JP5292533B2 - インプラントおよび関節疾患の治療、置換および治療方法 - Google Patents

Description

本出願は2005年8月26日に出願された米国仮特許出願第60/712,004号より優先権を主張し、参照することに全体が本出願に含まれる。

関節疾患、欠損、および損傷は成人人口において、痛みおよび身体障害の原因を誘発している。関節疾患、欠損、および損傷に関わる病的状態、および関連疾患におけるそれらの形態は、相当なヘルスケア、経済的および社会的コストに関与している。関節疾患欠損、または損傷の治療または改良における現行の治療は、例えば関節軟骨および下層の骨が損傷した骨軟骨損傷は、高価であり、効力がなく、痛みを伴い、または時間がかかる。代替治療が、それゆえに、必要とされる。

これらのおよび関連する、満たされていないニーズを考慮して、本教示は関節または骨軟骨疾患、欠損、損傷または障害等の、軟骨または骨軟骨欠損の治療、修理および/または部分的または全置換において利用されうるインプラントを開示する。本教示はまた、治療を必要とする患者において、ここに開示されるインプラントを利用して、軟骨または骨軟骨欠損または損傷の治療方法と同様、インプラント形成方法についても提供をする。

様々な実施形態において、本教示におけるインプラントは、軟骨および少なくとも1小柱金属構成要素を含む軟骨下基盤でありうる、小柱金属を含む軟骨下基盤を含む。ある代替実施形態において、インプラントは軟骨細胞および、少なくとも1小柱金属構成要素を含む軟骨下基盤でありうる、小柱金属を含む軟骨下基盤を含む。インプラントにおいて利用される小柱金属は少なくとも１金属、それは様々な様態において、タンタル、ニオブ、ステンレス鋼、クロム-コバルト合金またはチタンでありうる、を含む。いくつかの様態において、クロム-コバルト合金はクロム-コバルトモリブデン合金でありうる。更に、小柱金属は複数の小孔を含む。複数の小孔は、いくつかの様態において、約3μｍないし約800μｍの直径の平均値を有しうる。加えて、ある様態において軟骨下基盤は、約3μｍないし約800μｍの直径の平均値である複数の小孔を含む、少なくとも１つの多孔質表面層を更に含みうる。これらの様態において、小柱金属は「段階的な」気孔率、例えば、表面層の該複数の小孔の直径の平均値が該小柱金属の中心部を含む該複数の小孔のそのものとは異なりうるものを有しうる。よって、様々な形状において、多孔質表面層は孔のメディアン径が約100μｍないし約800μｍである複数の小孔を含み、または、他の形状において、多孔質表面層は孔のメディアン径が約3μｍないし約20μｍである複数の小孔を含みうる。

インプラントのいくつかの形状においては、軟骨下基盤は少なくとも２つの表面を含みうる。これらの形状において、１つの表面は複数の小孔を有する小柱金属を含み、該孔は約100μｍないし約800μｍの孔のメディアン径を有する一方で、第二の表面は軟骨-付着面でありうる。これらの形状のいくつかの様態において、軟骨-付着面(例えば、軟骨および/または軟骨細胞への表面付着)は、約3μｍないし約20μｍの孔のメディアン径を有する複数の小孔を含みうる。一方、軟骨-付着面は軟骨接着剤を含み、または軟骨-付着面は、軟骨接着剤同様、約3μｍないし約20μｍの孔のメディアン径を有する両複数の小孔を含みうる。これらの形状の様々な様態において、軟骨接着剤は、組織トランスグルタミナーゼ、ヒアルロン酸、I型コラーゲン、II型コラーゲン、化学的に架橋しているコラーゲン、フィブリン、アルブミン、ゼラチン、エラスチン、絹、脱塩骨基質、ポリエチレン・オキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンフマル酸またはその組合せ(Jurgensen等、J. Bone および Joint Surg. 79A: 185-193、 1997; Trieuに対する米国特許第6,893,466号; Goldberg等に対する米国特許第6,835,277号)またはヒドロゲルを含みうる。更には、軟骨接着剤はまた軟骨細胞に向かって接着しうる。様々な様態において、組織トランスグルタミナーゼ、ヒアルロン酸、I型コラーゲン、II型コラーゲン、フィブリン、アルブミン、ゼラチン、またはエラスチン等の、軟骨接着剤の脊髄-由来構成要素または脱塩骨基質は、治療を必要とするヒト患者等のインプラントの哺乳類受容者に対して、自己移植、同種異系、または異種でありうる。更に、タンパク質または組織トランスグルタミナーゼ、ヒアルロン酸、I型コラーゲン、II型コラーゲン、フィブリン、アルブミン、ゼラチン、またはエラスチン等の、軟骨接着剤のポリペプチド構成要素は、動物またはヒト提供者等の、自然-発生源から得ることができ、または当業者に熟知されている、形質転換またはトランスフェクト細胞におけるタンパク質をコードした遺伝子またはcDNAの発現等の(例えば、Sambrook, J.等、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第3版 Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY、 2001を参照されたい)、分子生物学的手法を用いて作り出すことができる。

いくつかの形状において、約100μｍないし約800μｍの孔のメディアン径を有する小孔を含む軟骨下基盤の領域は、骨結合および骨成長を促進しうる表面を提供しうる一方で、軟骨-付着面を含む領域は軟骨細胞および/または軟骨付着および成長を促進しうる表面を提供しうる。様々な形状において、軟骨-付着面は約3μｍないし約20μｍの孔のメディアン径を有する小孔、軟骨接着剤、または複数の小孔および軟骨接着剤の組合せを含む軟骨下基盤の領域であり、および小柱金属またはポリマー等の、異なる物質を含みうる。ある形状において、インプラントは更に、制限されない実施例において、軟骨細胞-付着セラミックまたはプラスチック等の、軟骨細胞または軟骨付着における表面を提供する非-小柱金属物質を含みうる。加えて、いくつかの形状において、インプラントの小柱金属構成要素は、かかり、頂上部またはフック等の、軟骨細胞の保持を促進する幾何学的形態を有しうる。

様々な様態において、インプラントの小柱金属は焼結した、多孔質チタンまたは多孔質タンタル等の、焼結した、多孔質特性を有する金属を含みうる。更には、小柱金属は焼結したおよび/または網目状-構造でありうる。加えて、いくつかの形状において、多孔質表面層は多孔質チタン薄板等の、生体適合性多孔質金属シートを含みうる。加えて、いくつかの形状において、多孔質表面層は、ポリ乳酸/ポリグリコール酸(PLA/PGA)等の、吸収性生体適合性物質を含みうる。

