JP5255313B2

JP5255313B2 - 安定なエダラボン注射剤

Info

Publication number: JP5255313B2
Application number: JP2008095198A
Authority: JP
Inventors: 崇史宮本; 茂治前川
Original assignee: キョーリンリメディオ株式会社
Priority date: 2008-04-01
Filing date: 2008-04-01
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2028-04-01
Also published as: JP2009249295A

Description

長期保存した場合において、経時的な溶液の着色が認められず、さらに不溶性異物や不純物の生成を抑制したエダラボンを有効成分として含有する注射剤に関する。

エダラボン（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）は固体状態では極めて安定な化合物である。しかし、水溶液として長期間保存すると、溶液中の溶存酸素により容易に酸化され、水溶液の着色や不溶性異物の生成が認められることが知られている（特許文献１、２、３及び４）。したがって、注射剤として用いる場合には、溶液の着色や不溶性異物の生成を抑制することが不可欠であり、長期保存安定性に優れたエダラボン注射剤の開発が求められている。

このため、経時安定性を高め、長期保存を可能とするために、種々の検討がなされている。
特許文献１には、亜硫酸塩、亜硫酸水素及びピロ硫酸の中から選ばれる一種以上の化合物及びシステイン類を含有するエダラボンの水溶液であって、かつ該溶液のｐＨが２．５〜６．０の範囲にあるエダラボンを有効成分とする注射剤が開示されている。

特許文献２には溶液補助剤としてエタノールを用いることにより高濃度（３〜６０ｍｇ／ｍＬ）のエダラボンを含有し、さらに化学的な安定性を高めるために安定化剤としてエチエンジアミン、エデト酸カルシウム２ナトリウム、或いはエデト酸２ナトリウムのキレート化剤を含む注射剤が開示されている。

特許文献３には、エダラボン濃度が１．５〜３．５ｗ／ｗ％の範囲であり、溶解補助剤としてエタノールを含有し、さらに着色を抑制し、かつ化学的安定性を高めるための安定剤として亜硫酸水素ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる一種以上を含有する注射剤が開示されている。

特許文献４には、エダラボン、エチレンジアミンテトラアセテート、アルコール及び水溶液中で亜硫酸水素イオンを発生する化合物を含有する、長期保存した場合における経時的な溶液の着色を抑制した安定な水溶液が開示されている。
特開昭６３−１３２８３３号公報再公表２００２−０９２０８２号公報特開２００６−２５７０２０号公報特開２００８−１６０５号公報

しかしながら、注射剤の添加剤としてエタノールを使用した場合、投与すると血中エタノール濃度が高くなり、必ずしも安全性の高い医薬品とはならなかった。また、キレート化剤は、生体内の必須金属であるカルシウム等をキレート化するため、副作用の可能性がある点も考えられる。
そこで、より安全性が高く、かつ、長期の保存安定性に優れたエダラボン注射剤の開発が求められている。

本発明の課題は、注射剤の添加剤として好ましくないエタノールやキレート化剤を使用することなく、長期保存した場合に、経時的な溶液の着色が認められず、さらに不溶性異物や不純物の生成を抑制したエダラボンを有効成分として含有する新たな注射剤を提供することである。

本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、（１）アルファチオグリセリン、チオグリコール酸ナトリウム又はグルタチオンのいずれかから選ばれる１種以上の化合物と（２）亜硫酸、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩のいずれかから選ばれる１種以上の化合物と、等張化剤及びｐＨ調整剤を組み合わせた溶解液を調製することにより、長期保存において、経時的な着色が認められず、さらに不溶性異物や不純物の生成を抑制したエダラボンを有効成分として含有する新たな注射剤を見出し、本発明を完成した。

第一の発明は、（１）有効成分としてのエダラボンと、（２）アルファチオグリセリン、チオグリコール酸ナトリウム又はグルタチオンのいずれかから選ばれる１種以上の化合物と、（３）亜硫酸、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩のいずれかから選ばれる１種以上の化合物と、を含有することを特徴とするエダラボン注射剤である。

第二の発明は、第一の発明のアルファチオグリセリンの濃度が０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬであることを特徴とするエダラボン注射剤である。
第三の発明は、第一の発明のチオグリコール酸ナトリウムの濃度が０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とするエダラボン注射剤の発明である。

