JP5290136B2 - クラリスロマイシンの結晶フォームi - Google Patents
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Description
6−O−メチルエリスロマイシンA(クラリスロマイシン)は、式:
本発明者等は、6−O−メチルエリスロマイシンAが、少なくとも2種の別個の結晶形(同定のために、「フォームI」及び「フォームII」と指定される)で存在し得ることを見出した。結晶形は、それらの赤外スペクトル、示差走査熱量測定サーモグラム及び粉末X線回折パターンによって同定される。フォームI及びフォームII結晶は、全く同一の抗菌活性のスペクトルを有するが、フォームI結晶は意外にも、フォームII結晶のものの約3倍の固有溶解速度を有する。本発明者等の研究所に於ける研究により、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル及びイソプロパノール又はエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル若しくはイソプロパノールと他の一般的な有機溶媒との混合物から再結晶したとき、6−O−メチルエリスロマイシンAは、これまで確認されなかったフォームI結晶として唯一生成することが明らかになった。
(a)エリスロマイシンAを6−O−メチルエリスロマイシンAに転化する工程;
(b)6−O−メチルエリスロマイシンAを、(i)エタノール、(ii)酢酸イソプロピル、(iii)イソプロパノール、(iv)テトラヒドロフラン並びに(v)エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール及びテトラヒドロフランからなる群から選択された第一溶媒と、5〜12個の炭素原子の炭化水素、3〜12個の炭素原子のケトン、3〜12個の炭素原子のカルボン酸エステル、4〜10個の炭素原子のエーテル、ベンゼン、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ及びハロゲンからなる群から選択された1個又は2個以上の置換基で置換されたベンゼン並びに極性非プロトン性溶媒からなる群から選択された第二溶媒との混合物、からなる群から選択された溶媒で処理する工程;
(c)工程(b)で生成された結晶性6−O−メチルエリスロマイシンAを単離する工程、並びに
(d)工程(c)で単離された6−O−メチルエリスロマイシンAを、環境温度と約70℃との間の温度で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIを生成する工程
からなる、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIの製造方法を提供する。
6−O−メチルエリスロマイシンAは、エリスロマイシンAの6−ヒドロキシ基のメチル化によって製造される。しかしながら、6位に加えて、エリスロマイシンAには11、12、2’及び4’’位にヒドロキシ基が、そして3’位に窒素が含まれており、これらの全ては潜在的に、アルキル化剤に対し反応性がある。それで、6−ヒドロキシ基をアルキル化する前に、種々の反応性官能基を保護することが必要である。代表的な6−O−メチルエリスロマイシンAの製造は、米国特許第4,331,803号、同第4,670,549号、同第4,672,109号及び同第4,990,602号並びにヨーロッパ特許明細書第260938B1号に記載されており、これらは、参照してここに組み込まれる。保護基の最終的除去に続いて、6−O−メチルエリスロマイシンAは、脱保護反応からの残留溶媒、無機塩及び他の不純物を含有する固体、半固体又はシロップとして存在し得る。6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIは、上記の溶媒を使用して、このシロップ又は半固体から直接結晶化させることができる。また、粗製反応生成物が固化している場合、固体を上記の溶媒のいずれかから再結晶することができる。純粋な6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIはまた、上記の溶媒系の全てからフォームII又はフォームIとフォームIIとの混合物を再結晶することによっても得ることができる。本明細書で使用されるとき、用語「6−O−メチルエリスロマイシンA」は、あらゆる純度の状態又はそれらの混合物で、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI又はIIを含むことが意味される。
の6−O−メチルエリスロマイシンAオキシム誘導体のメチル化、そしてR3がベンゾイルであるときには、更に脱保護、脱オキシム化及び還元性メチル化によって、6−O−メチルエリスロマイシンAが得られる。米国特許第4,672,109号参照。
のメチル化が含まれる。次いで、保護基の除去及び脱オキシム化を、一段階で酸で処理することにより行って、6−O−メチルエリスロマイシンAを得る。ヨーロッパ特許明細書第260938B1号及び米国特許第4,990,602号参照。
本発明はまた、1種又は2種以上の非毒性で薬物的に許容される担体と一緒に配合された6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIからなる薬物組成物を提供する。この薬物組成物は特に、固体若しくは液体状で経口投与用に、非経口注射用に又は直腸投与用に製剤することができる。
6−O−メチルエリスロマイシンAを、C−9カルボニルのオキシム化、C−2’及びC−4’’ヒドロキシ基の保護、C−6ヒドロキシ基のメチル化、脱オキシム化及び保護基の除去並びに米国特許第4,990,602号の方法によるエタノールからの再結晶により、エリスロマイシンAから製造した。再結晶して得られた物質を、真空オーブン(40〜45℃、4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIを得た。