本教示における様々な形状において、インプラントによって含められる軟骨は若年性の軟骨、Adkisson, H.D. 等、Clin. Orthop. 391S: S280-S294、 2001; およびAdkissonに対する米国特許第6,235,316号および第6,645,316号に記載された新生軟骨等のインビトロで形成された軟骨、細分化した軟骨、細分化した若年性の軟骨および/または失活した軟骨でありうる。様々な様態において、軟骨は軟骨細胞を含みうる。インプラントを含む軟骨細胞は、様々な様態において、小柱金属と接触するか、小柱金属から切り離されるか、または小柱金属とは別に成長した後小柱金属と接触して成長する組合せの、どれかの状態で成長する軟骨細胞でありうる。軟骨細胞および少なくとも１つの小柱金属間での接触は、インビボまたはインビトロのいずれかで確立され、および引き続いて起こる成長はインビボ、インビトロ、またはその組合せにおいて起こりうる。小柱金属と接触する軟骨細胞は、いくつかの形状において、小柱金属への軟骨細胞付着でありうる。インプラントの様々な形状において利用される軟骨細胞は、軟骨によって含められる軟骨細胞を含め、ヒト患者などの哺乳類受容者に対して同種異系、自己移植型、および/または異種の軟骨細胞でありうる。軟骨細胞の提供者は、様々な形状において、死亡時に約14歳未満である死体でありうる。よって、ここで、用語「若年性の軟骨細胞」は、提供時に約14歳未満のヒト提供者から得た軟骨細胞を言及している。同様に、ここにおいて用いられる用語「若年性の軟骨」は、そのような軟骨細胞から形成された軟骨を言及している。いくつかの実施形態において、インプラントを含む軟骨細胞は、例えばCaplan等に対する米国特許第5,811,094号に記載されている間充織幹細胞等の、軟骨細胞前駆細胞から分化した軟骨細胞でありうる。

本教示における様々な様態において、インプラントは、小柱金属を含みうる軟骨下基盤に付着した軟骨を含みうる。これらの様態における軟骨下基盤は生体適合性金属シートを含みうる。生体適合性金属シートは、生体適合性多孔質金属シートまたは生体適合性非-多孔質金属シートでありうる。インプラントの軟骨および軟骨下基盤間の付着は、制限されない実施例において、１以上の縫合、1以上の生体適合性接着、1以上の生体適合性吸収性ファスナー、化学架橋、軟骨/小柱金属接合部位で重合したサブユニットから形成されたポリマー、および/または1以上のレーザー溶接部を含みうる。これらの側面において、生体適合性接着は少なくとも、フィブリン-ベース接着、コラーゲン-ベース接着またはその組合せ等の、１つの生体適合性高分子接着を含み、および生体適合性吸収性ファスナーは、制限なく、ステープル、ダーツ、ピンまたは鋲であり、および制限なく、ポリ乳酸/ポリグリコール酸(PLA/PGA)等の、生体適合性材料を含みうる。

様々な形状において、本教示におけるインプラントは実質的にシリンダー状の形状、または実質的にピラミッド状のくさびまたは実質的に円錐形状、「マッシュルーム」状の形状(例えば、Overaker等に対する米国特許第6,743,232号を参照されたい)でありうる。一方、インプラントは、ヒト関節丘、ヒト半-関節丘、ヒト寛骨臼カップまたはヒト大腿骨頭の形状等の、関節または骨/関節組合せ等の、より近似的解剖学的形状を有しうる。

本教示における実施形態はまた、軟骨および小柱金属を含む軟骨下基盤を含むインプラントの形成方法を含む。これらの方法における様々な形状は、インビトロにおける軟骨細胞数の増加を含み、および小柱金属を含む軟骨下基盤に軟骨細胞集団を接触させることを含む。これらの実施形態において、軟骨細胞集団を小柱金属に接触することは、軟骨細胞を小柱金属と結合または付着させることを含みうる。いくつかの様態において、インビトロにおける軟骨細胞数の増加は、マトリックス内における軟骨細胞数の増加を含みうる。これらの様態において、マトリックスは小柱金属を含む軟骨下基盤に、後に付着することができる。様々な様態において、軟骨細胞は若年性の軟骨細胞であり、および小柱金属は、インプラントとして本明細書中に記載した多孔質表面を含みうる。いくつかの形状において、軟骨細胞は足場のない環境において成長しうる。軟骨細胞数はまた、小柱金属を含む軟骨下基盤と接触しつつ成長しうる。これらの方法において、軟骨細胞および軟骨下基盤間の接触は、軟骨細胞の成長に先立ち、軟骨細胞成長の間、または軟骨細胞成長後に開始しうる。軟骨細胞の成長はインビボまたはインビトロにおいて起こりうる。よって、小柱金属および軟骨細胞間の接触は、成長に引き続いて起こり、および/または成長と同時に起こりうる。結果として、若年性の軟骨細胞は小柱金属と接触しながら、または小柱金属と接触することなしに成長しうる。

いくつかの形状において、インプラントの形成方法は、構成要素の表面に付着する軟骨細胞等の、小柱金属構成要素の存在下での成長する軟骨細胞を含みうる。いくつかの別の形状方法においては、インプラントの形成方法は、小柱金属構成要素の表面に軟骨組織を結合させることを含みうる。

ある形状において、インプラントの形成方法は軟骨の軟骨下基盤への付着を含む。付着は、軟骨下基盤への1以上の縫合、生体適合性接着、および/または軟骨および/または吸収性ファスナーの適用を含みうる。生体適合性接着は、制限されない実施例において、フィブリン、コラーゲン、またはその組合せ等の、高分子でありうる。吸収性ファスナーは、制限されない実施例において、ステープル、ダーツまたは鋲でありうる。付着は当業者に熟知の方法によって遂行されうる。

いくつかの形状において、これらの実施形態における方法は、基板を若年性の軟骨細胞等の、軟骨細胞集団に接触するのに先立って、フィブリン等の、生体適合性接着を、小柱金属を含む軟骨下基盤に適用することを含む。いくつかの別の形状においては、これらの実施形態における方法は、軟骨下基盤を軟骨細胞に接触するのに先立って、フィブリン糊等の生体適合性接着を、軟骨細胞集団に適用することを含む。これらの形状において、フィブリンはインプラントの哺乳類受容者において自己移植型のフィブリン、インプラントの哺乳類受容者において同型異種のフィブリン、インプラントの哺乳類受容者において異種のフィブリン、人工フィブリン、または2以上のこれらの型のフィブリンの組合せのフィブリンでありうる。更に、軟骨下基盤によって含まれる小柱金属は、本明細書中でインプラントとして記載された多孔質表面を含みうる。加えて、いくつかの様態において、これらの実施形態における方法は、軟骨下基盤の表面をポリ乳酸/ポリグリコール酸(PLA/PGA)等の、生体適合性吸収性ポリマーに適用することを更に含みうる。該表面は、いくつかの様態において、軟骨下基盤の多孔質表面でありうる。

軟骨および軟骨下基盤を含むインプラントの形成方法は、様々な形状において、足場のない環境におけるインビトロでの若年性の軟骨細胞数の増加、および細胞数の増加に続く、若年性の軟骨細胞集団と小柱金属との接触を含みうる。