第四の発明は、第一の発明のグルタチオンの濃度が０．１〜１．２ｍｇ／ｍＬであることを特徴とするエダラボン注射剤である。
第五の発明は、第一の発明ないし第四の発明の亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムであることを特徴とするエダラボン注射剤である。
第六の発明は、第一の発明ないし第五の発明に等張化剤及びｐＨ調整剤を更に含むことを特徴とするエダラボン注射剤である。

本発明により、注射剤の添加剤としての適用が望ましくないエタノール及びキレート化剤を使用することなく、長期保存した場合における経時的な溶液の着色が認められず、さらに不溶性異物や不純物の生成を抑制したエダラボンを有効成分として含有する新たな注射剤を提供することが可能となった。

また、従来から安定化剤として使用されているシステイン類に比して、有意に不純物量を抑制することが可能であり、長期保存した場合に、経時的な溶液の着色が認められず、さらに不溶性異物の生成を抑制したエダラボンを有効成分として含有する新たな注射剤を提供することが可能となった。

本発明の注射剤には、安定化剤として抗酸化作用を有する亜硫酸塩、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩が含まれる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウムなどが挙げられ、亜硫酸水素塩としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウムなどが挙げられる。また、ピロ亜硫酸塩としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどが挙げられる。亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩の注射剤における濃度は、安定化を得られる濃度であれば、どのような濃度でも良いが、一般的には０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬが好ましく、さらに好ましくは、０．８〜１．２ｍｇ／ｍＬである。
本発明の注射剤に用いられる、アルファチオグリセリン、チオグリコール酸ナトリウム及びグルタチオンの濃度は、一般的には０．０５〜１．５ｍｇ／ｍＬが好ましく、より好ましくはアルファチオグリセリンでは、０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬ、チオグリコール酸ナトリウムでは、０．０５〜０．３ｍｇ／ｍＬ、グルタチオンでは０．８〜１．２ｍｇ／ｍＬである。

所望により含めることのできる等張化剤は、一般的に用いられるものであれば制限はないが、例えば塩化ナトリウムが挙げられる。また、注射剤のｐＨ調整剤として一般的に用いられるものであれば制限はないが、例えば水酸化ナトリウム又はリン酸が使用される。

本発明における注射剤は、一般的な注射剤の製造方法により製造することができる。例えば、精製水には亜硫酸水素塩などの安定化剤を溶解し、加熱下でエダラボンを溶解し、その後アルファチオグリセリン、チオグリコール酸ナトリウム又はグルタチオン、及び等張化剤を加え、最後にｐＨ調整剤を加えることにより製造することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

精製水８０ｍＬに亜硫酸水素ナトリウム１００ｍｇを溶解した。次に、エダラボン１５０ｍｇ加え、６０℃に加温しながら撹拌溶解後、室温まで冷却した。これに塩化ナトリウム６７５ｍｇ及びアルファチオグリセリン５０ｍｇを加え溶解した。水酸化ナトリウム溶液及びリン酸水溶液を用いて、ｐＨが３．８〜４．０になるよう調整し、精製水を加えて１００ｍＬとした。この溶液をろ過滅菌後、容量２０ｍＬのガラスアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した。その後、ガラスアンプルの開口部を熔閉し、エダラボンを１．５ｍｇ／ｍＬ含有する注射剤を製した。

実施例１のアルファチオグリセリンの代わりに、チオグリコール酸ナトリウム１０ｍｇを用い、他は実施例１と同様の方法で注射剤を製した。

実施例１のアルファチオグリセリンの代わりに、グルタチオン１００ｍｇを用い、他は実施例１と同様の方法で注射剤を製した。

比較例１

精製水８０ｍＬに亜硫酸水素ナトリウム１００ｍｇを溶解した。次に、エダラボン１５０ｍｇを加え、６０℃に加温しながら撹拌溶解後、室温まで冷却した。これに塩化ナトリウム６７５ｍｇ及びＬ‐システイン塩酸塩第一水和物５０ｍｇを加え溶解した。水酸化ナトリウム溶液及びリン酸水溶液を用いて、ｐＨが３．８〜４．０になるよう調整し、精製水を加えて１００ｍＬとした。この溶液をろ過滅菌後、容量２０ｍＬのガラスアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した。その後、ガラスアンプルの開口部を熔閉し、エダラボンを１．５ｍｇ／ｍＬ含有する注射剤を製した。

