JP5225074B2 - Glp−1peg化化合物 - Google Patents
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Description
t1/2=およそ0.693(V/C)
クリアランスは、薬物の排出量を示すのではなく、排出するために必要な、薬物が完全に排除された血液又は血漿などの体液の量を示す。クリアランスは、単位時間あたりの量で表される。本発明のPEG化GLP−1化合物のクリアランス値は200ml/h/kg以下、180、150、120、100、80、60ml/h/kg以下若しくは50、40又は20ml/h/kg以下である(実施例4及び5を参照)。
PEG化反応は、チオエーテル結合が形成可能な条件下で実施する。具体的には、溶液のpHは約4〜9であり、チオール含有ペプチドの濃度はメトキシ−PEG2−MAL濃度の1〜10倍の過剰モルである。PEG化反応は、通常室温で実施する。その後、このPEG化GLP−1ペプチドを、逆位相HPLCイオン交換クロマトグラフィ又はサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)を使用して分離する。PEG化GLP−1類似体を、分析RP−HPLC、HPLC−SEC、SDS−PAGE及び/又はMALDIマススペクトロメトリーを使用して特徴付ける。チオール含有GLP−1ペプチドをポリエチレングリコール−マレイミド(PEG−マレイミド)と反応させて、チオエーテル結合を介してPEGが共有結合する誘導体を生成する。例えば、長さ46アミノ酸、7.5mg、1.8μmolのGLP−1化合物を、20mMのEDTAを含むpH7.4の200mMのリン酸塩バッファ2mlに溶解する。その後、上記溶液をアルゴン置換する。この溶液に、直鎖状又は分鎖状のPEGマレイミドであるメトキシ−PEG−MAL(ShearwaterPolymers,Inc.、ハンツヴィル、アラバマ)を40mg添加する(PEGとペプチドのモル比は0.55:1)。反応を2時間実施する。その後、PEG化ペプチドの25mgをRP−HPLCによって精製し、サイズ排除HPLCによって特徴付け、in vitro活性を試験する。
GLP−1類似体は、マレイミド活性化された直鎖状の20kDaのmPEG(NOF,Inc.)を使用して、導入されたシステイン残基において選択的にPEG化される。PEG化反応のために、PEG化するペプチドを10mMのEDTAを含む100mMのNH4AcバッファにpH6.8で溶解し、1.25倍の過剰モルのバルク20kDa−mPEGを添加する。反応は、室温で1〜4時間実施し、SP−セファロース陽イオン交換クロマトグラフィを使用して遊離PEG及び遊離ペプチドからPEG化化合物を分離する。接合体は、RP−HPLCによって脱塩し、凍結乾燥する。
ヒトGLP−1受容体を安定的に発現しているHEK−293細胞を、96ウェルプレートに、30,000細胞数/ウェル/低血清DMEMF12培地80μlで、CRE−ルシフェラーゼシステムを用いて播種する。播種の翌日に、0.5%BSAに溶解した被検蛋白質のアリコート20μlを混合して、細胞と5時間インキュベートする。通常、EC50値を求める用量反応曲線を作成するため、細胞へ添加する前に、試験GLP−1化合物には0.001nMから10nMを含む10倍希釈を調製し、Val8−GLP−1(7−37)OH標準には0.0003nMから3nMを含む10倍希釈を調製する。インキュベーション後に、100μlのルシフェラーゼ試薬を各プレートに直接添加して、2分間穏やかに混合する。プレートをTri−luxルミノメータに入れて、ルシフェラーゼ発現に起因する光出力量を計測する。式I(式中、Xaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物の平均EC50値は、0.36±0.04nMである。
式I(式中、Xaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物を、0.1mg/kgの量で雄のSDラットに静脈(IV)投与又は皮下(SC)投与する。投与後0から192時間の間のさまざまな時点で、上記動物(1群につき3匹のラット)から採血する。各サンプルから血漿を採集し、N末端に特異的なラジオイムノアッセイによって分析する。薬物動態学的パラメータは、モデル非依存の方法(WinNonlinPro)を使用して算出される。IV投与によるPEG化GLP−1類似体の排出半減期は約1.2日、一方SC投与によるPEG化GLP−1類似体の排出半減期は約1.1日である。0.1mg/kgのIV又はSC投与には、いかなる臨床的有害事象も見られなかった。上記化合物には、より長い排出半減期、遅いクリアランス、及び皮下バイオアベイラビリティ(約30%)が認められる。これを示すデータを以下の表1に示す。
表1−
雄のSDラットに対する0.1mg/kgの静脈又は皮下投与後の、式I(ここでXaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物のMean(±SD)PKパラメータ値。
a観察された最大血漿濃度。
b最大血漿濃度が観察された時間。
c0から最終時点において測定された血漿濃度−時間曲線下の面積。
d排出半減期。
eバイオアベイラビリティの関数としての全身クリアランス。
fバイオアベイラビリティの関数としての定常状態分布容積。
Val8−GLP(7−37)OHを、10μg/kgでフィッシャー344ラットに同様にIV投与すると、以下に示す通り、大きく異なるクリアランス及び排出半減期値が得られる。
クリアランス:1449ml/hr/kg
t1/2(hr):0.05
