JP5247804B2 - ハンチントン病及び多系統委縮症の処置のためのmipo阻害剤 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、多系統委縮症(MSA)の処置のための、ミエロペルオキシダーゼ(Myeloperoxidase)(MPO)阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明はさらに、ハンチントン病(HD)の処置のための、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明はまた、神経保護のための、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、主に多形核白血球(PMN)に見られるヘム含有酵素である。MPOは、哺乳動物ペルオキシダーゼの多様なタンパク質ファミリーの一員であり、このファミリーには、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンHシンターゼなども含まれる。成熟酵素は同一な半分ずつのダイマーである。半分の分子はそれぞれ共有結合で結合されたヘムを有し、これが特徴的なMPOの緑色の原因である特異なスペクトル特性を示す。MPOの2つの半分の部分を連結するジスルフィド架橋の切断は、インタクトな酵素と区別できないスペクトル特性及び触媒特性を示すヘミ−酵素を生じる。酵素は過酸化水素を使用して塩素を次亜塩素酸に酸化する。他のハライド及び(チオシアネートのような)擬ハライドもまたMPOに対する生理学的基質である。
多系統委縮症(MSA)は、自律神経障害及びL−ドパ−不応性パーンキンソン症候群から生じる運動不全、小脳性運動失調並びに錐体路徴候を示す神経変性障害である。組織学的には、線条体、黒質ち密部、小脳、橋、下オリーブ及び脊髄の中間帯外側細胞柱におけるニューロン損失が存在する。グリア病変としては、アストログリオーシス(astrogliosis)、小グリア細胞活性化及びα−シヌクレイン(synuclein)含有希突起神経膠細胞細胞質封入が挙げられる。活性化小グリア細胞の寄与、さらには凝集した酸化的に変性されたタンパク質を含有する細胞質封入体を伴う顕著な神経炎症(neuroinflammation)は、MSA病理を特徴づける進行性の神経変性におけるMPO活性の有意な寄与を検討することを興味深いものにする。
ハンチントン病(HD)は、臨床的には運動障害及び精神障害を特徴とし、そして病理学的には特に線条体及び大脳皮質におけるニューロン欠損及びグリオーシス(反応性星状細胞増加症)を特徴とする遺伝性の進行性神経変性障害である。HDは、ハンチントンタンパク質におけるポリグルタミンをコードする、HD遺伝子におけるCAG反復の拡張により引き起こされる神経変性障害である。疾病機序に対する説明には、酸化的ストレス、エネルギー代謝障害、及び異常なタンパク質−タンパク質相互作用が含まれる。このような機序は、MPO活性と関連付けることが可能であり、病理的HD組織におけるその過剰発現が観察されることにより示され得る(非特許文献4)。
MPO阻害剤は多系統萎縮症(MSA)の処置のために使用することができることを発見した。
従って、本発明は、多系統萎縮症(MSA)を処置する薬剤を製造するためのMPO阻害剤の使用に関する。
1) 式(I)
X及びYの少なくとも一方はSを表し、そして他方はO又はSを表し;
Lは直接結合又はC1-7アルキレンを表し、ここで該C1-7アルキレンは場合によりO、S(O)n及びNR6より選択されるヘテロ原子を組み込んでおり、そして該C1-7アルキレンは、場合により1つ又は2つの炭素−炭素二重結合を組み込んでおり、そして該C1-7アルキレンは、場合によりOH、ハロゲン、CN及びNR4R5、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシより独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され、該C1-6アルコキシは、酸素に隣接するカルボニルを場合により組み込んでおり;
nは整数0、1又は2を表し;
R1は水素であるか、又は
R1は、場合によりO、N及びSより独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる、飽和又は部分的に不飽和の3〜7員環であり、ここで該環は、場合によりハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3及びCOR3より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され、ここで該C1-7アルコキシは、場合によりC1-6アルコキシでさらに置換され、そして場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、そして該C1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はC1-6アルコキシでさらに置換され、そして該C1-7アルキル又はC1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するか又はC1-7アルキル中の任意の位置にカルボニルを組み込んでおり;又は
R1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はO、N及びSより独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族環構造より選択される芳香族環系であり、該芳香族環系は、場合によりハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3及びCOR3より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され;該C1-7アルコキシは、場合によりC1-6アルコキシでさらに置換され、そして該C1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、そして該C1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はC1-6アルコキシでさらに置換され、そして該C1-7アルキル又はC1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するか又はアルキル中の任意の位置にカルボニルを組み込んでおり;
R12は、水素、又はハロゲン、又は場合により1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素を表し;