本教示におけるいくつかの実施形態はそれを必要とする患者における、関節疾患、欠損または損傷の治療方法を含む。これらの方法は、それを必要とする患者に本教示におけるインプラントを導入することを含む。インプラントの導入は、受容者の骨組織へインプラントを挿入または付着することを含みうる。よって、いくつかの形状において、方法は軟骨および本明細書中に記載した小柱金属を含む軟骨下基盤両者を含むインプラントを、患者の関節疾患、欠損または損傷部位に導入することを含みうる。いくつかの他の形状において、方法は小柱金属を含む軟骨下基盤を患者に導入し、および若年性の軟骨細胞を含めた、軟骨または軟骨細胞を含む構成要素に基盤を付着しうる。ある形状において、軟骨下基盤は、新生軟骨によって含まれる若年性の軟骨細胞のような軟骨細胞を受け取る形状となりうる。これらの形状のいくつかの様態において、前者の構成要素はさらに、メディアン径が約3μｍないし約20μｍの複数の小孔を有する多孔質表面のような、軟骨細胞付着を促進する表面、生体適合性高分子またはその組合せを含みうる。いくつかの形状において、本教示は、小柱金属を含む軟骨下基盤を患者に導入することを含む方法を開示する。これらの形状において、軟骨下基盤は軟骨細胞を受け取る構造となりうる。これらの方法は更に軟骨下基盤、インビトロで成長する若年性の軟骨細胞のような軟骨細胞に付加、隣接し、よって本教示におけるインプラントを形成する。ある様態における軟骨細胞は、インビトロで成長ししかし軟骨組織内では構成されない若年性の軟骨細胞、または新生軟骨によって含まれる若年性の軟骨細胞を含み、および軟骨細胞を受け取る構造である軟骨下基盤は、メディアン径が約3μｍないし約20μｍである複数の小孔を含む多孔質表面領域、生体適合性高分子、またはその組合せを含みうる。軟骨下基盤は更に、メディアン径が約100μｍないし約800μｍである複数の小孔を含む領域を含みうる。

これらの実施形態のいくつかの形状において、方法は更に、非-小柱金属ポジショニング構造を受容者である患者に導入することを含みうる。このようなポジショニング構造は患者におけるインプラントの位置決めまたは物理的安定性に役立つ。様々な形状において、ポジショニング構造は生体適合性金属または生体適合性ポリマーを含みうる。これらの実施形態のいくつかの形状において、インプラントの小柱金属部位はポジショニング構造に付着する構造となり、および/またはそのポジショニング構造は軟骨下基盤に付着する構造となりうる。ある様態において、ポジショニング構造は骨に埋め込む構造となり、および、制限されない実施例において、ねじ、シリンダー、プラット、ロッド、またはワッシャーでありうる。加えて、様々な様態において、ポジショニング構造は更に小柱金属を含み、および/または制限されない実施例において、生体適合性ポリマー、または非-小柱である金属等の、小柱金属以外の材料も含みうる。

いくつかの形状において、本明細書中に記載されるインプラントは、関節疾患、治療、または損傷の治療のための薬剤の製造において用いられうる。

本教示における実施形態は更に、開示されたインプラントの構成要素を含むキットを包含する。これらの実施形態において、キットは少なくとも軟骨細胞または軟骨、およびインプラントの小柱金属構成要素を含みうる。キットのいくつかの様態においては、軟骨細胞または軟骨および小柱金属構成要素は分離した容器に詰められ、一方他の様態においては、キットは軟骨または軟骨細胞およびインプラント小柱金属構成要素の両者を含むインプラントを含みうる。いくつかの様態において、付加されたキット構成要素は、インビトロにおける軟骨細胞または軟骨の成長または維持のための培地を含みうる。いくつかの形状において、キットは更に、インプラントを組み立てるために用いる指示書および/または試薬を含み、および/またはインプラントの組み立ておよび/またはインプラントの受容者への導入に役立つツールおよび装置、例えば、制限されない実施例において、縫合糸、ステープル、ダーツ、または鋲等のファスナー、外科グレードのステープル、ダーツまたは鋲等を含みうる。

本教示は、インプラントの形成方法同様、軟骨または骨軟骨疾患を含む、関節疾患の治療、欠損または損傷の治療に用いられるインプラントを開示する。いくつかの一方の実施形態において、本教示はインプラントによる治療を必要とする患者の治療方法を開示する。

様々な形状において、本教示におけるインプラントは軟骨および小柱金属を含む軟骨下基盤の組合せを含む。「軟骨、」とは、本明細書中においては、関節軟骨、ヒアリン軟骨、新生軟骨(Adkisson, H.D. 等、 Clin. Orthop. 391S: S280-S294, 2001; および米国特許第6,235,316号および第6,645,316号)、失活軟骨、耳介軟骨、遺伝子組み換え軟骨細胞を含む軟骨、内因性由来の軟骨、同種異系由来の軟骨、異種由来の軟骨、若年性の軟骨、またはその組合せを含む。いくつかの形状においては、軟骨は更に間充織幹細胞等の前駆細胞から分化した軟骨細胞を含みうる。「小柱金属、」とは、本明細書中においては、生体適合性、多孔質タンタルバイオマテリアル等の多孔質材料構成要素を含む。小柱金属の記載は、様々な小孔サイズの小柱金属の作成方法および人工補装具等の応用における小柱金属の使用方法同様、Bobyn 等、 J. Biomed. Mater. Res. 16: 571-581、 1982; Bobyn 等、 J. Bone Joint Surg. Br. 81-B: 907-14、 1999; Bobyn 等、 J. Arthroplasty 14: 347-354、 1999; Black、 Clinical Materials 16: 167-173 (1994); Hacking 等、 J. Biomed. Mater. Res. 52: 631-638、 2000; Andersen 等に対する米国特許第4863475号; Bolesky 等に対する米国特許第4479271号; Brown 等に対する米国特許第4863474号; Compton 等に対する米国特許第5535810号および第6544472号; Crowninshield 等に対する米国特許第5219363号 ; Devanathanに対する米国特許第5236457号、第5387243号および第5571187号; Devanathan 等に対する米国特許第5504300号、第5672284号および第5723011号; Farlingに対する米国特許第4997444号; Farling 等に対する米国特許第4660755号; Hawkins 等に対する米国特許第6740186号; Hodorekに対する米国特許第4997445号および第6797006号; Jacobs 等に対する米国特第5080674号; Krebs 等に対する米国特許第5734959号および第5926685号; Lewis 等に対する米国特許第4566138号; Otto 等に対する米国特許第6417320号; Parr 等に対する米国特許第5443512号; Shettyに対する米国特許第6685987号および第6395327号; Shetty 等に対する米国特許第5198308号、第5323954号および第5443510号; Sisk 等に対する米国特許第5496375号; Stalcup 等に対する米国特許第6336930号および第6447514号; Swarts 等に対する米国特許第5879398号; Tersi 等に対する米国特許第5456828号; Warner 等に対する米国特許第5639280号; およびZolman等に対する米国特許第5018285号および第5013324号等の文献に記載されている。

