以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の「ハロゲン」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
本発明の「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数1〜6のアルキル」とは、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、neo−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「炭素原子数3〜6のシクロアルキル」とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のような炭素数3〜6個の単環又は複環シクロアルキル基、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「ハロアルキル」は、同一若しくは異なった1〜3個のハロゲン原子で置換されているアルキル基である。従って、「炭素原子数1〜6のハロアルキル」とは、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アルコキシ」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数1〜6のアルコキシ」とは、具体的にはメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、neo−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「ハロアルコキシ」は、同一若しくは異なった1〜3個のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基である。従って、「炭素原子数1〜6のハロアルコキシ」とは、具体的にはモノフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、2,2,2−トリフルオロエチルオキシ基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数2〜6のアルケニル」とは、具体的にはビニル基、プロパ−1−エン−1−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−1−エン−1−イル基、ブタ−2−エン−1−イル基、ブタ−3−エン−1−イル基、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、1−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、ペンタ−1−エン−1−イル基、ペンタ−2−エン−1−イル基、ペンタ−3−エン−1−イル基、ペンタ−4−エン−1−イル基、3−メチルブタ−2−エン−1−イル基、3−メチルブタ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−1−エン−1−イル基、ヘキサ−2−エン−1−イル基、ヘキサ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−4−エン−1−イル基、ヘキサ−5−エン−1−イル基、4−メチルペンタ−3−エン−1−イル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数2〜6のアルキニル」とは、具体的にはエチニル基、プロパ−1−イン−1−イル基、プロパ−2−イン−1−イル基、ブタ−1−イン−1−イル基、ブタ−3−イン−1−イル基、1−メチルプロパ−2−イン−1−イル基、ペンタ−1−イン−1−イル基、ペンタ−4−イン−1−イル基、ヘキサ−1−イン−1−イル基、ヘキサ−5−イン−1−イル等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アリール」とは、単環から3環の芳香族の炭化水素環を意味する。、従って、「炭素原子数6〜14のアリール」とは、具体的には例えば、フェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。また、「炭素原子数6〜14のアリールオキシ」とは、具体的には例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アズレニルオキシ、アントリルオキシ等である。
本発明の「ヘテロアリール」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1から4個含有する5〜14員(好ましくは5〜10員)の単環から三環式の芳香族ヘテロ環基、又はその部分的に飽和された基を意味する。従って、「5〜14員のヘテロアリール」とは、具体的にはフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、アゼピニル基、オキサゼピニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェナジニル基等である。また、「5〜14員のヘテロアリールオキシ」とは、具体的にはフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、ジヒドロイソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、アゼピニルオキシ基、オキサゼピニルオキシ基、ベンゾフラニルオキシ基、イソベンゾフラニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インダゾリルオキシ基、ベンゾイミダゾリルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、ベンゾイソオキサゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンゾイソチアゾリルオキシ基、ベンゾオキサジアゾリルオキシ基、ベンゾチアジアゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、シンノリニルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、キノキサリニルオキシ基、フタラジニルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルボリニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、フェナジニルオキシ基等である。
本発明の「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1から4個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基を意味する。従って、「5〜7員のヘテロシクロアルキル」とは、具体的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリル基等である。
本発明の「モノアルキルアミノ」とは、前記アルキル基が窒素原子に1つ結合した基を意味する。従って、「炭素原子数1〜6のモノアルキルアミノ」とは、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、neo−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「ジアルキルアミノ」とは、同一又は異なって前記アルキル基が窒素原子に2つ結合した基を意味する。従って、「炭素原子数1〜6のジアルキルアミノ」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「(炭素原子数1〜6のアルコキシ)−炭素原子数1〜6のアルキル」とは、具体的にはメチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基又はエチルオキシエチル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アルキルスルホニル」とは、前記アルキルで置換されたスルホニル(SO2)を意味する。従って、「炭素原子数1〜6のアルキルスルホニル」とは、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「アルキルスルフィニル」とは、前記アルキルで置換されたスルフィニル(SO)を意味する。従って、「炭素原子数1〜6のアルキルスルフィニル」とは、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「(炭素原子数6〜14のアリール)−炭素原子数1〜6のアルキル」とは、具体的にはベンジル基、フェネチル基、3−フェニル−n−プロピル基、4−フェニル−n−ブチル基、5−フェニル−n−ペンチル基、8−フェニル−n−へキシル基、ナフチルメチル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「(炭素原子数3〜6のシクロアルキル)−炭素原子数1〜6のアルキル」とは、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基又はシクロペンチルエチル基等、又はこれらの構造異性体である。
本発明の「(5〜14員のヘテロアリール)−炭素原子数1〜6のアルキル」とは、前記の「5〜14員のヘテロアリール」に「炭素原子数1〜6のアルキル」が結合した基を示し、具体的には2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、2−ピリジルエチル基、3−ピリジルエチル基又は4−ピリジルエチル基等、又はこれらの構造異性体である。
一般式(I)中、R0は水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素原子数2〜6のアルケニル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル基又は(炭素原子数3〜6のシクロアルキル)−炭素原子数1〜6のアルキル基が好ましい。
一般式(I)中、R0の炭素原子数1〜6のアルキル基は、より好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
一般式(I)中、R0の炭素原子数3〜6のシクロアルキル基は、より好適にはシクロプロピル基である。
一般式(I)中、R0の(炭素原子数3〜6のシクロアルキル)−炭素原子数1〜6のアルキル基は、より好適にはシクロプロピルメチル基である。
一般式(I)中、R1、R2、R3及びR4は水素原子が好ましい。