各存在において、R2、R3、R4、R5、R6、R9及びR10は独立して、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシを表し、該アルコキシは、場合により酸素に隣接してカルボニルを組み込んでおり、該C1-6アルキルは、場合によりハロゲン、C1-6アルコキシ、CHO、C2-6アルカノイル、OH、CONR7R8及びNR7COR8でさらに置換され、
又は基NR2R3、NR4R5及びNR9R10はそれぞれ独立して、O、S及びNR11より選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により組み込んでいる5〜7員の飽和アザ環式(azacyclic)環を表し、該アザ環式環は、場合によりハロゲン、C1-6アルコキシ、CHO、C2-6アルカノイル、OH、CONR7R8及びNR7COR8でさらに置換され;
各存在においてR7、R8及びR11は独立して、水素若しくはC1-6アルキルを表し、又は基NR7R8は、場合によりO、S及びNR11より選択される1個のさらなるヘテロ原子を組み込んでいる5員〜7員の飽和アザ環式環を表す]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、の溶媒和物、その塩の溶媒和物。これらの化合物はWO2006/062465に記載される。
1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−ブチル−4−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−オン;
1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−エトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−6−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(4,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
7−ブロモ−1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;及び
1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、WO2006/062465に記載される。
X及びYの一方はSを表し、そして他方はO又はSを表し;
R13は水素又はC1-6アルキルを表し;
R14は水素又はC1-6アルキルを表し;該C1-6アルキル基は場合により:
i)場合によりO、N及びSより独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる、飽和若しくは部分的に不飽和の3〜7員環;[該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルより選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され;該C1-6アルキルは、場合によりヒドロキシ又はC1-6アルコキシでさらに置換される];又は
ii)C1-6アルコキシ;又は
iii)フェニル、フリル若しくはチエニルより選択される芳香族環;[該芳香族環は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシでさらに置換される]
で場合により置換され;
R15及びR16は独立して、水素又はC1-6アルキルを表す]
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物はWO2003/089430に記載される。
XはSを表し、そしてYはOを表し;
R13は水素又はC1-6アルキルを表し;
R14は場合によりO、N及びSより独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を組み込んでおり、そして場合によりカルボニル基を組み込んでいる飽和又は部分的に不飽和の3〜7員環で置換されたC1-6アルキルを表し;該環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルより選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され;該アルキルは、場合によりヒドロキシ又はC1-6アルコキシによりさらに置換され;
R15及びR16は独立して水素又はC1-6アルキルを表す]
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物より選択される。これらの化合物はWO2003/089430に記載される。
1,3−ジブチル−8−メチル−6−チオキサンチン;
3−イソブチル−1,8−ジメチル−6−チオキサンチン;
3−(2−メチルブチル)−6−チオキサンチン;
3−イソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン;
3−イソブチル−2−チオキサンチン;
3−イソブチル−2,6−ジチオキサンチン;
3−イソブチル−8−メチル−2−チオキサンチン;
3−イソブチル−7−メチル−2−チオキサンチン;
3−シクロヘキシルメチル−2−チオキサンチン;
3−(3−メトキシプロピル)−2−チオキサンチン;
3−シクロプロピルメチル−2−チオキサンチン;
3−イソブチル−1−メチル−2−チオキサンチン;
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン;
3−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキサンチン;
3−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキサンチン;
3−(2−フリル−メチル)−2−チオキサンチン;
3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキサンチン;
3−(4−フルオロベンジル)−2−チオキサンチン;
3−フェネチル−2−チオキサンチン;
(+)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン;
(−)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン;及び
3−n−ブチル−2−チオキサンチン;
