JP5279077B2 - 高速メチル化法、petトレーサー調製用キット、及びpet用トレーサーの製造方法 - Google Patents
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Description
まず第1に、メチル基は立体的に最小でありかつ無極性の官能基であるため、導入後も親化合物の生物活性に与える影響を最小限とすることができる。
第2に11Cで標識化したトレーサーは半減期が20分程度と短いため、1日に多くの試行実験や臨床試験の実施を可能にし、また合成反応後に生じる放射標識化された副生成物の処理等に関しても特別な注意を施す必要がない。
第3に、C−メチル化体はO−メチル化体やN−メチル化体よりも代謝過程に対して高い安定性を示すと共に、代謝関連化合物や代謝拮抗物質等の重要化合物の炭素母核に11Cメチルを導入することができる。上記のように、安定な形態で炭素母核構造を11Cメチルで標識された代謝関連化合物や代謝拮抗物質等を用いれば、各種疾患の診断、治療の評価をより正確に行うことができる。
また、特許文献2には、11Cメタンチオールを、γ-シアノ-α-アミノ酪酸合成酵素による酵素反応によって11C-L-メチオニンに変換する11C-L-メチオニンの合成方法が開示されている。
さらに、特許文献3には、11Cで標識された四塩化炭素から11Cで標識化されたホスゲンを合成する際に、酸化鉄を用いることを特徴とする11C標識化ホスゲンの合成方法が開示されている。
また、特許文献4には、有機溶媒に溶解したLiAlH4を細管内に導入した後、不活性ガスを通じることにより溶媒を蒸発させ、残存するLiAlH4の薄膜を細管内面内に形成させ、次いで11CO2ガスを導入して残存する該LiAlH4と反応させ、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で11CH3X(Xはハロゲン原子を示す)を製造することを特徴とする11C標識化ハロゲン化メチルの合成方法が開示されている。
さらに、特許文献5では、110分の半減期を有する18Fを用いて、大脳のドーパミン代謝をモニターするPETトレーサーを迅速に合成するために、固相法を用いてフッ素標識ドーパを得る方法が開示されている。すなわち、合成された標識化合物の精製過程を短縮するために、固体支持体にリンカーを介してジメチルスズで保護されたドーパにフッ素を付加して18Fで標識された6−L−フルオロドーパを得る方法である。
上記特許文献に開示されている11Cを用いたPETトレーサーの調整方法は、PETトレーサーを調製するためには、未だ合成に要する時間が長く、収率や純度においても充分ではない。このため、診断や薬物動態の研究を確実に行うためには未だ十分なものではない。このため、さらに高速な反応であって、高収率の11C放射核の導入方法の出現が望まれている。
こうした状況下、発明者らは、ヨウ化メチルと有機スズ化合物とをStille型カップリング反応させる高速メチル化法を開発し、注目を集めている(非特許文献1)。この方法は、Stille型カップリング反応において従来から困難と思われていた芳香族環の炭素とSP3炭素とのクロスカップリングを可能としたものである。例えば、ヨウ化メチルと過剰のトリブチルフェニルスタンナンとトリ−o−トリルホスフィンと不飽和パラジウムとを銅塩、炭酸カリウムの存在下で、DMF溶媒中で60℃、5分間反応させると、メチル化が90%以上の収率で進行する。薬剤や薬剤候補化合物には、その基本骨格に芳香族環やアルケニル基を有しているものも多く、芳香族環の炭素とSP3炭素とのクロスカップリングを可能としたこの方法は、芳香族環に11C標識メチル基を導入することができるため、生体内でのこれら薬剤や薬剤候補化合物の生体内での動態を明らかにすることができる。実際、発明者らはこの方法をプロスタグランジン誘導体トレーサーに応用し、人の脳内のプロスタグランジン受容体の画像化に成功する等、既にその有用性が証明されている。
一方、18Fの半減期(110分)は、11Cの半減期(約20分)と比較して5倍以上であり、PETトレーサー調製の時間や、PET診断を行う時間を延ばすことができるという利点がある。このため、芳香族化合物やアルケニル化合物を、18F標識フルオロメチル基とクロスカップリングする技術が望まれていた。それにもかかわらず、迅速かつ高収率で芳香族化合物やアルケニル化合物を18F標識フルオロメチル基によって修飾する方法は、これまで知られていなかった。
ここで、芳香族化合物とはベンゼン及びその誘導体の他、複素環芳香族化合物も含む概念であり、芳香族環とはベンゼン環の他、複素芳香族環も含む概念である。
すなわち、まず、0価のパラジウム錯体(以下「パラジウム(0)錯体」という)に、立体的に嵩高いホスフィン配位子が不飽和的に配位し、活性な反応場を創出する。そして、さらに、このホスフィン配位子が配位したパラジウム錯体とヨウ化メチル又はX-CH2Fとが反応して、CH3PdI又はFCH2PdXにホスフィン配位子が配位した2価のパラジウム錯体が形成される。
一方、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素には、塩基が配位してホウ素−炭素間の極性が高まった、ホウ素アート錯体が形成される。
そして、上記のホスフィン配位子が配位した2価のパラジウム錯体と、ホウ素アート錯体とが金属交換反応を起こし、さらにはI−やX−がアニオン脱離して、より安定なホウ素アート錯体が形成される。
最後に、還元的脱離反応が起こって、メチル基やフルオロメチル基が芳香族化合物やアルケニル化合物に結合した化合物が得られる。
上記反応はDMF等の非プロトン性極性溶媒中で行われるため、反応途上で生じるパラジウム錯体のパラジウム原子の空位の軌道に非プロトン性極性溶媒が配位し、それらの不安定さを軽減し、分解等の副反応を最小限とすることができる。
芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルとしては、ピナコールエステルであることが好ましい。こうであれば、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法の最終段階における還元的脱離反応において、極性の高いピナコールボレイトが生成する。このため、逆相液体クロマトグラフ等で反応液から目的物質を分離生成する際、極性の高いピナコールボレイトの保持時間が、目的物質や大量に残存する出発基質の保持時間よりも短くなるため、分離をより完全に行うことができる。
特に、ホスフィン配位子はパラジウム(0)錯体に対してモル比で4倍以上であることが好ましい。このため、本発明の第11の局面では、ホスフィン配位子はパラジウム(0)錯体に対してモル比で4倍以上とした。
さらに、反応終了後の溶液から、目的とする化合物を分離するためのカラムを備えることも好ましい。こうであれば、別途分離カラムを準備する必要がなく、さらに利便性に富むPETトレーサー調製用キットとすることができる。カラムとしては、HPLC用分離カラムが好ましく、極性の高い化合物の分離に適した逆相カラムを用いることが、さらに好ましい。もっとも好ましいのは、逆相プレカラムと精製用の逆相シリカゲルカラムを組み合わせてキット化することである。
極微量の11Cで標識したヨウ化メチルや11Cで標識したX-CH2Fの1当量に対して、最良の収率が得られる割合で他の試薬を計量分取されたキットとすることにより、使用に際して計量する必要がなく、その場で混合し、反応させるだけで目的とする標識化合物が得られる。
また、本明細書においてホスフィン配位子とは、本発明の反応を触媒する化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばトリ−o−トリルホスフィン、(ジ-t-ブチル)メチルホスフィンの他、P原子に結合する置換基の種類によって、配位子として電子的、立体的効果を順次変化させた化合物すべてをいい、二配座配位子、多配座配位子及び非対称型キレート配位子を含む概念である。
(比較例1〜3)
比較例1〜3では、表1に示す公知の条件によって、フェニルボロン酸ピナコールエステル1のヨウ化メチルによるメチル化を行った。すなわち、比較例1は、パラジウム(0)錯体としてPd(PPh3)4を用い、塩基として炭酸カリウム、溶媒として1,4−ジオキサンを用いた。また、比較例2では、パラジウム(0)錯体としてPdCl2(PPh3)2を用い、塩基としてリン酸カリウム、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル/水=9/1の溶媒を用いた。また、比較例3では、パラジウム(0)錯体としてPdCl2(dppf)2を用い、塩基としてリン酸カリウム、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル/水=9/1の溶媒を用いた。また、反応温度は60℃とし、反応時間は5分間とした。その結果、いずれの反応条件も収率は低かった(24〜39%)(表1、比較例1〜3)。
一方、パラジウム(0)錯体と塩基の他に、嵩高いホスフィン配位子を加え、非プロトン性極性溶媒としてDMFを用いた、表1の実施例1〜6では、反応は劇的に促進され、目的とするトルエンが87〜94%という高収率で得られた(表1、実施例1〜6)。
b:塩基は20μmol使用した。
c:収量はGC分析を用いてヨウ化メチルを基準にして算出した。
DME:ジエチレングリコールジメチルエーテル、DMF:N,Nージメチルホルムアミド、dba:ジベンジリデンアセトン、dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
(1)ヨウ化メチルがパラジウム(0)錯体へ酸化的に付加し、メチルパラジウム(II)錯体2が形成される(式1)。
(2)また、炭酸イオンや炭酸カリウム/水の混合系から生じた水酸化物イオン又はCOOK−が、フェニルボロン酸ピナコールエステル1のホウ素原子に配位し、B−C間の極性が高まったホウ素アート錯体3が形成される(式2)。
(3)そして、メチルパラジウム(II)錯体2とホウ素アート錯体3とが金属交換反応し、メチルフェニルパラジウム(II)錯体4が形成され、さらには、このとき生成した不安定なB-(pin)(OZ)(I)5(Z=COOKorH)が、より安定なホウ素アート錯体であるB-(pin)(OZ)26とKIへ変換される(式3)。
(4)最後にメチルフェニルパラジウム(II)錯体4が還元的脱離反応を起こし、目的とするトルエンが生成する(式4)。
実施例7〜19では、芳香族ボロン酸ピナコールエステルとして、下記表2に示す、様々な芳香族環が結合したボロン酸ピナコールエステル(400μmol)を基質として用い、その他の条件は、上記実施例1と同様(すなわち、ヨウ化メチル(10μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム錯体(0)(5μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(20μmol)、炭酸カリウム(20μmol)、溶媒としてDMF(ただし実施例12についてはDMF/水=9/1でも行った))を用いて行った。
その結果、表2に示す様々な芳香族環に対して、極めて高い収率でメチル基を結合させることができた。これらの芳香族環には、実施例7〜13に示される置換基の結合したベンゼン環の他、実施例14に示されるチオフェニル基や実施例15に示されるフラニル基のような複素環にも高収率で高速メチル化が可能であった。さらには、実施例16のピリジニル基や実施例17のイソキノリニル基のように、強い塩基性を有する複素環に対しても高収率でメチル化が可能であることは、特筆に値することであり、本発明の芳香族化合物の高速メチル化は、極めて汎用性に優れていることが分かる。
実施例20〜25では、アルケニルボロン酸ピナコールエステルとして、表3に示す、様々なアルケニル基が結合したボロン酸ピナコールエステル(400μmol)を基質として用い、その他の条件は、上記実施例1と同様(すなわち、ヨウ化メチル(10μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム錯体(0)(5μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(20μmol)、炭酸カリウム(20μmol)、溶媒としてDMF(ただし実施例12についてはDMF/水=9/1でも行った))を用いて行った。