実施例1に於けるようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI結晶(0.40g)を、バイアル中に入れ、真空オーブン(4〜9インチHg、100〜110℃)中で、18時間加熱して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームII結晶を得た。6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIIは223.4℃で溶融した。6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIIの示差走査熱量測定サーモグラムに於いて、分解に起因するであろう283.3℃での吸熱ピークが観察できた。DSC走査の後、サンプルの色は黒であった。6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIの粉末X線回折パターンに於ける2θ角度位置は、8.52゜±0.2、9.48゜±0.2、10.84゜±0.2、11.48゜±0.2、11.88゜±0.2、12.36゜±0.2、13.72゜±0.2、14.12゜±0.2、15.16゜±0.2、16.48゜±0.2、16.92゜±0.2、17.32゜±0.2、18.08゜±0.2、18.40゜±0.2、19.04゜±0.2、19.88゜±0.2及び20.48゜±0.2である。
テトラヒドロフランからの再結晶
テトラヒドロフラン(100mL)中の、実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(20g)の混合物を、還流するまで加温し、15分間撹拌した。この熱溶液を濾過して微量の不溶性物質を除去し、環境温度まで冷却した。結晶化は起こらず、それで10gの6−O−メチルエリスロマイシンAをこの溶液に添加し、懸濁液を再び還流するまで加熱し、熱時濾過し、そして氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン(40〜45℃、4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(16.74g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(15g)及びイソプロピルアルコール(100mL)の混合物を、還流するまで加温し、20分間加熱した。この熱溶液を濾過して微量の不溶性物質を除去した。この濾液を、50mLのイソプロピルアルコール洗液と一緒に他のフラスコに移し、この溶液を再び還流するまで加熱した。次いで、この透明な溶液を環境温度までゆっくり冷却し、7時間放置した。得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン(40〜45℃、4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(13.3g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(10g)及び酢酸イソプロピル(100mL)の混合物を、73℃まで加温した。この熱溶液を濾過して微量の不溶性物質を除去した。次いで、この透明な溶液を環境温度までゆっくり冷却した。得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン(40〜45℃、4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(3.6g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(10g)及び酢酸イソプロピル(100mL)の混合物を、還流するまで加温した。少量の不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を他の容器に移した。フィルターフラスコを酢酸イソプロピル(5mL)で洗浄し、濾液及び洗液を一緒にして、還流するまで加熱した。得られた透明な溶液にヘプタン(100mL)を添加し、この透明な溶液を環境温度まで1.5時間かけて冷却し、その間に沈殿が生成した。固体を濾過によって集め、真空オーブン(45〜50℃、4〜8インチHg)中で一晩乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(7.0g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(12g)及び酢酸イソプロピル(100mL)の混合物を、還流するまで加温した。少量の不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を他の容器に移した。濾液を還流するまで加熱し、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を添加した。この透明な溶液を環境温度まで1.5時間かけて冷却し、その間に沈殿が生成した。固体を濾過によって集め、真空オーブン(49〜50℃、4〜8インチHg)中で一晩乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(6.4g)を得た。
