JP5283424B2 - 腹圧性尿失禁症モデル動物の作製方法 - Google Patents
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Vaginal Tape)が一般的である。一方、治療薬の開発も行われており、一般的には、ミ
ルナシプランなどの薬剤が開示されているが、より有効な治療薬の開発が求められている。
時間を測定したところ、対照とした正常ラットでは、腹圧の上昇から排尿まで6〜8秒のタイムラグがあるのに対し、ボツリヌス毒素を投与したラットでは、腹圧の上昇とほぼ同時に排尿が観察された。また、ボツリヌス毒素を投与したラットに、腹圧性尿失禁症の治療薬として公知のミルナシプランを投与したところ、腹圧上昇直後の排尿は観察されず、約20分後に自然排尿が観察された。本発明は、これらの知見をもとに完成されたものである。
(1)非ヒト哺乳動物の骨盤底筋あるいは括約筋の周辺に、骨格筋を局所的に弛緩させる作用を有する薬物を投与することを特徴とする、腹圧性尿失禁症モデル動物の作製方法、(2)骨格筋弛緩作用を有する薬物が、ボツリヌス毒素である上記(1)に記載の方法、(3)非ヒト哺乳動物が、サル、イヌ、ウサギ、モルモット、ハムスター、マウスまたはラットである上記(1)または(2)に記載の方法、
(4)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法で作製された腹圧性尿失禁症モデル動物、
(5)上記(4)に記載の動物に被検物質を投与し、腹圧性尿失禁の抑制または増強効果を検定することを特徴とする腹圧性尿失禁症に作用効果を有する薬物のスクリーニング方法、
(6)腹圧性尿失禁の抑制または増強効果の検定が、前記動物に腹圧を上昇させる刺激を与えた後、前記動物の腹圧の上昇を確認し、前記腹圧の上昇から排尿までの時間を測定することを特徴とする上記(5)に記載の方法、
(7)被検動物に腹圧を上昇させる刺激を与えた後、前記動物の腹圧の上昇を確認し、前記腹圧の上昇から排尿までの時間を測定することを特徴とする腹圧性尿失禁症状の検定方法、である。
<腹圧性尿失禁症モデル動物の作製>
本発明の腹圧性尿失禁症モデル動物(以下、「本発明のモデル動物」と称することがある)は、非ヒト哺乳動物の骨盤底筋あるいは括約筋の周辺に骨格筋を局所的に弛緩させる作用を有する薬物を投与することにより作製することができる。
クロルゾキサゾン、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウム、d−ツボクラリン、ダントロレンナトリウム、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、メトカルバモール、テトロドトキシン、局所麻酔薬一般(キシロカイン、テトラカイン、ジブカインなど)、アルコール、およびフェノールなどが用いられる。これらのうち、ボツリヌス毒素、特にボツリヌス毒素Aが好ましく用いられる。
前記薬物を投与して検定に必要な器具を装着した動物は、適当な馴化期間の後に、好ましくは後述する腹圧性尿失禁症状の検定により該症状を呈することを確認した後に、モデル動物として薬物のスクリーニングなどに用いられる。
上記腹圧性尿失禁症モデル動物は、これに被検物質を投与した後に、腹圧性尿失禁の抑制または増強効果を検定することにより腹圧性尿失禁症に作用効果を有する薬物のスクリーニングを行うことができる。
本発明のスクリーニング方法において、「被検物質」とは、本発明のモデル動物の腹圧性尿失禁症状に影響を及ぼす可能性のある物質であれば如何なるものであってもよい。具体的には、例えばぺプチド、タンパク質、非ペプチド性化合物、低分子化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、動物組織抽出液などが挙げられる。これらの物質は新規な物質であってもよいし、公知の物質であってもよい。
被検物質を投与して適当な時間後に、該動物の腹圧性尿失禁症状を検定することによって被検物質のスクリーニングを行う。腹圧性尿失禁症状の検定は、それ自体公知の方法を用いることもできるが、後述の腹圧上昇から排尿までの時間を測定してこれを指標とする方法を用いることが好ましい。
腹圧性尿失禁症状の検定は、被検動物に腹圧を上昇させる刺激を与えたことによる前記動物の腹圧の上昇を確認し、腹圧の上昇から排尿までにかかる時間を測定することにより行われる(以下、これを「本発明の検定方法」と称することがある)。ここで、「被検動物」とは、本発明のモデル動物を用いることもできるし、公知の腹圧性尿失禁症のモデル動物を用いることもできる。さらに、正常動物を用いることによれば、腹圧性尿失禁症の発症や増強などを観察することもできる。