一般式(I)中、R5及びR6は水素原子が好ましい。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11の好適な例として、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素原子数1〜6のハロアルキル基、炭素原子数1〜6のアルコキシ基又は炭素原子数6〜14のアリール基を挙げることができ、より好適には水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数1〜6のアルキル基又は炭素原子数1〜6のハロアルキル基を挙げることができる。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11のハロゲン原子は、より好適にはフッソ原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11の炭素原子数1〜6のアルキル基は、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はtert−ブチル基であり、さらに好適にはメチル基又はtert−ブチル基である。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11の炭素原子数1〜6のハロアルキル基は、より好適にはトリフルオロメチル基である。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11の炭素原子数1〜6のアルコキシ基は、より好適にはメトキシ基である。
一般式(I)中、R7、R8、R9、R10及びR11の炭素原子数6〜14のアリール基は、より好適にはフェニル基である。
一般式(I)中、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は水素原子又は炭素原子数1〜6のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
一般式(I)中、Aは−CR12R13−(CH2)n−がより好ましく、このときnは0〜10の整数であり、0がより好ましい。
一般式(I)中、Bは酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がより好ましい。
本発明の一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物において不斉炭素原子が存在する場合には光学異性体が存在するが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。
本発明は一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。
一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の)や有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等)との酸付加塩等が挙げられる。
一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物(例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物)が挙げられる。
本発明の一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物において、特に好ましい組み合わせとして、R0が水素原子又は炭素原子数1〜6のアルキル基であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が水素原子であり、R7、R8、R9、R10及びR11が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数1〜6のアルキル基又は炭素原子数1〜6のハロアルキル基であり、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が水素原子で表される化合物、若しくは塩、又はそれらの溶媒和物があげられる。
本発明化合物として、以下の化合物、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−ヨードフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−ニトロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2,3−ジクロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−ブロモフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−t−ブチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン、
1−メチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン、
1−エチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン、
1−プロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン、
1−シクロプロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン
(一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法)
I.(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
一般式(II)で示される環式アミン類と一般式(III)で示されるカルボン酸、又は、その反応性誘導体を反応させると、一般式(IV)で示されるアミド誘導体が得られる。得られた一般式(IV)で示される化合物に一般式(V)で示されるベンゼン誘導体を塩基存在化、アルキル化すると、目的のスピロオキシインドール化合物(I)を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Bは、前記の一般式(I)と同じものを示し、X1は水酸基、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、X2はハロゲン原子、水酸基、アリールオキシ基を示す。)
X2がハロゲン原子である酸ハロゲン化合物(III)とアミン化合物(II)との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、コリジン、ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクテン(DABCO)、トリエチルアミン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジイソプロピルペンチルアミン、N−メチルモルホリン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによってアミド化合物(IV)が得られる。
X2が水酸基であるカルボン酸化合物(III)と化合物(II)との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HODhbt)、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド(HONB)、ペンタフルオロフェノール(HOPfp)、N−ヒドロキシフタルイミド(HOPht)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ピロリジニルアミノ)ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト(PyBOP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによってアミド化合物(IV)が得られる。
得られたアミド化合物(IV)のX1が脱離基(ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基)の場合、化合物(IV)とベンゼン誘導体(V)の反応は、溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、DABCO、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは15〜80℃にて、5分〜1日、好ましくは5時間〜12時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物(I)が得られる。
得られたアミド化合物(IV)のX1が水酸基の場合、化合物(IV)とベンゼン誘導体(V)は、光延反応に処すことができる。本工程で用いられるリン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬、又は、マレイン酸ジメチル、N,N,N’,N’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。本工程の好ましい態様としては、1)ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、N,N,N’,N’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、ベンゼン誘導体(V)、又は、その塩を反応させる方法(第1法)、2)ホスホニウムイリド試薬の存在下、ベンゼン誘導体(V)、又は、その塩を反応させる方法(第2法)が挙げられる。
第1法は、アミド化合物(IV)、ベンゼン誘導体(V)、又は、その塩、及び、ホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬、又は、エチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン、又は、窒素雰囲気下、0℃〜100℃、好ましくは、室温〜80℃で、2時間〜1日間反応させることにより行うことができる。本反応で用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(TMAD)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、1,1’−アゾビス(N,N−ジイソプロピルホルムアミド)(TIPA)、1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジエチルが好ましい。