その結果、表3に示す様々なアルケニル基に対しても、極めて高収率でメチル基を結合させることができた。また、cis体及びtrans体のアルケニル化合物を用いた実施例20及び実施例21の結果から分かるように、本発明のアルケニル化合物の高速メチル化方法では、cis体及びtrans体の立体異性体においても立体化学的構造を保持し、目的とするメチル化生成物が得られ、反応は完全な立体制御の下で進行することが確証された。
反応は、ヨウ化メチル(10μmol)、アルケニルボロン酸ピナコールエステル(400μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム錯体(0)(5μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(20μmol)、炭酸カリウム(20μmol)を用いて行った。
b:収量はGC分析によってヨウ化メチルを基準にして得た。
標識化されたヨウ化メチルで高速メチル化を行った後、HPLCでメチル化された目的の化合物を単離する場合、基質となった有機ホウ素化合物の保持時間と、メチル化された目的の化合物の保持時間とが、できるだけ離れていることが好ましい。また、基質となった有機ホウ素化合物は大過剰で用いられるため、目的の化合物の保持時間が、基質となった有機ホウ素化合物の保持時間よりも短いことが好ましい。なぜならば、目的化合物の保持時間が、基質となった有機ホウ素化合物よりも保持時間が長いと、大過剰の有機ホウ素化合物のテーリングの中に目的化合物のピークが重なってしまうため、目的化合物の単離が困難となるからである。
フェニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物として、下記に示す化合物((a):フェニルボロン酸、(b)〜(d)は各種ピナコールのフェニルボロン酸エステル)の逆相シリカゲルを用いたHPLCにおける保持時間を測定した。
PET法への応用を考慮して、実際に11Cで標識したヨウ化メチルをメチル化剤として用い、p−トリルボロン酸ピコナールエステルの高速メチル化を行った(反応条件は実施例1の条件(表1参照)と同じ条件)ところ、11C標識キシレンが96%という高い収率(HPLC分析による値)で得られた(下記反応式参照)。図1に、11Cメチル標識キシレンの高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。また、この反応においては、塩基として炭酸カリウムを用いた方が、KFやCsFを用いるよりも、高収率であることが分かった。以上の結果から、本発明の高速メチル化法は、11C標識PETトレーサーの製造用として、極めて有用であることが分かった。
(実施形態1)
本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法において、PETトレーサー調製用キットを提供することができる。例えば、次のようなPETトレーサー調製用キットが挙げられる。すなわち、実施形態1のPETトレーサー調製用キットは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)1.8mg(1.97μmol)と、トリ−o−トリルホスフィン2.4mg(7.88μmol)と、炭酸カリウム2.8mg(20μmol)と、アルケニルボロン酸ピナコールエステル(あるいは芳香族ボロン酸ピナコールエステル)(4.5μmol)とを計量してアンプル管に封入したものである。
実施形態2のPETトレーサー調製用キットでは、実施形態1のPETトレーサー調製用キットに、固相抽出カラムが備えられている。こうであれば、別途前処理のための固相抽出カラムを用意する必要がなくなる。
実施形態3のPETトレーサー調製用キットは、アンプル管Aとアンプル管Bの、2種類のアンプル管からなる。アンプル管Aは容量が0.5mlであり、内部にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.97μmol)と、トリ−o−トリルホスフィン(7.9μmol)とが封入されている。一方、アンプル管Bは容量が1.0mlであり、内部に有機ホウ素化合物(4.5μmol)と、炭酸カリウム(20μmol)とが封入されている。
ここで、one pot合成法とは、ヨウ化メチル又はX-CH2F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム(0)錯体と、ホスフィン配位子と、塩基とを、単一の容器内で一度に反応させる方法をいう。
これに対して、two pot合成法とは、ヨウ化メチル又はX-CH2F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)と、パラジウム(0)錯体と、ホスフィン配位子とを非プロトン性極性溶媒中で反応させてPd錯体溶液を得るパラジウム錯体調製工程と、
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、塩基とを非プロトン性極性溶媒中で反応させてホウ素アート錯体溶液を得るホウ素アート錯体調製工程と、
該Pd錯体溶液と該ホウ素アート錯体溶液とを混合してクロスカップリングさせるカップリング工程と、を備えた芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法のことをいう。
すなわち、two pot合成法においては、パラジウム錯体調製工程を行う容器と、ホウ素アート錯体調製工程を行う容器とが区別されており、各容器内の反応液(すなわち、Pd錯体溶液及びホウ素アート錯体溶液)を混合してクロスカップリングを行う方法である。