様々な形状において、本教示におけるインプラントは軟骨細胞および小柱金属を含む軟骨下基盤の組合せを含む。軟骨細胞は、いくつかの様態において、制限なく、新生軟骨等のヒアリン軟骨内に含まれる軟骨細胞でありうる。他の様態において、軟骨細胞は、ヒアリン軟骨を生み出す能力を持つが、組織学的に認識できる軟骨中には構成されない軟骨細胞でありうる。これらの形状のいくつかの様態においては、軟骨細胞提供者は死体でありうる。よって、軟骨細胞は死体の軟骨細胞でありうる。これらの軟骨細胞は、例えばMillimanおよびAdkissonの米国特許出願第10/956,971号に記載されるような、当業者に知られた培養技術を用いてインビトロにおいて成長しうる。ここで、用語「死体の軟骨細胞」とは、インビトロで成長した軟骨細胞等の、そのような軟骨細胞のクローンの子孫同様、元々ヒトの死体によって含まれる生存可能な軟骨細胞を意味する。本教示の様々な様態において用いる死体の軟骨細胞は、軟骨組織等の、死体由来の軟骨細胞を含む組織より得られる。このような組織は、当業者に熟知された一般的解剖手法を用いて死体より解剖されうる。本教示において利用される軟骨組織はヒアリン軟骨、または例として、関節軟骨、気管軟骨、咽頭軟骨、肋軟骨、骨端軟骨板軟骨、およびそれらの組合せ等の、ヒアリン軟骨を産みだすことのできる軟骨細胞を含みうる。様々な様態において、軟骨組織または軟骨細胞は、膝関節軟骨または軟骨細胞、股関節軟骨または軟骨細胞、または他の何れかの関節由来の軟骨または軟骨細胞でありうる。生存可能な軟骨細胞は、提供者の死体の軟骨組織から、提供者の死後いつでも、例として、提供者の死後約２週間までに得ることができる。よって、いくつかの形状において、提供者の死(例えば、内科医または検死官による)から提供者からの軟骨組織の切開までの時間間隔は、例えば、制限なく、死後約１時間、24時間以上、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、またはそれ以上の死後約２週間までであれば、死の宣告直後からいつでもよい。加えて、提供者の死体は死亡時の暦年を問われない。例えば、提供者の死体は、死亡時に、約14歳かまたはそれより若いことがありうる。提供者の死体は受容者の家族である必要はなく、または一方で免疫学的に一致していなくてもよい。この理論によって制限されることなく、軟骨細胞は「免疫学的寛容」細胞型であるとみられており、よって同型異種の受容者に移植された軟骨細胞は、受容者の免疫システムによって拒絶される対象とはならない。

本教示において、軟骨組織は、当業者に熟知のどのような外科的または解剖技術およびツールを用いても、死体から切り離すことができる。以下の死体から切り離した軟骨、その軟骨組織は細分化され、単細胞または小細胞グループに分離され、および/または組織または細胞培地に置かれ、および当業者に熟知の標準技術および装置を用いて拡大することができる。このような技術および装置は、例えば、Feder, J. 等:Tissue Engineering in Musculoskeletal Clinical Practice. American Academy of Orthopaedic Surgeons、2004; Adkisson, H.D. 等、 Clin. Orthop. 391S:S280-S294, 2001; およびAdkissonに対する米国特許第6,235,316号および第6,645,316号、等の文献に記載されている。

本教示における様々な実施形態において用いられる死体の軟骨細胞は、全てII型コラーゲンを発現する死体の軟骨細胞である。加えて、いくつかの様態において、死体の軟骨細胞は高分子量硫酸化プロテオグリカンや、例えば、コンドロイチン硫酸 (Kato, Y.、および Gospodarowicz, D., J. Cell Biol. 100: 477-485. 1985)等の他の分子マーカーを発現する軟骨細胞を含みうる。このようなマーカーの存在は、例えば、抗体検出および組織学的染色などの当業者に熟知の材料および方法を用いて決定されうる。

いくつかの形状において、死体軟骨組織は死体から抽出されうる。軟骨組織はそれから個々の細胞(または小細胞塊)に分離され、インビトロで成長し、および小柱金属を含む軟骨下基盤に結合され、それによって本教示におけるインプラントが形成される。よって、いくつかの様態において、軟骨細胞は新生軟骨に含まれる。インビトロでの軟骨細胞の拡張、および新生軟骨の形成は、Adkissonに対する米国特許第6,235,316号および第6,645,316号、およびSambrook, J. 等の、Molecular Cloning: Laboratory Manual (Third Edition)、Cold Spring Harbor Laboratory Press、 Cold Spring Harbor、 NY、 2001; および Spector, D.L., 等の、Culture and Biochemical Analysis of Cells、 Cold Spring Harbor Laboratory Press、 Cold Spring Harbor、 NY 1998等の、細胞培養における他の一般的な実験マニュアルに記載されている、新生軟骨における細胞培養方法等の、当業者に熟知の細胞培養技術および装置を用いて遂行される。

いくつかの形状において、細胞培養は細胞培養チャンバー内の小柱金属を含みうる。これらの形状において、軟骨細胞は、本教示における本明細書中で示すような小柱金属を含む軟骨下基盤等の、軟骨下基盤と直接接触しながら成長できる。更に、軟骨下基盤はさらに軟骨-付着面を含むことができる。様々な形状において、軟骨細胞および/または軟骨はこのような表面と付着することができる。様々な様態において、このような表面と付着した軟骨細胞は、増殖および/または、新生軟骨等の軟骨を形成することができる。よって、ここで、「軟骨-付着面」は、軟骨が付着しうる生体適合性材料の表面である。同様に、ここで、「軟骨細胞-付着表面」は、軟骨細胞が付着しうる生体適合性材料の表面である。軟骨-および軟骨細胞付着表面における非-制限実施例は、メディアン径が約3μｍないし約20μｍである小孔を含む小柱金属表面等の多孔質表面、軟骨接着剤または軟骨細胞接着を含むプラスチックまたはセラミック表面、またはメディアン径が約3μｍないし約20μｍの小孔を含む多孔質表面および軟骨接着剤または軟骨細胞接着を含む。ここで、「軟骨接着剤」という用語および「軟骨細胞接着剤」は、接着剤としてふるまい、および/または細胞の付着-形成活動を促進することで、軟骨または軟骨細胞の表面への付着を促進する、分子種または種の混合を意味する。様々な実施例において、軟骨または軟骨細胞接着は、軟骨または軟骨細胞および軟骨-または軟骨細胞-付着表面間の接触面において接着剤として用いられる。

ある形状において、軟骨組織は死体等の提供者から採取され、および上記引用の文献に開示された成長培地を含む細胞培養チャンバー内で、移植片として置かれる。いくつかの様態において、細胞培養チャンバーはさらに軟骨下基盤(これは小柱金属を含む)および軟骨細胞-付着表面を含みうる。これらの側面において、軟骨細胞は移植片から移動し、および軟骨細胞-付着表面に落ち着く。軟骨細胞が定着した軟骨下基盤は、直接受容者におけるインプラントとして用いられ、または軟骨細胞または軟骨の維持または成長、または例として、Adkissonに対する米国特許第6,235,316号および第6,645,316号またはVacanti等に対する米国特許第5,041,138号に開示されるような新生軟骨の形成を促進する条件下で培養される。

ある別の形状において、軟骨移植片は、インプラントを形成するために、例として、縫合、接着、およびファスナーなどの、本明細書中に開示される方法および材料を用いて、軟骨下基盤および軟骨-接着表面に直接加えられる。

様々な様態において、軟骨-付着面に付着した軟骨細胞は、成長しおよび/または新生軟骨等の軟骨組織を形成しうる。ある別の様態において、表面は本明細書中に記載するようなフィブリン接着等の、軟骨接着剤を含みうる。さらに他の様態において、表面は、約3μｍないし約20μｍのメディアン径を有する複数の小孔および軟骨接着剤の両者を含みうる。該表面は、制限されない実施例において、小柱金属、細胞培養プラスチック等のプラスチックまたは、ポリ乳酸/ポリグリコール酸(PLA/PGA)等の、吸収性生体適合性材料を含みうる。加えて、様々な様態において、若年性の軟骨細胞等の軟骨細胞は軟骨下基盤から分離して成長しうる。