第2法は、アミド化合物(IV)、ベンゼン誘導体(V)、又は、その塩、及び、ホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜120℃、好ましくは、80℃〜100℃で、2時間〜12時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロへキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。また、本反応は、アミド化合物(IV)、ベンゼン誘導体(V)、又は、その塩に塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば(シアノメチル)トリアルキルホスホニウムハライド、(シアノメチル)トリアリールホスホニウムハライド、(アルキルカルボニルメチル)トリアルキルホスホニウムハライド、(アルキルカルボニルメチル)トリアリールホスホニウムハライド、(アルコキシカルボニルメチル)トリアルキルホスホニウムハライド、(アルコキシカルボニルメチル)トリアリールホスホニウムハライド等が挙げられる。
式(I)のBがスルホニル基、またはスルフィニル基である化合物は、アミド化合物(IV)とチオフェノール類(V)との反応生成物を一般的な硫黄原子の酸化反応に付すことで得ることが出来る。例えば、酸化剤としては、3−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を使用することができる。また、五塩化タンタル存在下、または非存在下で過酸化水素を使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜50℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは1時間〜12時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物(I)が得られる。
また式(I)で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Bは、前記の一般式(I)と同じものを示し、R18は低級アルキル基を示し、X1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。)
ベンゼン誘導体(V)と脱離基を有するカルボン酸エステル誘導体(VI)の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、DABCO、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは15〜80℃にて、5分〜1日、好ましくは5時間〜15時間反応させることによって目的物(VII)が得られる。
得られたカルボン酸エステル誘導体(VII)を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸誘導体(VIII)が得られる。本反応は、溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは15〜50℃にて、5分〜1日、好ましくは1時間〜12時間反応させることによってカルボン酸誘導体(VIII)が得られる。
得られたカルボン酸誘導体(VIII)と化合物(II)との脱水縮合反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HONB、HOPfp、HOPhtHOSu等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、DCC、DIPCI、WSCI、WSC・HCl、DEPC、BOP、PyBOP、TBTU等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物(I)が得られる。
また式(I)で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Bは、前記の一般式(I)と同じものを示し、R19は保護基を示し、X2はハロゲン原子、水酸基又はアリールオキシ基を示す。)
上記の化合物(XII)は公知の方法にて合成することができる。例えば特許文献国際公開第WO1997/036871号パンフレット、非特許文献Bull. Chem. Soc. Jpn.,Vol. 34: 418-422 (1958)記載の方法を参照することができる。
上記の化合物(XII)の保護基R19の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, JohnWiley&Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。保護基は特に制限は無いが、例えば、ベンジル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基(Troc基)、2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基(Teoc基)、t−ブチルオキシカルボニル基(Boc基)、アリルオキシカルボニル基(Alloc基)、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基(SEM基)、4−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、o−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、ベンジル基、Fmoc基、Boc基、Cbz基が望ましい。
X2がハロゲン原子である酸ハロゲン化合物(XIV)と化合物(XIII)との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、コリジン、ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクテン(DABCO)、トリエチルアミン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジイソプロピルペンチルアミン、N−メチルモルホリン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによってアミド化合物(XV)が得られる。
X2が水酸基であるカルボン酸化合物(XIV)と化合物(XIII)との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HODhbt)、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド(HONB)、ペンタフルオロフェノール(HOPfp)、N−ヒドロキシフタルイミド(HOPht)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ピロリジニルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(PyBOP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによってアミド化合物(XV)が得られる。
化合物(XV)のエポキシ化反応は溶媒中、塩基存在下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、30分〜1日、好ましくは3時間〜15時間反応させることによって目的のエポキシド体(XVI)が得られる。
エポキシド体(XVI)の開環反応は溶媒中、ルイス酸存在下、又は酸化剤存在下で行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等を使用することができ、ルイス酸としては特に制限はないが、例えば、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル、チタニウムテトラクロリド、マグネシウムジブロミド、アルミニウムトリクロリド、ジンクジブロミド、ベリリウムジクロリド等を使用することができる。酸化剤としては特に制限はないが、過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによって目的のアルデヒド体(XVII)が得られる。
アルデヒド体(XVII)とヒドラジン誘導体(XVIII)の反応は溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、フルオロ酢酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは15〜80℃にて、5分〜2日、好ましくは5時間〜24時間反応させることによって目的物(XIX)が得られる。
化合物(XIX)の酸化反応は溶媒中、酸化剤を作用させることで行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を使用することができ、酸化剤としては特に制限はないが、例えば、3−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは0〜30℃にて、5分〜1日、好ましくは2時間〜12時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物(I)が得られる。
また式(I)で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Bは、前記の一般式(I)と同じものを示し、X3、X4はそれぞれ塩素原子、イミダゾール、アリールオキシ基を示す。)
アミン化合物(II)と化合物(XXII)との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて(II)、(XXI)、(XXII)の3成分を同時に反応させることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜80℃にて、5分〜2日、好ましくは1時間〜12時間反応させることによって目的物(I)が得られる。
II.(II)で表される化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
上記製造法で用いるスピロオキシインドール類(II)は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
(式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、前記の一般式(I)におけるものと同じものを示し、R20は保護基を示し、X1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。)
オキシインドール誘導体(IX)とアミン類(X)の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、DABCO、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜150℃、好ましくは15〜90℃にて、5分〜1日、好ましくは5時間〜15時間反応させることによってスピロオキシインドール(XI)が得られる。