乾燥した10mL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(20μmol)及び炭酸カリウム(20μmol)を入れ、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)溶媒0.5mLを加えた後、混合物を室温で5分間撹拌した。続いてフェニルボロン酸ピナコールエステル(400μmol)のDMF(0.5mL)溶液およびヨウ化メチル(10μmol)のDMF溶液を順次加えて、60℃で5分間反応させた。反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル(1mL)を加えた後、混合物をシリカゲル(0.5g)のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル(1mL)で溶出した。次に、溶出液に内部標準物質としてn−ノナン(50μL、0.01M DMF溶液、5.0μmol)を加え、ガスクロマトグラフィー分析を行なった。その結果、目的の11C標識トルエンがヨウ化メチルを基準にして91%の収率で得られた。
水素炎イオン化検出器(FID検出器)付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m 内径0.25mm)
キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃/分で昇温し、20分目から25分目まで20℃/分で昇温。
保持時間:トルエン(13.0min)
乾燥した10mL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(30μmol)および炭酸カリウム(20μmol)を入れ、そこへDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)溶媒0.5mLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル(400μmol)のDMF溶液、および18F標識フルオロヨードメタン(10μmol)のDMF溶液を順次加えて、これを混合して60℃で5分間反応させた。
DMF溶液、5.0μmol)を加え、GLC分析を行なった。その結果、目的のベンジルフルオライドがフルオロヨードメタンを基準にして57%(平均収率47%)の収率で得られた。
水素炎イオン化検出器(FID検出器)付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m 内径0.25mm) キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度70℃、最終温度200℃。5分目から9分目まで10℃/分で昇温し、17分目から22分目まで20℃/分で昇温。
保持時間:ベンジルフルオライド(13.9min)
乾燥した10mL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(100μmol)及び炭酸カリウム(100μmol)を入れ、そこへDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)溶媒0.5mLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル1(400μmol)のDMF(0.5mL)溶液、およびヨウ化メチル(10μmol)のDMF溶液を順次加え、これを混合して60℃で5分間反応させた。
水素炎イオン化検出器(FID検出器)付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m 内径0.25mm) キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃/分で昇温し、20分目から25分目まで20℃/分で昇温。
保持時間:トルエン(13.0min)
乾燥した10mL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50μmol)、トリ−o−トリルホスフィン(200μmol)及び炭酸カリウム(200μmol)を入れ、そこへDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)溶媒0.5mLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル(400μmol)のDMF(0.5mL)溶液、およびヨウ化メチル(10μmol)のDMF溶液を順次加え、これを混合して60℃で5分間反応させた。反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル(1mL)を加え、その溶液をシリカゲル(0.5g)のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル(1mL)で溶出した。
水素炎イオン化検出器(FID検出器)付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m 内径0.25mm) キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部および検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃/分で昇温し、20分目から25分目まで20℃/分で昇温。
保持時間:トルエン(13.0min)
0.5mL容の反応容器に、表2の実施例9において用いたp−トリルボロン酸ピナコールエステル(1.7−1.8mg、8.0μmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.9mg、3.17μmol)と、トリ−o−トリルホスフィン(3.8mg、12.7μmol)と炭酸カリウム(1.0mg、7.2μmol)のDMF(0.45mL)溶液とを入れ、室温に設置した。
本反応は前述したone pot操作でも、two pot操作法でも合成が可能である。
Claims (45)