本教示におけるいくつかの実施例において、患者の治療方法はインプラントを受容者である患者に移植することを含む。他の実施様態において、例として外科的に軟骨下基盤を骨に付着させ、続いて軟骨細胞および/または軟骨を軟骨下基盤に隣接させて付加することで、インプラントの軟骨下基盤構成要素が受容者である患者に差し込まれる。いくつかの形状において、方法はさらにポジショニング構造を患者に付加することを含み、それからインプラントをポジショニング構造に付加する。ここで、「ポジショニング構造」という用語は、本教示におけるインプラントの位置またはヒト患者等の受容者におけるその部分を支持、位置決めおよび/または維持するために構成された構造のことを意味する。制限されない実施例において、ポジショニング構造は、患者の骨に導入される開き口に付着するねじまたはシリンダーでありうる。これらの形状のポジショニング構造は例えば、生体適合性ポリマーまたは生体適合性金属等の、生体適合性材料を含みうる。

ある形状において、ポジショニング構造は骨と結合するように形成される。これらの形状において、ポジショニング構造は課題となる骨に導入される。軟骨下基盤はそれからポジショニング構造に付着しうる。失活軟骨または新生軟骨等の、軟骨細胞または軟骨は、制限されない実施例において、それから軟骨下基盤に付着しうる。一方、いくつかの形状において、ポジショニング構造は、例えば軟骨細胞および/または軟骨の両者を含むインプラントを骨に付着することで、患者に導入され、および小柱金属を含む軟骨下基盤がそれからポジショニング構造に付着されうる。

本教示におけるインプラントによって含まれる小柱金属は、生存可能な細胞または組織と共存しうる小柱金属のどのような構造も含みうる。様々な様態において、インプラントに用いられる小柱金属は、Kaplanに対する米国特許第5,282,861号、Steinemann等に対する米国特許第5,456,723号、Cohenに対する米国特許第6,087,553号、またはBubbに対する米国特許第6,840,960号等の公報に記載された小柱金属でありうる。制限されない実施例において、小柱金属はタンタル、実質的には純タンタル、ニオブ、チタン、実質的には純チタン、ステンレス鋼、クロム-コバルト合金、またはその組合せを含みうる。いくつかの様態において、クロム-コバルト合金はクロム-コバルト-モリブデン合金でありうる。ある形状において、該小柱金属はその構造を通して多孔質であり、または実質的に表面付近において多孔質であり、および、制限されない実施例において、多孔質表面層および多孔質または非-多孔質である、中心部を含みうる。よって、いくつかの形状において、小柱金属は制限されない実施例において、タンタル、ニオブ、チタン、クロム-コバルト合金またはセラミック等の生体適合性材料を含む中心部を含み、および多孔質表面は、制限されない実施例において、多孔質チタン薄板または網目状-構造のチタン層でありうる。

いくつかの形状において、本教示における小柱金属を含む軟骨下基盤を含むインプラントはさらに、制限されない実施例において、骨形成タンパク質(BMP)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)等のトランスフォーミング成長因子-βファミリーメンバータンパク質、または他の軟骨誘導性（chondroinductive）または骨誘導性（osteoinductive）分子等の、1以上の生物活性因子を含みうる。よって、いくつかの様態において、インプラントの軟骨-接着部位は、軟骨下基盤が1以上の骨誘導性（osteoinductive）分子を含みうる一方で、1以上の軟骨誘導性（chondroinductive）分子を含みうる。

本教示におけるいくつかの様態において、軟骨細胞の付着表面は複数の小孔を含みうる。該孔は約3μｍないし約20μｍのメディアン径を有しうる。該孔は実質的に直径が等質であり、または実質的に直径が異種である。いくつかの一方の様態において、表面は少なくとも１つの生体高分子を含みうる。生体高分子は、いくつかの形状において、ヒアルロン酸、I型コラーゲン、II型コラーゲンまたはフィブリン等の、高分子でありうる。様々な様態において、表面層によって含まれるフィブリンは、哺乳類の若年性の軟骨細胞の受容者に対して自己移植のものであるフィブリン、哺乳類の若年性の軟骨細胞の受容者に対して同種異系のものであるフィブリン、哺乳類の若年性の軟骨細胞の受容者に対して異種のものであるフィブリン、合成フィブリン、または2以上のこれらのタイプのフィブリンの組合せを含みうる。更に他の様態において、軟骨細胞の付着表面は複数の小孔および、少なくとも１つの生体高分子または生体適合性ポリマーの両者を含みうる。このような表面は例として、Hawkinsに対する米国特許第6,740,186号中に開示される技術等の、当業者に熟知の技術を用いて調整されうる。いくつかの様態において、小柱金属は例えば、軟骨細胞が付着しうる生体適合性表面層を形成するためのPLA/PGA等の、生体適合性多孔質吸収性ポリマーにコーティングされまたは結合される。このような表面層は、インビボまたはインビトロで成長した若年性の軟骨細胞を促進しうる。他の様態において、小柱金属は制限されない実施例において、ヒドロキシアパタイトまたはヒドロキシアパタイト-リン酸三カルシウム等の、骨誘導性（osteoconductive）または軟骨誘導性（chondroconductive）材料でコーティングされる。

ある形状において、小柱金属は、軟骨細胞、軟骨および/または生体適合性接着が置かれうる筒（reservoir）または"キャップ（cup）"を形成するPLA/PGA等の、生体適合性多孔質吸収性ポリマーに付着される。この結合に関して、Hodorekに対する米国特第4,997,445号が、ポリエチレン重合体を本教示におけるインプラントの基盤を形成するよう適用出来うる金属基盤に付着するための方法の実施例を開示している。

本教示における様々な様態において、多孔質表面を含む小柱金属は、制限されない実施例において、エッチング方法またはスパッタリング法等の、当業者に熟知の工程によって作成される。本教示における様々な様態において、インプラントにおいて用いられる軟骨下基盤の多孔質表面層は、例として、焼結した、多孔質、網目状-構造チタン等の焼結した、多孔質特性を有する金属を含みうる。加えて、いくつかの形状において、多孔質表面層は、多孔質チタンシートまたはステンレス鋼シート等の、生体適合性多孔質金属シートを含みうる。よって、いくつかの形状において、インプラントは中心部の材料を含む小柱金属を含み、それは多孔質であるかまたはそうではなく、および多孔質被覆またはシートである。制限されない実施例において、該中心部の材料は制限なく、クロム-コバルト-モリブデン合金、タンタル、ニオブまたはチタン等の、クロム-コバルト合金でありうる。

様々な様態において、小柱金属を含む軟骨下基盤はさらに、少なくとも１つの生体高分子、生体適合性ポリマー、生体適合性セラミック、および/またはヒドロキシアパタイトまたはヒドロキシアパタイト-リン酸三カルシウム等の、骨誘導性（osteoconductive）または軟骨誘導性（chondroconductive）材料を含みうる。これらの様態における生体高分子は、制限なく、ヒアルロン酸、骨形成タンパク質(BMP)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)等のトランスフォーミング成長因子-βファミリーメンバータンパク質、または他の軟骨誘導性（chondroinductive）または骨誘導性（osteoinductive）分子でありうる。理論によって制限されることなく、生体高分子または生体適合性ポリマーは、担体および/または接着剤として振る舞うことで、軟骨細胞または軟骨の小柱金属表面への付着を促進しうると考えられている。さらに、PLA/PGA等のバイオ吸収性ポリマー等の、生体高分子または生体適合性ポリマーは、小柱金属表面等の、表面をコーティングするのに用いられた場合、軟骨細胞拡張を促進しうると考えられている。