上記の方法で得られた化合物(XI)の保護基R20の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, JohnWiley&Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。保護基は特に制限は無いが、例えば、ベンジル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基(Troc基)、2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基(Teoc基)、t−ブチルオキシカルボニル基(Boc基)、アリルオキシカルボニル基(Alloc基)、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基(SEM基)、4−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、o−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、ベンジル基、Fmoc基、Boc基、Cbz基が望ましい。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
(使用態様)
本発明の医薬組成物は、一般式(I)で示されるスピロオキシインドール化合物、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び/又は希釈剤を配合して使用される。
本発明の化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は、静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(I)で表わされる化合物として、1日0.1〜500mg、特に1〜300mgを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
工程1:スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(1.60g,67.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に室温にてオキシインドール(3.00g,22.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)、及びベンジルビス(2−クロロエチル)アミン(5.20g,22.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を順次加え、同温度にて1時間攪拌した後、90℃にて3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水素化ナトリウム(0.540g,22.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を加え、90℃で更に12時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温にて10分間攪拌した。これら混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の混合液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、1’−ベンジルスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(2.94g,44.6%)を黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.93(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.65−2.77(m,2H),2.87−3.00(m,2H),3.69(s,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=6.2Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,2H),7.40−7.41(m,3H),8.72(s,1H).
1’−ベンジルスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(300mg,1.03mmol)のメタノール溶液(5mL)に10%パラジウム炭素(30.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過後、減圧濃縮してスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(187mg,90.2%)を無色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.73−1.78(m,2H),1.88−1.94(m,2H),3.06−3.12(m,2H),3.35−3.41(m,2H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),8.70(br,1H).
工程2:2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の製造
2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を、下記記載の方法により製造した。
2−トリフルオロメチルフェノール(300mg,1.85mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、室温にてブロモ酢酸エチル(340mg,2.04mmol)、炭酸カリウム(384mg,2.78mmol)を加え、同温度にて15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸エチル(430mg,100%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.28(t,J=7.1Hz,3H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.72(s,2H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H).
2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸エチル(429mg,1.85mmol)のエタノール溶液(4mL)に、室温にて4N−水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、同温度にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に2N−塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸(376mg,92.3%)を白色結晶性粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ;4.79(s,2H),7.04−7.10(m,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H).
工程3:1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸(30.0mg,0.136mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)に、室温にてオキザリルクロリド(34.6mg,0.273mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.01mL)を加え、同温度にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレン(3mL)を加え溶解させた。この溶液にスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(27.6mg,0.136mmol)、トリエチルアミン(20.7mg,0.200mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(22.0mg,39.9%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.89(m,4H),3.79−3.86(m,1H),3.97−4.12(m,2H),4.23−4.27(m,1H),4.83(d,J=13.3Hz,1H),4.93(d,J=13.3Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.01−7.11(m,3H),7.17−7.24(m,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),8.49(s,1H).
IR(ATR);3312,1706,1636,1470,1246,741cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例2
1’−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
工程1:1’−(2−ブロモアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
1’−(2−ブロモアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(175mg,0.870mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、塩化メチレン(5mL)混合溶液に室温にてブロモアセチルブロミド(175mg,0.870mmol)、トリエチルアミン(96.3mg,0.950mmol)を加え、同温度にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:2)にて精製し、1’−(2−ブロモアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(203mg,72.7%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.83−2.00(m,4H),3.76−3.79(m,1H),3.85−4.01(m,2H),4.06−4.25(m,3H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.25(m,2H),9.32(s,1H).