- 非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はX-CH2F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム(0)錯体と、トリ−o−トリルホスフィン又は(ジ-t-ブチル)メチルホスフィンであるホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム(0)錯体と、トリ−o−トリルホスフィン又は(ジ-t-ブチル)メチルホスフィンであるホスフィン配位子と、塩基とを含むことを特徴とする非プロトン性極性溶媒中で 12 C以外の炭素同位体又は 1 H以外の水素同位体で標識されているヨウ化メチル又はX-CH 2 18 F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)と反応させてPETトレーサーとするためのPETトレーサー調製用キット。
- さらに、目的の生成物を分離するためのカラムを備えることを特徴とする請求項2に記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項2又は3記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び/又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項2乃至4のいずれか1項に記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであることを特徴とする請求項2乃至5のいずれか1項に記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記ホスフィン配位子は、前記パラジウム(0)錯体に対してモル比で4倍以上であることを特徴とする請求項2乃至6のいずれか1項に記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体を配位不飽和とする、ことを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記クロスカップリングは次の手順で行われる、
前記パラジウム(0)錯体と前記ホスフィン配位子とが配位子交換して反応性に富んだ活性パラジウム(0)錯体となるパラジウム錯体活性化ステップ、
前記ヨウ化メチル又は前記X-CH2F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)が該活性パラジウム(0)錯体へ酸化的に付加してメチルパラジウム(II)錯体又はCH2Fパラジウム(II)錯体が形成される酸化的付加ステップ、
前記塩基が、前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素原子に配位してホウ素アート錯体を形成するアート錯体形成ステップ、
該メチルパラジウム(II)錯体又は該CH2Fパラジウム(II)錯体と、該ホウ素アート錯体とが金属交換反応して、メチル基又はCH2F基と、前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合したパラジウム(II)錯体となる金属交換ステップ、
前記メチル基又は前記CH2F基と前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合した前記パラジウム(II)錯体が還元的脱離反応を起こしてクロスカップリングするクロスカップリングステップ、
ことを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。 - 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であることを特徴とする請求項10に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項12に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ヨウ化メチルに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム(0)錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項10乃至13のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体に対してモル比で4倍以上であることを特徴とする請求項10乃至14のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記X-CH2Fと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であることを特徴とする請求項16に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、CH2FIと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項18に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記X-CH2Fに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム(0)錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項16乃至19のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体に対してモル比で3倍であることを特徴とする請求項16乃至20のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項1及び8乃至21のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び/又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項1及び8乃至22のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記芳香族環は複素環を有していることを特徴とする請求項1及び8乃至23のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 