本教示における様々な形状において、Adkisson、H.D. 等の、Clin. Orthop. 391S: S280-S294、 2001; およびAdkissonに対する米国特許第6,235,316号および第6,645,316号に記載される新生軟骨等の、インプラントによって含まれる若年性の軟骨は、インビトロで形成された軟骨を含みうる。軟骨を含む軟骨細胞は、軟骨下基盤と接触し、軟骨下基盤から分離し、または基盤から離れて成長しその後基盤と接触する組合せのいずれかで成長しうる。軟骨細胞および軟骨下基盤間の接触は、インビボまたはインビトロで確立され、およびその後の成長はインビボ、インビトロ、またはその組合せにおいて起こりうる。制限されない実施例において、培養チャンバーは、新生軟骨の形成をサポートする培養条件下において、軟骨細胞および小柱金属の両者を含んで確立されうる。新生軟骨はそれから直接、表面上で少なくとも１つの小柱金属を形成しうる。該若年性の軟骨を含む軟骨細胞はヒト患者等の哺乳類受容者に対して同種異系、または受容者に対して自己移植の軟骨細胞でありうる。

本教示におけるある様態において、インプラントは、インビトロまたはインビボのいずれかにおいて、軟骨下基盤と接触して成長した若年性の軟骨細胞を含む新生軟骨等の、軟骨を含み、およびさらに軟骨下基盤に付着する若年性の軟骨由来の新生軟骨を含みうる。ここで、「軟骨細胞の成長」は、間充織幹細胞等の軟骨細胞または軟骨細胞前駆細胞数の増大、軟骨細胞前駆細胞から軟骨細胞への分化、および/または軟骨組織の形成中における軟骨細胞外基質の蓄積および発達を含む。該付着は該新生軟骨および該基盤間の付着を含み、およびインプラントの確立および/または形状保持を目指しうる。よって、いくつかの様態において、インプラントは該若年性の軟骨を基盤へ付着できる、少なくとも１つの縫合を含みうる。制限されない実施例において、一連の縫合は、新生軟骨を軟骨下基盤によって含まれる小柱金属へ保持するために用いられる。当業者に熟知の標準的な縫合手段および技術は、新生軟骨を少なくとも１つの小柱金属へ付着するのに用いられる。該縫合は例として、PLA/PGA等の吸収性材料等の、既知の縫合材料から成り立ちうる。一方の様態において、軟骨は、制限されない実施例において、フィブリン-ベース接着、コラーゲン-ベース接着またはその組合せ等の、少なくとも１つの生体適合性接着剤を用いて軟骨下基盤に付着されうる。さらに他の様態において、軟骨の軟骨下基盤への付着は、少なくとも１つの吸収性ファスナーを用いることで成立しうる。これらの様態において、吸収性ファスナーはPLA/PGA等の生体適合性材料を含み、および、制限なく、外科用ステープル、ダーツまたは鋲等のステープル、ダーツ、または鋲でありうる。ファスナーは、当業者に熟知の技術を用いて、軟骨および軟骨下基盤に適用されうる。いくつかの形状において、軟骨は、制限されない実施例において、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒド等のアルデヒド架橋剤等の化学架橋剤、または例としてPierce Chemical、Rockford ILによって供給されるスルホスクシンイミジル4-[N-マレイミドメチル]シクロヘキサン-1-カルボン酸塩等の、アミン-反応性およびチオール反応性部位を有する架橋剤等の、ホモ二機能性またはヘテロ二機能性架橋剤を適用することによって、軟骨下基盤へ付着される。

様々な形状において、本教示におけるインプラントは実質的にシリンダー上の形状でありうる。非-自己移植型の軟骨細胞を含むシリンダー状形状インプラントは、例として、モザイク形成-型関節修復(例えば、 Minas, T. 等の、 Orthopedics 20: 525-538, 1997; Marcacci, M., 等の、 Arthroscopy 21: 462-470、 2005; Christel, P., 等の、http://www.maitrise-orthop.com/corpusmaitri/orthopaedic/mo76_mosaicplasty/index.shtmlを参照されたい)において用いられうる。一方、1以上のインプラントの特徴は、例えば、関節の特徴等の、よりおおよそ解剖学的形状に近いものとなりうる。制限なく、本教示におけるインプラントは、いくつかの様態において、実質的にヒト関節丘、半-関節丘、寛骨臼カップまたは大腿骨頭の形状等の、解剖学的形状を有しうる。

本開示はまた、本教示におけるインプラントの形成方法を含む。これらの方法はインビトロでの軟骨細胞数の増大、および該細胞集団が多孔質表面を含む小柱金属と接触することを含む。いくつかの形状において、軟骨細胞数は足場のない環境において増大しうる。ここで、「骨格」という言葉は、その上でプラスチック細胞培養チャンバー等の細胞培養装置よりも、細胞が付着、増殖、および/または新組織を生成しうる軟骨細胞または軟骨組織のサポートを意味する。例として、死体から得られた軟骨細胞は、軟骨細胞を含む細胞培養装置(例えば、細胞培養フラスコ)内で、小柱金属無しの状態で、細胞数が約1000倍増加するまで成長しうる。新生軟骨内でのことも含む、該細胞は、患者における骨軟骨修復に適応する形状である小柱金属断片に付着し、およびそれから患者における関節損傷、欠損または疾患部位に移植されるインプラントを形成しうる。

いくつかの様態において、軟骨細胞数は、小柱金属を含む軟骨下基盤と接触した状態で増大しうる。これらの形状において、軟骨細胞は、軟骨下基盤を含む装置内で成長しうる。これらの形状の様々な様態において、軟骨細胞はインビトロにて小柱金属表面上に直接付着しおよび小柱金属表面上で直接成長し、およびそれから小柱金属上で直接新生軟骨を形成しうる。結果として得られたインプラントは、それから受容者である患者に移植されうる。更に、これらの形状において、軟骨細胞は小柱金属上において新生軟骨を形成し、およびそれから新生軟骨の層によって覆われた金属層を含む層状構造を形成しうる。よって、インプラントは、患者へ移植する上で様々な形状を形成しうる。例として、小柱金属を含む寛骨臼カップの形状をした人工股関節置換術用のインプラントは、その円状の表面は小柱金属の存在下で若年性の軟骨細胞を成長させた軟骨によって、覆われうる。