工程2:1’−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
1’−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
1’−(2−ブロモアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(40.0mg,0.124mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.00mL)に室温にてオルト−クレゾール(13.4mg,0.124mmol)、炭酸カリウム(25.7mg,0.186mmol)を順次加え、同温度にて12時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:2)にて精製し、1’−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(5.70mg,13.1%)を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.90(m,4H),2.26(s,3H),3.75−3.85(m,1H),3.95−4.10(m,2H),4.26−4.35(m,1H),4.74(d,J=13.2Hz,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),6.86−6.95(m,3H),7.00−7.05(m,2H),7.16−7.24(m,3H),7.49(s,1H).
IR(ATR);3205,1706,1644,1471,1253,746cm−1.
EI−MS m/z;350(M+).
実施例3
1’−{2−(2−トリフルオロメトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
1’−{2−(2−トリフルオロメトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
工程1:2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の製造
2−トリフルオロメチルフェノールの代わりに2−トリフルオロメトキシフェノールを用いて実施例1の工程2と同様に反応・処理し、2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を白色結晶性粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;3.10(brs,1H),4.74(s,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),7.24−7.30(m,2H).
工程2:1’−{2−(2−トリフルオロメトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(50.0mg,0.247mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)に、室温にて2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸(58.4mg,0.247mmol)、PyBOP(142mg,0.272mmol),ジイソプロピルエチルアミン(63.9mg,0.494mmol)を順次加え、同温度にて5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、1’−{2−(2−トリフルオロメトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(33.0mg,31.8%)を無色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.83−1.91(m,4H),3.80−3.86(m,1H),3.90−3.97(m,1H),4.03(quint,J=6.8Hz,1H),4.24−4.30(m,1H),4.79(d,J=12.9Hz,1H),4.87(d,J=12.9Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.00−7.30(m,7H),8.58(s,1H).
IR(ATR);3217,1711,1632,1471,1223,755cm−1.
EI−MS m/z;420(M+).
実施例4
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(5−クロロインドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの代わりに実施例1の工程1においてオキシインドールの代わりに5−クロロオキシインドールを用いて作成した5−クロロスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸をそれぞれ用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.73−1.88(m,4H),3.75−3.82(m,1H),3.98−4.10(m,2H),4.24−4.29(m,1H),4.84(d,J=13.4Hz,1H),4.93(d,J=13.4Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),7.55(t,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),8.60(s,1H).
IR(ATR);3222,1709,1645,1321,1117,755cm−1.
EI−MS m/z;438[M+].
実施例5
1’−{2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロピオニル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸を用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.28−1.37(m,1H),1.56−1.79(m,3H),1.66(s,3H),1.68(s,3H),3.75−3.78(m,1H),3.81(s,3H),4.03−4.12(m,1H),4.39−4.51(m,2H),6.80−6.92(m,6H),6.97(t,J=7.7Hz,1H),7.18(t,J=7.7Hz,1H),8.21(s,1H).
IR(ATR);3179,1693,1628,1504,1221,1036cm−1.
EI−MS m/z;394[M+].
実施例6
N−[4−{5−クロロ−2−オキソスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−1’−イル}−4−オキソブチル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミドの製造:
工程1:4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸の製造
4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸を、下記記載の方法により合成した。
4−アミノブタン酸エチル塩酸塩(500mg,2.98mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)に、室温にて4−クロロフェニルアセチルクロリド(564mg,2.98mmol)、トリエチルアミン(905mg,8.95mmol)を順次加え、同温度にて12時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸エチル(541mg,63.9%)を無色針状晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.78(quint,J=7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.0Hz,2H),3.26(q,J=6.5Hz,2H),3.51(s,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),5.65(brs,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,2H).
4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸エチル(540mg,1.90mmol)のエタノール溶液(3mL)に、室温にて4N−水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、同温度にて15分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に1N−塩酸を加え、pH=1.0にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸(421mg,86.4%)を無色非晶質固体として得た。
工程2:N−[4−{5−クロロ−2−オキソスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−1’−イル}−4−オキソブチル]−2−(4−クロロフェニル)アセトアミドの製造の製造:
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの代わりに5−クロロスピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに4−{2−(4−クロロフェニル)アセトアミド}ブタン酸を用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.73−1.89(m,6H),2.42(t,J=6.7Hz,2H),3.29−3.33(m,2H),3.52(s,2H),3.63−3.82(m,2H),3.91−3.97(m,1H),4.11−4.17(m,1H),6.42−6.46(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.20−7.24(m,4H),7.29−7.31(m,3H),8.63(s,1H).