非プロトン性極性溶媒中において、12C以外の炭素同位体及び/又は1H以外の水素同位体で標識されているヨウ化メチル又はX-CH2 18F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム(0)錯体と、トリ−o−トリルホスフィン又は(ジ-t-ブチル)メチルホスフィンであるホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体を配位不飽和とする、ことを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記クロスカップリングは次の手順で行われる、
前記パラジウム(0)錯体と前記ホスフィン配位子とが配位子交換して反応性に富んだ活性パラジウム(0)錯体となるパラジウム錯体活性化ステップ、
前記ヨウ化メチル又は前記X-CH2F(ただしXはアニオンとして容易に脱離可能な官能基)が該活性パラジウム(0)錯体へ酸化的に付加してメチルパラジウム(II)錯体又はCH2Fパラジウム(II)錯体が形成される酸化的付加ステップ、
前記塩基が、前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素原子に配位してホウ素アート錯体を形成するアート錯体形成ステップ、
該メチルパラジウム(II)錯体又は該CH2Fパラジウム(II)錯体と、該ホウ素アート錯体とが金属交換反応して、メチル基又はCH2F基と、前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合したパラジウム(II)錯体となる金属交換ステップ、
前記メチル基又は前記CH2F基と前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合した前記パラジウム(II)錯体が還元的脱離反応を起こしてクロスカップリングするクロスカップリングステップ、
ことを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。 - 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であることを特徴とする請求項28に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項30に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ヨウ化メチルに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム(0)錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項28乃至31のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体に対してモル比で4倍以上であることを特徴とする請求項28乃至32のいずれか一項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記X-CH2Fと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であることを特徴とする請求項34に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子はトリ−o−トリルホスフィンであり、前記パラジウム(0)錯体はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、CH2 18FIと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項36に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記X-CH2Fに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム(0)錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項34乃至37のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記ホスフィン配位子は前記パラジウム(0)錯体に対してモル比で3倍であることを特徴とする請求項34乃至38のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項25乃至39のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び/又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項25乃至40のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記芳香族環は複素環を有していることを特徴とする請求項25乃至41のいずれか1項に記載のPET用トレーサーの製造方法。
- 前記XはI、Br、トシル基、メシル基又はトリフラート基であることを特徴とする請求項1に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
- 前記XはI、Br、トシル基、メシル基又はトリフラート基であることを特徴とする請求項2に記載のPETトレーサー調製用キット。
- 前記XはI、Br、トシル基、メシル基又はトリフラート基であることを特徴とする請求項25に記載のPET用トレーサーの製造方法。
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