よって、本開示はそれを必要とする患者における関節疾患、欠損または損傷の治療方法を提供する。ここで、「関節疾患、欠損または損傷」とは、物理的状況、または、疾患軟骨または骨軟骨修復、置換、または制限されない例において、スポーツ外傷、外傷、先天性疾患、歯科矯正学および加齢による関節変形等の増大から得られる疾患を含む。これらの方法は、本教示におけるインプラントを、治療を必要とする受容者である患者へ導入することを含む。いくつかの実施例において、該方法は、本明細書中に記載した軟骨および/または軟骨細胞および軟骨下基盤を含むインプラントを該患者の関節疾患、欠損または損傷部位に導入することを含む。他の実施例において、いくつかの方法は、患者の小柱金属を含む軟骨下基盤への移植、および移植に続いて若年性の軟骨細胞を軟骨下基盤に適用することを含む。いくつかの形状において、軟骨下基盤はさらに上記の軟骨細胞付着部分を含みうる。軟骨下基盤の骨への付着および軟骨細胞の軟骨下基盤への付着を時間的に分離することで、これらの実施形態における方法は、患者の骨へ硬い物体を付着することに関連しうる、細胞への外傷を減少させ、または除去することができる。さらなる実施形態において、位置決めデバイスもまた、患者に導入されうる。該位置決めデバイスは、外科医などの医療従事者によって患者の適切な部位に付着される。制限されない実施例において、位置決めデバイスは骨に付着され、または骨内の開き口に導入されうる。該位置決めデバイスは、少なくとも１つの小柱金属基盤部位が付着するように構成される。位置決めデバイスは、制限されない実施例において、ねじまたはシリンダーでありうる。位置決めデバイスは例として、非-小柱金属を含む金属、ポリ乳酸/ポリグリコール酸(PLA/PGA)または非-吸収性ポリマーのような吸収性ポリマー等の、患者の生理機能と互換性のある材料を含みうる。ある形状においては、軟骨下基盤は、例えば位置決めデバイスのねじと結合する雌ねじ針を含むことで、該位置決めデバイスに埋め込まれるように構成されうる。新生軟骨という形をとりうる軟骨細胞は、それから該人工デバイスに適用される。一方、軟骨および/または軟骨細胞は、後者を該位置決めデバイスに付着する前に、軟骨下基盤に適用されうる。更に他の形状において、位置決めデバイスは、軟骨細胞および/または軟骨が付着するための表面を含みうる。これらの形状において、軟骨細胞または軟骨は表面に付着しうる;小柱金属を含む軟骨下基盤は、患者に挿入され(例えば、外科によって患者の骨に導入された開き口に、基盤を挿入することによって)、および軟骨細胞または軟骨を含む位置決めデバイスが、それから軟骨下基盤に付着され、それによって軟骨下基盤および軟骨細胞を含むインプラントおよび/または軟骨が形成される。よって、軟骨下基盤、軟骨細胞および/または軟骨、および位置決めデバイスを含む広範囲における組合せの可能性が、本教示における開示範囲内において熟慮される。

本教示における様々な実施形態は、以下の非-制限的な実施例によって説明される。以下に示す実施例は実例であって、本発明の範囲を狭めるものではない。実施例における構成または方法の記載は、動詞の時制に関わらず、記載された物または構成が生産され、またはされず、または記載された方法が行われ、または行われなかったということを暗示するものではない。
実施例1

この実施例は、大腿骨頭骨折を患った患者における、大腿骨頭のインプラントへの置換について説明をする。

この実施例において、図1において示すように、メディアン径の平均値が約10μｍの小孔を含む円状の表面を含む多孔質大腿骨頭人工関節(2)を、インビトロで細胞グロースチャンバー内に配置させる。若年性の軟骨細胞が円状の表面に接種され、およびAdkisson, H.D. 等の、Clin. Orthop. 391S: S280-S294、2001; および米国特許第6,235,316号および第6,645,316号)において記載されるように、培養される。軟骨細胞は、人工関節(図1a)の表面上に新生軟骨層(1)が形成されるまで、成長することが許される。外科医はそれから小柱金属を含むスパイク-状の軟骨下基盤(3)を、患者の大腿近位部(4)に打ち込む(図 1b)。該外科医はそれから新生軟骨(1)および小柱金属(2)を含む該大腿骨頭人工関節を、軟骨下基盤(3)に付着し、それによって該患者の骨折した大腿骨頭を置換する軟骨および軟骨下基盤を含むインプラントを形成する(図1c)。
実施例2

この実施例は、新生軟骨のインビトロにおける軟骨下基盤への付着について説明をする。

この実施例において、図2において示すように、小柱金属を含み、関節丘(6)を置換するような形状をしている軟骨下基盤(5)は、小柱金属の該円状の表面にフィブリン接着剤を適用することにより、軟骨への付着のために提供される。該基盤の該円状の表面はそれからインビトロで成長した新生軟骨(7)と接触する(図2a)。新生軟骨(9)は該接着層(8)と付着し、該基盤の表面(9)の曲線に沿った新生軟骨層を提供し、それによって疾患を患ったまたは損傷した、患者の関節丘を置換しうるインプラントを形成する(図2b)。
実施例3

この実施例は、インプラントを患者に導入するためのポジショニング構造の利用について説明をする。

この実施例において、図3において示すように、小柱金属を含み、雌ねじ針を有する軟骨下基盤(11)は、新生軟骨(10)を形成するために培養される軟骨細胞と共に接種され、それからインプラントが提供される(図3a)。外科医は該患者の軟骨を横断し、および該患者の関節丘(13)における骨に陥入する、シリンダー-形状のインプラント部位を調整する。インプラント部位は該インプラントに対応する深さおよび直径を有する。該外科医はそれから非-小柱金属ねじ(14)を該部位に挿入し、該ねじを部分的に露出させておく(図3b)。該外科医はそれから軽く該インプラントを該部位に押しつけ、それから該露出されたねじ(14)を該インプラントの該雌ねじ針に結合する。該外科医は、該新生軟骨(1)が患者の軟骨(図3c)にぴったり重なるまで該インプラントを押しつける。新生軟骨はそれから患者自身の関節丘軟骨(12)をスムーズに治療し、および小柱金属は骨に付着しうる。
実施例4

この実施例は、インプラントを患者に導入するための、ポジショニング構造を用いる別の形状について説明をする。

この実施例において、図4において示すように、小柱金属を含まない、中間のポジショニング構造(16)は、ねじ針およびフィブリン接着剤が適用される平らな表面である「プラットフォーム」を含む。新生軟骨(15)は該プラットフォームに適用され、および付着するまで培養される(図 4a)。外科医はそれから軟骨を横断し、および患者における骨(19)に陥入する、シリンダー状-形状のインプラント部位を調整し、およびシリンダー-形状小柱金属を含む軟骨下基盤および雌ねじ針(17)を、実施例3で示したように挿入する(図 4b)。該外科医はそれから該中間のポジショニング構造(16)を、該新生軟骨(15)が患者の軟骨(18)にぴったり重なるまで、軟骨下基盤(17)に押しつける。該新生軟骨はそれから患者自身の軟骨をスムーズに治療し、および小柱金属が該骨に付着される(図 4c)。
実施例5

この実施例は、図5において示すように、軟骨の小柱金属を含む軟骨下基盤への付着について説明をする。

この実施例において、図5aは縫合(21)を用いての、軟骨(20)の小柱金属(22)への付着を示す。図5bはステープル、鋲またはダーツ(23)を用いての、軟骨(24)の小柱金属(25)への付着を示す。図5cは、フィブリン、コラーゲン、またはヒドロゲル(27)等の接着剤を用いての、軟骨(26)の小柱金属(28)への付着を示す。これらの形状は体外培養無しで、患者に移植され、およびインビボまたは手術室でのいずれかにおけるインプラント形成において特に有用である。
実施例6

この実施例は、軟骨下基盤小柱金属上への軟骨細胞の接種について説明をする。

この実施例において、図6において示すように、患者に対して同種異系である若年性の軟骨細胞(29)が、小柱金属を含む軟骨下基盤(31)の表面上に接種されるインプラントが示される。細胞が付着する表面は、約3μｍないし約20μｍの孔のメディアン径を有する小柱金属を含む。細胞が付着する表面は、焼結した多孔質構造のチタンで処理され、細胞の接種に先だって表面層(30)が形成される。