IR(ATR);3296,1708,1621,1479,1091,755cm−1.
EI−MS m/z;473[M+].
実施例7
1’−{(3−フェノキシ)プロピオニル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに3−フェノキシプロピオン酸を用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.97(m,4H),2.85−3.01(m,2H),3.81−3.88(m,2H),4.05−4.16(m,1H),4.24−4.29(m,1H),4.34−4.46(m,2H),6.92−6.98(m,4H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.31(m,4H),8.57(s,1H).
IR(ATR);3190,2918,1690,1640,1468,1243,1181,1044,752cm−1.
EI−MS m/z;350(M+).
実施例8
1’−{5−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ペンタノイル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
2−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに5−トリフルオロフェノキシペンタン酸を用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.79−1.94(m,8H),2.52(t,J=6.1Hz,2H),3.71−3.79(m,1H),3.81−3.88(m,1H),3.97−4.04(m,1H),4.10−4.15(m,2H),4.17−4.24(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.97−7.01(m,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.26(m,2H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.93(s,1H).
IR(ATR);3201,2941,1706,1608,1472,1459,1230,1116,1037,753cm−1.
EI−MS m/z;446(M+).
実施例9
1’−{2−(2−メトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−メトキシフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.89(m,4H),3.75−3.82(m,1H),3.84(s,3H),3.99−4.11(m,2H),4.25−4.28(m,1H),4.79(d,J=13.3Hz,1H),4.86(d,J=13.3Hz,1H),6.88−6.95(m,3H),6.99−7.06(m,4H),7.20−7.26(m,1H),7.98(s,1H).
IR(ATR);3228,1706,1644,1471,1253,746cm−1.
EI−MS m/z;366(M+).
実施例10
1’−{2−(2−ヨードフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ヨードフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.92(m,4H),3.78−3.83(m,1H),4.00−4.10(m,2H),4.25−4.29(m,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),4.90(d,J=13.2Hz,1H),6.79(t,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.99−7.03(m,3H),7.20−7.24(m,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.21(s,1H).
IR(ATR);3234,1704,1640,1471,1227,747cm−1.
EI−MS m/z;462(M+).
実施例11
1’−{2−(2−シアノフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−シアノフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.82−1.85(m,2H),1.95−1.98(m,2H),3.78−3.85(m,1H),3.92−3.97(m,1H),4.09−4.15(m,1H),4.24−4.29(m,1H),4.87(d,J=13.4Hz,1H),4.97(d,J=13.4Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),7.02−7.15(m,4H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.55−7.61(m,2H),8.20(s,1H).
IR(ATR);3234,1705,1647,1472,1229,751cm−1.
EI−MS m/z;361(M+).
実施例12
1’−{2−(2−ニトロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ニトロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.82−1.92(m,4H),3.79−3.85(m,1H),3.92−3.99(m,1H),4.08−4.15(m,1H),4.22−4.28(m,1H),4.87(d,J=13.4Hz,1H),4.98(d,J=13.4Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.10−7.14(m,2H),7.21−7.27(m,2H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H).
IR(ATR);3229,1706,1647,1523,1229,744cm−1.
EI−MS m/z;381(M+).
実施例13
1’−{2−(4−ニトロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ニトロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.97(m,4H),3.79−3.89(m,2H),4.07−4.12(m,1H),4.21−4.27(m,1H),4.88(d,J=13.8Hz,1H),4.93(d,J=13.8Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),7.03−7.14(m,4H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),8.21−8.25(m,2H),8.38(s,1H).
IR(ATR);3245,1696,1651,1341,1237,763cm−1.
EI−MS m/z;381(M+).
実施例14
1’−{2−(3−シアノフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−シアノフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.97(m,4H),3.77−3.89(m,2H),4.05−4.12(m,1H),4.22−4.28(m,1H),4.79(d,J=13.8Hz,1H),4.85(d,J=13.8Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.23−7.27(m,3H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),8.33(s,1H).
IR(ATR);3237,1706,1648,1472,1233,749cm−1.
EI−MS m/z;361(M+).
実施例15
1’−{2−(2,6−ジフェニルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジフェニルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.44−1.84(m,4H),3.18−3.24(m,1H),3.51−3.62(m,2H),3.80−3.86(m,1H),3.93(d,J=12.3Hz,1H),3.98(d,J=12.3Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),7.04−7.05(m,2H),7.24−7.47(m,10H),7.60−7.62(m,4H),8.44(s,1H).
IR(ATR);3207,1709,1646,1471,1182,750cm−1.
EI−MS m/z;488[M+].