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物はW2003/089430に記載される。
X及びYの少なくとも一方はSを表し、そして他方はO又はSを表し;
Lは(R18)p−Q−(CR19R20)rを表し;ここで(R18)p及び(CR19R20)rはそれぞれ場合により1つ又は2つの二重結合又は三重結合を含み;
ここでQはO、S(O)n、NR21、NR21C(O)、C(O)NR21、又は結合であり;
ここでR18は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシより選択され、該C1-6アルキル又は該C1-6アルコキシは、場合によりOH、ハロゲン、CF3、CHF2、CFH2、CN、NR22R23、フェノキシ又はアリールで置換され;そしてここで該フェノキシは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン又はC1-6アルコキシで置換され;そしてここで該フェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり、そしてここで該C1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり;
ここでR19及びR20は、水素、OH、ハロゲン、CF3、CHF2、CFH2、CN、NR22 R23、C1〜6アルキル、フェノキシ及びC1-6アルコキシより独立して選択され;ここで該フェノキシ又はC1-6アルコキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり;そしてここで該フェノキシは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン又はC1-6アルコキシで置換され;
ここでpは、整数0、1、2、3又は4を表し、そしてrは整数0、1、2、3又は4を表し;そしてここで1≦p+r≦7であり;
R17は、N、O及びSより選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系を表し;ここで該単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系は、場合によりC、N、O及びSより選択される1個又はそれ以上の原子を含む1つ又は2つの5員又は6員の飽和又は部分的に飽和の環と縮合しており、ここで該単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系は、単独で又は1つ若しくは2つの5員若しくは6員の飽和若しくは部分的に飽和の環と縮合している場合に、場合によりハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R24、SO(n)NR24R25、(CH2)nR26、NR22R23、OH、C1〜7アルキル、C1-7アルコキシ、フェノキシ、アリール、CN、C(O)NR27R26、NR2C(O)R26、C(O)R26、5員若しくは6員の飽和若しくは部分的に飽和の環[C、N、O又はSより選択される1つ若しくはそれ以上の原子を含む]、及び単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族環系[N、S又はOより選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む]より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換され;そしてここで該C1-7アルコキシは、場合によりC1-7アルコキシ又はアリールで置換され;そしてここで該C1-7アルコキシ又は該フェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり;そしてここで該C1-7アルキルは、場合によりヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換され;そしてここで該C1-7アルキルは、場合によりC C1-7アルキル中の任意の位置でカルボニルを組み込んでおり;そしてここで該フェノキシは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン又はC1-6アルコキシで置換され;
各存在において、R27、R26、R22、R23、R21、R24及びR25は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール及びフェノキシより独立して選択され;該C1-6アルコキシ又はフェノキシは、場合により酸素に隣接するカルボニルを組み込んでおり;そして該C1-6アルキルは、場合によりハロゲン、C1-6アルコキシ、CHO、C2-6アルカノイル、OH、C(O)NR28R29又はNR28C(O)R29で置換され;そして該アリール又は該フェノキシは、場合によりC1-6アルキル、ハロゲン又はC1-6アルコキシで置換され;
又は基NR27R26、NR22R23及びNR24R25はそれぞれ独立して、O、S及びNR30より選択される1つのさらなるヘテロ原子を場合により組み込んでいる5〜7員の飽和アザ環式環を表し、該環は、場合によりハロゲン、C1-6アルコキシ、CHO、C2-6アルカノイル、OH、C(O)NR28R29若しくはNR28C(O)R29でさらに置換され;
各存在において、R28、R29及びR30は独立して、水素若しくはC1-6アルキルを表し、又は基NR28R29は、場合によりO、S及びNR30より選択される1つのさらなるヘテロ原子を組み込んでいる5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
nは整数0、1又は2を表し;
ただしR17についてはチエニル又はフリルは除かれ;
そしてただしQがO、S(O)n、NR21、NR21C(O)又はC(O)NR21である場合、pは1に等しいか又はそれ以上である]
の式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、PCT/SE2007/000349に記載される。
3−(ピリジン−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(ピリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{[3−エトキシ−4−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(2−ブチル−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン及び