比較例２

比較例１のＬ−システイン塩酸塩第一水和物の代わりにＥＤＴＡ５ｍｇを用い、他は比較例１と同様の方法で注射剤を製した。

比較例３

比較例２のＥＤＴＡの濃度を１０ｍｇとし、他は比較例１と同様の方法で注射剤を製した。

上記実施例１〜３の組成を表１に、比較例１〜３の組成を表２に示す。

〔試験例：保存安定性の確認〕
実施例１〜３及び比較例１〜３の注射剤を６０℃で４週間遮光保存したものについて、肉眼による外観観察と不純物の定量を実施した。不純物量は、ＨＰＬＣ法により測定した一定期間経過後の分解物生成量の合計を表３に示す。

（１）ＨＰＬＣ測定方法
液体クロマトグラフ法により以下の２つの条件で不純物を検出し、クロマトグラム上に確認された全不純物ピークの面積値を合計し、それをクロマトグラム上に確認されたピーク面積値の合計で除し、１００を乗じて求めた（面積百分率）。

（２）測定条件
＜条件１＞
検出器：紫外吸光光度計（波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍオクタデシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：水・メタノール・氷酢酸混液（１００：１００：１）
流量：エダラボンの保持時間が約４分になるように調整した。
＜条件２＞
検出器：紫外吸光光度計（波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍオクタデシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：１０ｍＭ酢酸水溶液・メタノール混液（３：１）
流量：エダラボンの保持時間が約１１分になるように調整した。

各注射剤を６０℃で４時間遮光保存した場合の肉眼による外観観察と不純物の定量に関する結果を表３に示す。

（３）試験結果
表３の結果から、亜硫酸水素ナトリウムとアルファチオグリセリン（実施例１）、亜硫酸水素ナトリウムとチオグリコール酸ナトリウム（実施例２）、並びに亜硫酸水素ナトリウムとグルタチオン（実施例３）の組合せで製した本発明のエダラボン注射剤は長期保存における経時的な着色が認められなかった。一方、比較例２及び３の亜硫酸水素ナトリウムとＥＤＴＡを組み合わせたエダラボン注射剤では、経時的な溶液の着色と沈殿物の生成が認められた。

また、亜硫酸水素ナトリウムとアルファチオグリセリン（実施例１）、亜硫酸水素ナトリウムとチオグリコール酸ナトリウム（実施例２）、並びに亜硫酸水素ナトリウムとグルタチオン（実施例３）の組合せで製した本発明のエダラボン注射剤は、いずれも総不純物生成量が１％以下であった。特に、亜硫酸水素ナトリウムとアルファチオグリセリンを組み合わせた実施例１では、総不純物生成量が０．２２％と有意な低値を示した。一方、亜硫酸水素ナトリウムとシステイン類又はＥＤＴＡを組み合わせた比較例１〜３では総不純物量が１％以上と有意な高値を示した。特に、ＥＤＴＡ濃度が１０ｍｇの比較例３では総不純物量が２％を超え高値を示した。

以上の結果から、亜硫酸水素ナトリウムとアルファチオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウムとチオグリコール酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムとグルタチオンをそれぞれ組み合わせたエダラボン注射剤は長期保存安定性に優れ、経時的な溶液の着色と、不溶性異物の生成を効果的に抑制することが可能であることが確認された。

Claims

（１）有効成分としてのエダラボンと、
（２）アルファチオグリセリン、チオグリコール酸ナトリウム又はグルタチオンのいずれかから選ばれる１種以上の化合物と、
（３）亜硫酸、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩のいずれかから選ばれる１種以上の化合物と、
を含有することを特徴とするエダラボン注射剤。
前記アルファチオグリセリン濃度が０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲であることを特徴とする請求項１記載のエダラボン注射剤。
前記チオグリコール酸ナトリウム濃度が０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲であることを特徴とする請求項１記載のエダラボン注射剤。
前記グルタチオン濃度が０．１〜１．２ｍｇ／ｍＬの範囲であることを特徴とする請求項１記載のエダラボン注射剤。
前記亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムであることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のエダラボン注射剤。
等張化剤及びｐＨ調整剤を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれかに記載のエダラボン注射剤。