスのnu/nu無胸腺症マウスの皮下にSKOV-3細胞(1×107個)を移植した。腫瘍の大きさの平均が100mm3に達した時点で、マウスをランダムに処置群に分け(N=10〜15/群)、ビヒクルまたは100mg/kg(300mg/m2)の被験化合物を週2回投与した。被験物質またはビヒクルは、0.1mlの容量を約10秒以上かけて尾静脈から静注(IV)した。88日後にマウスを殺し、腫瘍量を比較した。
本実験は、マウスLewis肺モデルを用いて行い、本発明に従う化合物が皮下腫瘍の総量を減少させる能力、ならびに肺転移の発生を低下させる能力を評価した。本実験においては、C57Bl/6マウスの皮下にLewis肺細胞(1×106個)を移植した。腫瘍の大きさの平均が71mm3に達した時点で、マウスをランダムに処置群に分け(N=10〜15/群)、ビヒクルまたは75mg/m2の被験化合物を毎週月曜、水曜および金曜日(MWF)に投与し、これを3サイクル繰り返した。各サイクルの日数は、処置を行った1週あたり5日であった。被験物質またはビヒクルは、0.2mlの容量を約30秒以上かけて尾静脈から静注(IV)した。25日後にマウスを殺し、腫瘍量を比較した。
マウスPC-3前立腺異種移植片モデルを用いて2種類の実験を行い、被験化合物が、単独で、または現行の標準的な治療法との組み合わせにおいて、皮下腫瘍の総量を減少させる能力を評価した。両方の実験において、雄のnu/nu無胸腺症マウスの皮下にPC-3細胞(1×107個)を移植した。腫瘍の大きさの平均が100mm3に達した時点で、マウスをランダムに処置群に分け(N=10〜15/群)、ビヒクルまたは100mg/kg(300mg/m2)の被験化合物を週2回投与した。被験物質またはビヒクルは、0.2mlの容量を約20秒以上かけて尾静脈から静注(IV)した。64日後にマウスを殺し、腫瘍量を比較した。
本発明に従うヒドロキノン類の生物学的活性を分析した結果を以下に示す。全ての値は平均±SEMで表している。データ解析は、変数についての片側分析(one way analysis)であり、適切であれば、Dunnets検定を行ってビヒクルと処置群との間の差異を評価した。p<0.05の場合に差異が有意だと考えた。
本明細書に記載している実施例および実施態様は例示のためのものであり、当業者であれば、それらの多様な変形および変更も本明細書および請求項の範ちゅうに含まれることは自明である。本明細書に引用している全ての出版物、特許および特許出願の全体を参照として本明細書中に取り入れておく。
Claims (35)
- 前記抗酸化剤はアスコルビン酸塩であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤はL−アスコルビン酸であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含むことを特徴とする請求項1から3いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がクエン酸塩であることを特徴とする請求項4記載の医薬組成物。
- 前記金属キレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムカルシウム二水和物であることを特徴とする請求項1から5いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記EDTAの、前記構造式3で表される塩に対するモル比は、0.001〜0.1であることを特徴とする請求項1から6いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記EDTAの、前記構造式3で表される塩に対するモル比は、0.01〜0.05であることを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
- 前記アスコルビン酸の、前記構造式3で表される塩に対するモル比は、0.001〜1であることを特徴とする請求項1から8いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記アスコルビン酸の、前記構造式3で表される塩に対するモル比は、0.01〜1であることを特徴とする請求項9記載の医薬組成物。
- 下記構造式2で表わされる化合物、および第2の抗腫瘍剤を含む医薬組成物。
X-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、H2PO4 -、HSO4 -、メチルスルホナート、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、10−カンファースルホナート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホナート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホナート、シクラミン酸塩、チオシアン酸塩、ナフタレン−2−スルホナートおよびシュウ酸塩より成る群から選択され;
R1は、水酸基または−OC(O)R8であり;
R3およびR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;あるいは、R3はR4と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員の複素環を表し;
R5は、水素または下記の構造式1aを有する基であり:
R6およびR7はいずれも水素であり;あるいは、R6およびR7は一緒に結合を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは−[(C(R) 2)p]−R16であり;
Rは、それぞれ別異に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R16は、それぞれ別異に、水素、水酸基、アシルアミノ、−N(R18)COR19、−N(R18)C(O)OR19、−N(R18)SO2R19、−CON(R18)(R19)、−OC(O)N(R18)(R19)、−SO2N(R18)(R19)、−N(R18)(R19)、−OC(O)OR18、−COOR18、−C(O)N(OH)(R18)、−OS(O)2OR18、−S(O)2OR18、−OP(O)(OR18)(OR19)、−N(R18)P(O)(OR18)(OR19)および−P(O)(OR18)(OR19)より成る群から選択され;
pは1、2、3、4、5または6であり;
R18は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;
R19は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルより成る群から選択され;あるいは、R18は、R19と一緒に、必要に応じて置換された4〜8員環を表し;
R27は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
R1が水素であり、R6およびR7は一緒に二重結合を形成し、R27は水素である場合には、R3およびR4の少なくともいずれかは水素ではなく、また、共同して未置換アゼチジンを表してもおらず;さらに、
二重結合の立体化学は、EもしくはZ、またはそれらの混合物である。) - 前記第2の抗腫瘍剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、イマチニブメシレート、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、シスプラチン、カルボプラチン、または5−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤が、ドセタキセルまたはパクリタキセルであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤が、ドセタキセルであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤が、パクリタキセルであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤が、イマチニブメシレートであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤が、ボルテゾミブであることを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記X-が塩化物であることを特徴とする請求項11から17いずれか1項記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用される請求項11から19いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、腎細胞癌、悪性黒色腫、膵臓癌、肺癌、直腸結腸癌、結腸癌、脳腫瘍、腎臓癌、頭部および頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌または骨髄異形成症候群であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、卵巣癌または前立腺癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が乳癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が急性骨髄性白血病であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が慢性骨髄性白血病であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が肺癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が小細胞肺癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が卵巣癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が結腸癌であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記化合物と、前記第2の抗腫瘍剤が順次投与されることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記化合物と、前記第2の抗腫瘍剤が同時投与されることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍剤がドセタキセルであることを特徴とする請求項32または33記載の医薬組成物。
- 前記治療が、放射線療法と組み合わせて行われることを特徴とする請求項20記載の医薬組成物。
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