テトラヒドロフラン(75mL)中の、実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(10g)の透明な溶液にヘプタン(150mL)を添加した。得られた濁った溶液を71.5℃に加熱し、この点でこれは透明に変わった。この混合物を環境温度まで2時間かけて冷却し、次いで氷−水浴中で0.5時間冷却した。得られた固体を濾過し、真空オーブン(45〜50℃、3〜4インチHg)中で4日間乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(0.50g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(10g)及びエタノール(100mL)の混合物を、還流するまで加温した。少量の不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を他の容器に移した。フィルターフラスコをエタノール(20mL)で洗浄し、濾液及び洗液を一緒にして、透明な溶液が得られるまで、78℃で加熱した。この透明な溶液にヘプタン(100mL)を添加し、この透明な溶液を環境温度までゆっくり冷却し、4日間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン(45〜50℃、4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(4.5g)を得た。
実施例1に記載したようにして製造した6−O−メチルエリスロマイシンA(4.0g)及びイソプロパノール(50mL)の混合物を、還流するまで加温した。ヘプタン(50mL)を添加し、この溶液を環境温度までゆっくり冷却し、次いで氷−水浴中で冷却した。得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン(4〜8インチHg)中で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームI(3.6g)を得た。
溶解の研究を、一定表面積(13/32’’直径)医薬コンパクトを使用して、300mLの0.05M燐酸塩緩衝液中で37℃で60rpmで行った。アリコートを定期的に取り出し、HPLC(5cm×4.6mm3μODS−2「リトルチャンプ(Little Champ)」(登録)カラム;50:50アセトニトリル−0.05M pH4.0燐酸塩緩衝液移動相;1.0mL/分流速)によって直接定量した。表1に示されるように、6−O−メチルエリスロマイシンAフォームIは、フォームIIより約3倍大きい固有溶解速度を有する。
Claims (8)
- (a)6−O−メチルエリスロマイシンAを、
(i)エタノール、
(ii)酢酸イソプロピル、
(iii)イソプロパノール、
(iv)テトラヒドロフラン並びに
(v)エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール及びテトラヒドロフランからなる群から選択された第一溶媒と、
5〜12個の炭素原子の炭化水素、
3〜12個の炭素原子のケトン、
3〜12個の炭素原子のカルボン酸エステル、
4〜10個の炭素原子のエーテル、
ベンゼン、
1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ及びハロゲンからなる群から選択された1個又は2個以上の置換基で置換されたベンゼン及び
極性非プロトン性溶媒
からなる群から選択された第二溶媒との混合物、
からなる群から選択された溶媒で結晶化する工程;
(b)工程(a)で生成された結晶性6−O−メチルエリスロマイシンAを単離する工程、並びに
(c)工程(b)で単離された6−O−メチルエリスロマイシンAを、40℃乃至50℃の温度で乾燥して、6−O−メチルエリスロマイシンAのフォームI結晶を生成する工程
からなる、132.2℃での発熱性の転移を示し、かつ5.16゜±0.2、6.68゜±0.2、10.20゜±0.2、12.28゜±0.2、14.20゜±0.2、15.40゜±0.2、15.72゜±0.2及び16.36゜±0.2の2θの値での粉末X線回折のピークで特徴付けられる6−O−メチルエリスロマイシンAのフォームI結晶の製造方法。 - 工程(a)の前に下記の工程を行う請求項1に記載の方法、
(i)エリスロマイシンAからエリスロマイシンA9−オキシム誘導体を得る工程、
(ii)工程(i)で製造されたエリスロマイシンA9−オキシム誘導体の2’及び4’’ヒドロキシ基を保護する工程、
(iii)工程(ii)の生成物をメチル化剤と反応させる工程、及び
(iv)工程(iii)の生成物を脱保護及び脱オキシム化して、6−O−メチルエリスロマイシンAを生成する工程。 - 溶媒が、
(a)エタノール、
(b)酢酸イソプロピル、
(c)イソプロパノール及び
(d)テトラヒドロフラン
からなる群から選択される、請求項2記載の方法。 - 溶媒がエタノールである、請求項2記載の方法。
- 溶媒が、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール及びテトラヒドロフランからなる群から選択された第一溶媒と、
5〜12個の炭素原子の炭化水素、
3〜12個の炭素原子のケトン、
3〜12個の炭素原子のカルボン酸エステル、
4〜10個の炭素原子のエーテル、
ベンゼン、
1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ及びハロゲンからなる群から選択された1個又は2個以上の置換基で置換されたベンゼン及び
極性非プロトン性溶媒
からなる群から選択された第二溶媒との混合物からなる、請求項2記載の方法。 - 第二溶媒が、5〜12個の炭素原子の炭化水素である、請求項5記載の方法。
- 第二溶媒がヘプタンである、請求項6記載の方法。
- 溶媒が、
(a)エタノール、
(b)酢酸イソプロピル、
(c)イソプロパノール、
(d)テトラヒドロフラン
(e)酢酸イソプロピル−ヘプタン、
(f)酢酸イソプロピル−N,N−ジメチルホルムアミド、
(g)テトラヒドロフラン−ヘプタン、
(h)エタノール−ヘプタン及び
(i)イソプロパノール−ヘプタン
からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
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