3−[(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(6−ブトキシピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(4−ブトキシピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(3−ブトキシピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−フェニル−2−ピリジン−2−イルエチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(キノリン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[(6−フェノキシピリジン−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}エチル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[メチル(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−アミノプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−[2−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]− 2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−(2−{[(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[(キノリン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−(2−{[(1−tert−ブチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミノ]プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−{2−[({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン トリフルオロ酢酸塩;
3−(2−{[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[1−(4−sec−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミノ)プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[2,5−ジメチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[4−(3−クロロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}プロピル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−[2−({[1−(ベンジルオキシ)−1H−イミダゾール−2−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−{[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}プロピル}−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−{2−[({1−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−1H−ピロール−2−イル}メチル)アミノ]プロピル]−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]ニコチンアミド;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)−エチル]イソニコチンアミド;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]−1,8−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]キノリン−2−カルボキサミド;
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]ピリミジン−2−カルボキサミド;及び
N−[1−メチル−2−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩(trifluroaceate);
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。これらの化合物は、PCT/SE2007/000349に記載される。
本明細書に記載されるMPO阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩は、経口、非経口、経粘膜(例えば、舌下又はバッカル投与経由)、局所、経皮、直腸、吸入経由(例えば、鼻腔吸入又は深肺吸入(deep lung inhalation))のような標準的な方法で投与することができる。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内又は高圧技術(high−pressure technique)経由が挙げられる。
トランスジェニック(tg)又は野生型のマウスの3NPでの処置はまた、HDの最も確立されたモデルを構成する(Brouillet E.et al.Prog.Neurobiol.1999;59:427−68)。これは、このミトコンドリア複合体II毒素の亜急性全身注射に依存する。マウスにおいて、この毒素はHD様線条体病変を作出し、そしてHDにおいて起こる代謝不全を再現する。その大量使用の間に、時間経過と運動障害の強度との間の相関(Fernagut PO.et al.Neuroscience.2002;114:1005−17)が、半定量的な尺度(運動緩徐の評価、体幹ジストニー(truncal dystonia)、後肢ジストニー、及び抱擁、及び障害した姿勢制御)及び線条体損傷の重症度(ニューロン損失及び神経膠星状細胞反応)を使用して、実証されている。感覚運動統合の障害はまた、線条体黒質機能不全に高感度であることが知られている定量化試験: 一般活動性、ポール(pole)試験及びビームトラバース(beam−traversing)試験を使用して実証されている。 従って、HDに関連して、重要な行動及び組織病理学的なエンドポイントのいくつかは、使用されたMSAモデルにおけるものと同じである。それ故、以下に記述されるMSAモデルにおけるニューロン損失及び運動行動部分を含む線条体病変はまた、HD病理も反映している。