関連する形状として、表面層はまた、以下の1以上の物と共に形成されうる: a) 小柱金属細孔相; b) ヒアルロン酸; c) コラーゲンI; d) コラーゲンII、 e) フィブリン(自己移植型、同種異系、異種、または合成のものを含む); f) PLA/PLG等の、吸収性人工ポリマー);合成または天然ヒドロゲル; g) チタン製ふるいまたは多孔質シート。この実施例における形状は、実施例5におけるそれのように、これもまたインビボまたは手術室内のいずれかにおいて、インプラントの形成に対して有用である。
実施例7

この実施例は、小柱金属上の細胞の接種について説明をする。

この実施例において、図6に示すようなインプラントは、細胞の接種および培養が、組織が成長しおよび細胞が小柱金属または表面層の孔に付着するように、インビトロで振る舞う以外は、実施例6において記載したように調整される。この実施例は、インビトロにおける軟骨の形成のための小柱金属上での細胞の接種について説明をする。
実施例8

この実施例は、図7において示すように、様々な有用なインプラントの形状について説明をする。

図7aは、小柱金属を含む軟骨下基盤(33)を含むシリンダー状形状、および１つの表面(32)上の軟骨付着を表している。

図7bは解剖学的形状を表している: 曲線状の表面の形状をとる軟骨が、大腿遠位の関節丘に置き換わる一方で、小柱金属を含む軟骨下基盤(35)は、細胞付着のための制御された２つの部分から成る-半球体表面および骨(37)への挿入のための２つの釘(36)を含む。

図7cは第二の解剖学的形状を表している: 曲線状の表面の形状をとる軟骨が、半-関節丘に置き換わる一方で、小柱金属を含む軟骨下基盤は、骨(40)への挿入のための細胞付着および釘(39)の曲線状の-半球体表面を含む。
実施例9

この実施例は、図8において示すように、付加的解剖学的形状を示す。

図8aは、実施例1において示したように、解剖学的に大腿骨頭の形状をした人工関節に付着する軟骨(41)を表している。大腿骨頭の人工関節は釘-状小柱金属構成要素(42)に付着し、次に、未変性の骨(43)に挿入する。この形状は大腿近位部を修復するために用いられうる。

図8bは寛骨臼カップを表し、これは小柱金属構成要素に付着した軟骨構成要素を含み、未変性の骨に付着している。

本教示における特定の処方および工程は、示された特定の実施形態の記載に限定されず、むしろ記載および実施例は、後に続く発明およびそれと同等ものであるという面から見られなければいけないと、理解されるべきである。いくつかの上記の実施例および記載は、ある実施形態が機能するような方法での結論が含まれているが、発明者はこれらの結論および機能によって拘束されることを意図せず、しかしこれらを可能な説明としてのみ提示すべきである。

本教示における記載された特定の実施形態は、本発明について徹底的または限定したものとされてはならず、および多くの代替案、改変、および変形は前述の実施例および詳細な記載に照らし合わせて、当業者に明らかなものであることは、さらに理解されるべきである。よって、開示された実施形態は、以下に続く発明の範囲および精神の範囲内に入るこれら全ての代替案、改変、および変形を包含することを目的としている。

本出願において引用された全ての発表、特許、特許出願および他の文献は、各個々の発表、特許、特許出願または他の文献が、明確におよび個々に、引用することによって含まれることを示されているように、全体が引用されることによって、本明細書中に含まれる。

図1は大腿骨頭骨折を患った患者における、インプラントによる大腿骨頭の置換を示す。 図2は新生軟骨のインビトロにおける軟骨下基盤への付着を示す。 図3は骨に挿入されたねじ-状ポジショニング構造、およびインプラントの該構造への付着を示す。 図4はねじ針の受け口を有する小柱金属基盤、新生軟骨が付着するねじおよび「プラットフォーム」を含むポジショニング構造、および該小柱金属および該ポジショニング構造を含むインプラントの構成を示す。 図5は小柱金属を含む軟骨下基盤への軟骨の付着を示す。 図6は基盤（suchondral）の小柱金属構成要素上に細胞を接種することを示す。 図7は軟骨または骨軟骨治療に有用な様々なインプラントの形状を示す。 図8は骨に挿入されるような、解剖学的-形状のインプラントを示す。

Claims (19)

1. 軟骨細胞;および
   少なくとも１つの小柱金属を含む軟骨下基盤
   を含み、該軟骨下基盤が少なくとも１つの多孔質表面層および中心部を含み、該少なくとも１つの多孔質表面層が、メディアン径が3μｍないし800μｍである複数の小孔を含み、ここに、該少なくとも１つの多孔質表面層の該複数の小孔のメディアン径が、該軟骨下基盤の中心部の複数の小孔のそれとは異なる、関節疾患、欠損または損傷の治療を必要としている患者へ施すためのインプラント。
2. 該中心部が、メディアン径が100μｍないし800μｍである複数の小孔を含む、請求項１記載のインプラント。
3. 該軟骨細胞が軟骨組織に含まれる、請求項１または２記載のインプラント。
4. 該少なくとも１つの多孔質表面層が軟骨細胞−付着表面を含む、請求項１、２または３記載のインプラント。
5. 軟骨組織に含まれる軟骨細胞；ならびに
   100μｍないし800μｍのメディアン小孔径を有する複数の小孔を有する小柱金属を含む第一の表面、および軟骨細胞−付着表面を含む第二の表面を含む軟骨下基盤
   を含む、関節疾患、欠損または損傷の治療を必要としている患者へ施すためのインプラント。
6. 該軟骨細胞または軟骨細胞−付着表面が、3μｍないし20μｍのメディアン径を有する複数の小孔を含む、請求項４または５記載のインプラント。
7. 該軟骨細胞または軟骨細胞−付着表面が接着剤を含む、請求項４、５または６記載のインプラント。
8. 該接着剤がフィブリンを含む、請求項７記載のインプラント。
9. 該軟骨細胞または軟骨細胞−付着表面が非-小柱金属材料を含む、請求項４、５、６、７または８記載のインプラント。
10. 該非−小柱金属材料がポリマーまたはセラミックを含む、請求項９記載のインプラント。
11. 該軟骨細胞が、インプラントが施される患者に対して同種異系である軟骨細胞を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラント。
12. 該軟骨細胞がヒトの死体由来の軟骨細胞を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のインプラント。
13. 該軟骨細胞が若年性の軟骨細胞を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載のインプラント。
14. 該軟骨細胞が細分化された軟骨組織に含まれる、請求項１〜１３のいずれかに記載のインプラント。
15. 該軟骨細胞がインビトロで軟骨下基盤に結合された、請求項１〜１４のいずれかに記載のインプラント。
16. 該軟骨細胞がインビトロで培養された、請求項１〜１５のいずれかに記載のインプラント。
17. 該軟骨細胞が、軟骨下基盤の少なくとも一部と接触してインビトロで培養された、請求項１〜１６のいずれかに記載のインプラント。
18. 該小柱金属が、タンタル、ニオブ、ステンレス鋼、クロム-コバルト合金、クロム-コバルト-モリブデン合金、チタンまたはそれらの組合せを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載のインプラント。
19. 該小柱金属がタンタルを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載のインプラント。

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