上記刺激による被検動物の腹圧上昇の確認は、動物の腹腔内に手術的処置により留置したバルーンカテーテルなどを用いて、上記非特許文献2に記載の方法などにより腹圧を測定することにより行うことができる。
[実施例1] 腹圧性尿失禁症モデル動物の製造
(1)ボツリヌス毒素の投与
12週齢のSD雌ラット(日本チャールスリバー社製)10匹の陰部に、生理食塩液に0.01μg/mLの濃度で溶解したボツリヌスA毒素(和光純薬工業社製)1mLを筋
肉内投与して1週間の馴化期間を置いた。また、コントロールとして同様のラット10匹の
陰部に、生理食塩液1mLを投与して、同様に1週間馴化期間を置いた。
(2)測定用器具の装着
1週間馴化した後の前記ラットを麻酔下で開腹し、膀胱頂部に膀胱内圧測定および、生理食塩液注入用のカテーテル(ベクトンディッキンソン社製、INTRAMEDIC Polyethylene Tubing)を留置した。また、同じラットの腹腔内には、以下の方法で作製した腹圧測定用のバルーンカテーテルを留置し、さらに、腹部皮下に電気刺激用の電極を留置した。これらは皮下を通し背部に導き、途中をステンレス製スプリングで保護して、シーベルに接続してフリームービング処置を施した。上記バルーンカテーテルは、ポリエチレンチューブ(INTRAMEDIC社製:PE50)のチューブの先端を火で炙り丸くした後、注射針を切って作製した芯を上記チューブの先端に根本まで挿入し、スキンの先端部を上記チューブに被せて糸で縛り、糸の結び目とスキンの断端をシリコンでコーティングして作製した。
(3)腹圧性尿失禁症状の確認
上記(2)の手術の4日後に、以下の測定を実施した。(1)で作製したボツリヌス毒
素を投与したラット(以下、「モデルラット」と称する)と、(1)で作製したコントロール用ラットの膀胱内に3mL/minの流速で生理食塩液を注入しながら、膀胱内圧および腹圧を連続測定し、同時に排尿状況も連続的に記録した。
この時のモデルラットの代表例およびコントロール用ラットの代表例における膀胱内圧、腹圧、および排尿状況の結果を、図1(モデルラット)および図2(コントロール用ラット)に示した。
ットでは、電気刺激とともに腹圧が上昇して、ほぼ同時に排尿が観察された。つまり、モデルラットには、正常動物に見られる腹圧上昇から排尿までのタイムラグが見られず、腹圧性尿失禁症の症状を呈していることが確認された。
(1)ミルナシプランの投与
実施例1の(1)および(2)に記載のとおり作製したモデルラット5匹に、それぞれ腹圧性尿失禁症治療薬として公知のミルナシプラン(シグマ社製)を注射用水(株式会社大塚製薬工場)に溶解して5mg/kg(人の臨床1日最大量の3倍量)経口投与した。また、コントロールとして、上記モデルラットに、上記注射用水を5mL/kg投与した。
(2)腹圧性尿失禁症状の検定
上記でミルナシプランを投与してから30分後、及び2時間後に、実施例1(3)に記載と同様の測定を行った。この結果を図3〜5に示す。図3は、モデルラットにミルナシプラン投与して30分後の様子であるが、投与前には、図1のように、電気刺激とほぼ同時に排尿していたのが、投与後には電気刺激には反応せず、そのおよそ17分後に自然排尿を観察した。また、図4は、モデルラットにミルナシプラン投与して2時間後の結果で
あるが、ここでも、電気刺激には反応せず、その29分後に自然排尿が観察された。また、コントロールの動物では、実施例1での測定と同様に、電気刺激とほぼ同時(約2秒後)に排尿を観察した(図5)。これらのことから、ミルナシプランは、上記腹圧性尿失禁症モデルラットの症状を抑制することがわかった。
Claims (5)
- 非ヒト哺乳動物の骨盤底筋あるいは括約筋の周辺に、ボツリヌス毒素を投与することを特徴とする、腹圧性尿失禁症モデル動物の作製方法。
- 非ヒト哺乳動物が、サル、イヌ、ウサギ、モルモット、ハムスター、マウスまたはラットである請求項1に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の方法で作製された腹圧性尿失禁症モデル動物。
- 請求項3に記載の動物に被検物質を投与し、前記動物に腹圧を上昇させる刺激を与えた後、前記動物の腹圧の上昇を確認し、前記腹圧の上昇から排尿までの時間を測定することを特徴とする腹圧性尿失禁症に作用効果を有する薬物のスクリーニング方法。
- 被検動物に腹圧を上昇させる刺激を与えた後、前記動物の腹圧の上昇を確認し、前記腹圧の上昇から排尿までの時間を測定することを特徴とし、前記動物は非ヒト哺乳動物である腹圧性尿失禁症状の検定方法。
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