実施例16
1’−{2−(4−エチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−エチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.23(t,J=7.7Hz,3H),1.79−1.87(m,4H),2.52(q,J=7.7Hz,2H),3.75−3.83(m,1H),3.90−3.95(m,1H),4.01−4.07(m,1H),4.25−4.31(m,1H),4.71(d,J=13.0Hz,1H),4.78(d,J=13.0Hz,1H),6.86−6.93(m,3H),7.02−7.03(m,2H),7.13−7.15(m,2H),7.20−7.24(m,1H),7.46(s,1H).
実施例17
1’−{2−(4−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.93(m,4H),3.79−3.90(m,2H),4.03−4.09(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.71(d,J=13.4Hz,1H),4.77(d,J=13.4Hz,1H),6.89−7.09(m,6H),7.19−7.25(m,2H),7.85(s,1H).
IR(ATR);3204,1696,1652,1504,1206,761cm−1.
EI−MS m/z;354(M+).
実施例18
1’−{2−(4−ブロモフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ブロモフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.92(m,4H),3.78−3.89(m,2H),4.02−4.09(m,1H),4.22−4.28(m,1H),4.73(d,J=13.2Hz,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),6.88−6.92(m,3H),7.03−7.08(m,2H),7.21−7.25(m,1H),7.40−7.42(m,2H),8.20(s,1H).
IR(ATR);3215,1707,1652,1487,1226,758cm−1.
EI−MS m/z;414(M+).
実施例19
1’−{2−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.86−1.97(m,4H),2.30(s,6H),3.79−3.84(m,1H),3.88−3.93(m,1H),4.05−4.12(m,1H),4.25−4.30(m,1H),4.46(d,J=12.7Hz,1H),4.57(d,J=12.7Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.16(s,2H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),8.19(s,1H).
IR(ATR);3235,1707,1646,1471,1182,748cm−1.
EI−MS m/z;442(M+).
実施例20
1’−{2−(4−ヨードフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ヨードフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.75−1.89(m,4H),3.77−3.88(m,2H),4.01−4.08(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.71(d,J=13.4Hz,1H),4.78(d,J=13.4Hz,1H),6.76−6.80(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.06(m,2H),7.21−7.25(m,1H),7.58−7.61(m,2H),8.13(s,1H).
IR(ATR);3238,1705,1646,1485,1227,749cm−1.
EI−MS m/z;462(M+).
実施例21
1’−{2−(4−メトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−メトキシフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.81−1.91(m,4H),3.76−3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.83−3.93(m,1H),4.01−4.10(m,1H),4.24−4.30(m,1H),4.69(d,J=13.8Hz,1H),4.75(d,J=13.8Hz,1H),6.85−6.95(m,4H),7.02−7.08(m,2H),7.20−7.25(m,2H),7.49(s,1H).
実施例22
1’−{2−(3−メトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−メトキシフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.89(m,4H),3.77−3.90(m,2H),3.80(s,3H),4.02−4.09(m,1H),4.25−4.30(m,1H),4.72(d,J=13.1Hz,1H),4.78(d,J=13.1Hz,1H),6.57−6.60(m,3H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.02−7.09(m,2H),7.20−7.25(m,2H),7.76(s,1H).
IR(ATR);3238,1706,1647,1471,1254,757cm−1.
EI−MS m/z;366(M+).
実施例23
1’−{2−(4−クロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−クロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.93(m,4H),3.79−3.88(m,2H),4.02−4.09(m,1H),4.23−4.27(m,1H),4.73(d,J=13.4Hz,1H),4.79(d,J=13.4Hz,1H),6.90−6.95(m,3H),7.03−7.09(m,2H),7.21−7.28(m,3H),8.21(s,1H).
IR(ATR);3215,1710,1655,1488,1226,764cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例24
1’−{2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−クロロ−3−メチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.92(m,4H),2.35(s,3H),3.78−3.88(m,2H),4.02−4.08(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.71(d,J=13.3Hz,1H),4.77(d,J=13.3Hz,1H),6.76−6.79(m,1H),6.87−6.91(m,2H),7.03−7.09(m,2H),7.21−7.27(m,2H),7.98(s,1H).
IR(ATR);3238,1706,1647,1472,1231,748cm−1.
EI−MS m/z;384(M+).
実施例25
1’−{2−(3−クロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−クロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.94(m,4H),3.81−3.87(m,2H),4.03−4.10(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.74(d,J=13.3Hz,1H),4.80(d,J=13.3Hz,1H),6.89−6.93(m,2H),6.98−7.12(m,4H),7.22−7.26(m,2H),8.43(s,1H).