式I(式中、Xaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物を、0.01mg/kgの量で雄のカニクイザルに皮下(SC)投与する。投与後0から168時間のさまざまな時点で、上記動物から採血する。各サンプルから血清を採集し、N末端に特異的なラジオイムノアッセイによって分析する。薬物動態学的パラメータは、モデル非依存の方法(WinNonlinPro)を使用して算出される。これを示すデータを以下の表2に示す。
表2−
雄のカニクイザルに対する0.01mg/kgの皮下投与後の、式I(ここでXaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物のMean(±SD)PKパラメータ値。
略語:SD=標準偏差
a観察された最大血清濃度。
b最大血清濃度が観察された時間。
c0から最終時間において測定された血清濃度−時間曲線下の面積。
d推定排出半減期。
eバイオアベイラビリティの関数としての全身クリアランス。
fバイオアベイラビリティの関数としての定常状態分布容積。
式I(式中、Xaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物を、0.01mg/kgの量で雄のカニクイザルに皮下(SC)投与する。媒体対照(リン酸緩衝食塩水)のSC投与直後、0.01mg/kgのPEG化GLP−1類似体のSC投与の1、5、及び7日後にグルコース静注を段階的に実施する。鎮静させたサルに対し16時間の絶食後に、グルコース静注を段階的に実施する。ベースラインを定めるため、グルコース静注を開始する10分前と開始の直前に血液サンプルを採取する。その後、10mg/kg/分を20分間、続いて25mg/kg/分を20分間のグルコース(デキストロース20%)の静注を段階的に開始する。静注期間中、10分間隔で血液サンプルを採取する。インシュリン濃度は、イムノアッセイで測定される。PEG化GLP―1類似体0.01mg/kgの1回のSC注射後、インスリン分泌促進作用が少なくとも7日間呈される(偽薬比、P<0.0001)。これを示すデータを以下の表3に示す。
表3−
雄のカニクイザルに対する0.01mg/kgの皮下投与後の、式I(ここでXaa8はValであり、Xaa22はGluであり、Xaa33はIleであり、Xaa46はCys−NH2である)のPEG化GLP−1化合物のMean(±SD)PDパラメータ値。
Claims (12)
- 式:His−Xaa8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Xaa22−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Xaa33−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Cys45−Xaa46式I(配列番号:1)のアミノ酸配列を含むPEG化GLP−1化合物。
[式中、Xaa8は、D−Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser又はThrであり、Xaa22は、Gly、Glu、Asp又はLysであり、Xaa33は、Val又はIleであり、Xaa46は、Cys又はCys−NH2であり、1つのPEG分子は、Cys45に共有結合され、1つのPEG分子は、Cys46又はCys46−NH2に共有結合される。] - Xaa8がGly又はValであり、Xaa22がGlyまたはGluである、請求項1に記載のPEG化GLP−1化合物。
- Xaa8がValであり、Xaa22がGluである、請求項1または2に記載のPEG化GLP−1化合物。
- Xaa8がValであり、Xaa22がGluであり、Xaa33がIleであり、Xaa46がCys−NH2である、請求項1〜3のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- PEG分子の分子量が5000〜40000ダルトンである、請求項1〜4のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- PEG分子の分子量が20000〜60000ダルトンである、請求項1〜4のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- PEG分子の分子量が20000〜40000ダルトンである、請求項1〜4のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- PEG化反応に用いる各PEG分子が分子量20000ダルトンの直鎖状メトキシPEGマレイミドである、請求項1〜4のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- Cys45PEG化部位およびCys46又はCys46−NH2PEG化部位を含むリンカーがGLP−1化合物のC末端に付着している、請求項1〜8のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜9のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- インスリン非依存性糖尿病又は肥満の治療のための請求項1〜9のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物。
- インスリン非依存性糖尿病又は肥満の治療のための医薬の製造における請求項1〜9のいずれかに記載のPEG化GLP−1化合物の使用。
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