合計30匹の(PLP)−α−シヌクレイントランスジェニックマウスを使用した。 動物は、12/12時間の暗/明周期で食餌及び水に自由にアクセスさせて、the Innsbruck Medical Universityの動物施設において飼育された。全ての実験は、オーストリアの法律に従いオーストリアのthe Federal Ministry for Education、Science、and Cultureの動物実験許可後に行った。
コントロールグループ(n=10) MSAマウス(tg+3NP)、ビヒクル(シクロデキストリン、AstraZeneca製) p.o.(経口投与による)で処置
低用量グループ(n=10) MSAマウス(tg+3NP) 1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(化合物I;AstraZeneca製)、2x60μmol/kg p.o.で処置高用量グループ(n=10) MSAマウス(tg+3NP) 化合物I(AstraZeneca製)、2x180μmol/kg、p.o.で処置
1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(化合物I処置)を、最初の3NP中毒の1週間前に開始し、最初の3NP中毒の3週間後に停止した(以下の3NP中毒プロトコルを参照のこと)。実験の開始後3〜4週の間に動物に行動試験を行った。28日目に動物を深いチオペンタール麻酔下で潅流して、脳をニューロン損失及びグリオーシスの組織病理学的分析のために採取した。
マウスを、モデルMSAに対して以前に使用されたスキーム(すなわち8日間の期間12時間ごとに4x10mg/kg、4x20mg/kg、4x40mg/kg、4x50mg/kgの腹腔内注射)に従って毒素の用量をゆっくりと増加させながら3NPを用いて慢性的に中毒にした(Stefanova N.et al.Am.J.Pathol.2005;166:869−76)。
薬物及びビヒクル(20%w/v ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む0.1mol/Lメグルミン、pH10.8)を4℃で貯蔵した。マウスに必要用量の薬物/ビヒクル(10mL/kg)を、示された期間の間、一日に2回強制経口投与により与えた。
行動試験を、検証された手順: 臨床尺度(clinical scale)評価、ポール試験及び歩幅長自発運動試験(Stefanova N.et al.Am.J.Pathol.2005;166:869−76)にしたがって、処置状態をわからないようにして行った。
後肢抱擁、全身運動活動、後肢ジストニー、体幹ジストニー及び姿勢負荷反応(postural challenge response)の評価のための以前に記述した評価尺度(0、正常;1 わずかに障害がある、及び2 顕著に不能)。(Fernagut PO.et al.Neuroscience.2002;114:1005−17)
マウスの運動活動を試験するために、Flex Field活動システム(San Diego Instruments、CA、USA)を利用し、これは、544 photo−beamチャネルにより水平及び垂直の自発運動のモニタリング及びリアルタイム計数を可能にする。マウスをオープンフィールド(40,5x40,5x36,5cm)の中心に置き、そしていつもその日の同じ時間に15分間試験した(17.00h)。試験期間中は外部の騒音及び光から完全に隔離した暗室で試験を行った。
マウスの前肢及び後肢の歩幅長を、Fernagutら(Fernagut PO.et al.Neuroscience.2002;114:1005−17)に従いわずかに改変して、3日間試験に慣れさせた後、それを行う前に測定した。各動物の肢を非毒性の食品着色料で湿らせ、 そして各マウスを一片の紙(長さ42cm、幅4.5cm)の上で明るい通路を通って暗いゴールの箱に向って走らせた。3回走らせた後、各側の後肢の歩幅長を、走り始め(7cm)及び走り終わり(7cm)を除いて測定した。
動物を、チオペンタール過剰摂取下で4%パラホルムアルデヒド(PFA) pH=7.4で潅流した。脳を素早く取り出し、そして4%PFA中4℃で24時間保存した。20%スクロース/0.1M PBS pH 7.4溶液中で凍結保護した後、脳を凍結させて−80℃で保存した。連続切片(合計7組)を低温保持装置(Leica)上で切り取り、そして組織染色(スライド上に一組)及び免疫組織化学(浮遊性(free floating)6組)のために集めた。
MSAマウスの運動行動に対する化合物I処置の効果
ビヒクルで処理したマウスと比較して、化合物Iで処置したMSAマウスにおいて平均日運動スコアにおいて有意な改善があった(図1)。また、高用量の化合物I(180μmol/kg)で処置した後のflex field成績において有意な改善があった。飼育及びオープンフィールド活動の両方に影響があった(図2)。
高用量の化合物I(180μmol/kg)は、MSAマウスにおける線条体黒質変性に関して神経保護的である(図4)。黒質におけるTH免疫陽性細胞、線条体におけるドパミン作動性終末、さらに線条体DARPP−32免疫反応性ニューロンにおいて明白である。
有意な神経保護作用が化合物I処理で実証された。黒質ち密部、線条体、小脳皮質、橋核、及び下オリーブ核のレベルにおいてニューロンは常に保たれていた。この神経保護作用は、異なる行動試験により測定された機能改善を伴う。化合物Iの効果はまた、小グリア細胞の活性化の抑制にも関連する。データは、MPO阻害剤がMSA、PD及びHDを含む神経炎症を伴う状態において神経保護的である可能性を有していることを支持している。
Claims (3)
- 多系統委縮症を処置する薬剤を製造するための、1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- ハンチントン病を処置する薬剤を製造するための、1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容しうる塩の日用量が、1〜1000mgの範囲内である、請求項1又は2に記載の使用。
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