IR(ATR);3229,1706,1647,1472,1226,749cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例26
1’−{2−(3−ニトロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−ニトロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.86−1.99(m,4H),3.78−3.90(m,2H),4.08−4.15(m,1H),4.25−4.30(m,1H),4.86(d,J=13.5Hz,1H),4.91(d,J=13.5Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.17−7.27(m,2H),7.35−7.38(m,1H),7.48(t,J=8.3Hz,1H),7.79−7.80(m,1H),7.88−7.90(m,1H),8.43(s,1H).
IR(ATR);3211,1706,1648,1527,1351,737cm−1.
EI−MS m/z;381(M+).
実施例27
1’−(2−フェノキシアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりにフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.79−1.89(m,4H),3.76−3.83(m,1H),3.88−3.94(m,1H),4.02−4.09(m,1H),4.25−4.31(m,1H),4.74(d,J=13.1Hz,1H),4.81(d,J=13.1Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.99−7.04(m,5H),7.20−7.26(m,1H),7.31−7.35(m,2H),7.62(s,1H).
実施例28
1’−(2−チオフェノキシアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりにチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.81−1.92(m,4H),3.73−3.89(m,4H),4.01−4.06(m,1H),4.20−4.24(m,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.18−7.26(m,4H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.49−7.51(m,2H),8.50(s,1H).
IR(ATR);3207,1705,1619,1471,1228,744cm−1.
EI−MS m/z;352(M+).
実施例29
1’−[2−{(ナフト−1−イル)オキシ}アセチル]スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに1−ナフトールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.74−1.85(m,4H),3.80−3.87(m,1H),3.98−4.03(m,1H),4.07−4.13(m,1H),4.27−4.32(m,1H),4.94(d,J=13.2Hz,1H),5.01(d,J=13.2Hz,1H),6.86−7.00(m,4H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),7.44−7.51(m,3H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.29(d,J=7.3Hz,1H).
IR(ATR);3236,1707,1647,1471,1230,772cm−1.
EI−MS m/z;386(M+).
実施例30
1’−[2−{(ナフト−2−イル)オキシ}アセチル]スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ナフトールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.75−1.92(m,4H),3.79−3.86(m,1H),3.93−3.97(m,1H),4.05−4.11(m,1H),4.27−4.32(m,1H),4.87(d,J=13.1Hz,1H),4.92(d,J=13.1Hz,1H),6.88(d,J=7.7Hz,1H),6.92−6.99(m,2H),7.18−7.27(m,3H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.77−7.80(m,3H),8.02(s,1H).
IR(ATR);3213,1706,1630,1471,1215,749cm−1.
EI−MS m/z;386(M+).
実施例31
1’−{2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジフルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.89−2.04(m,4H),3.84−3.90(m,2H),4.09−4.15(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.83(d,J=12.9Hz,1H),4.94(d,J=12.9Hz,1H),6.89−7.02(m,4H),7.06(t,J=7.7Hz,1H),7.22−7.27(m,2H),8.86(s,1H).
IR(ATR);3237,1707,1647,1473,1009,750cm−1.
EI−MS m/z;372(M+).
実施例32
1’−{2−(2,6−ジクロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジクロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.92−2.04(m,4H),3.89−3.96(m,1H),4.02−4.05(m,1H),4.16−4.21(m,1H),4.27−4.31(m,1H),4.68(d,J=12.2Hz,1H),4.84(d,J=12.2Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.02−7.07(m,2H),7.22−7.26(m,2H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),8.76(s,1H).
IR(ATR);3248,1707,1647,1471,1231,749cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例33
1’−{2−(2,6−ジメトキシフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジメトキシフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−2.00(m,4H),3.85(s,6H),3.89−3.96(m,1H),4.19−4.25(m,3H),4.67(s,2H),6.58(d,J=8.3Hz,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.00−7.06(m,2H),7.21−7.27(m,2H),8.60(s,1H).
IR(ATR);3208,1707,1620,1478,1110,749cm−1.
EI−MS m/z;396(M+).
実施例34
1’−{2−(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.91−1.96(m,4H),2.34(s,6H),3.85−3.93(m,2H),4.07−4.13(m,1H),4.29−4.32(m,1H),4.48(d,J=12.7Hz,1H),4.61(d,J=12.7Hz,1H),6.90−6.97(m,2H),7.02−7.08(m,3H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),7.73(s,1H).
実施例35
1’−{2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.93(m,4H),3.80−3.88(m,2H),4.04−4.10(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.81(d,J=13.4Hz,1H),4.89(d,J=13.4Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.03−7.12(m,4H),7.20−7.25(m,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),8.42(s,1H).
IR(ATR);3206,1707,1647,1329,1112,749cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例36
1’−{2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.95(m,4H),3.83−3.88(m,2H),4.05−4.12(m,1H),4.24−4.29(m,1H),4.80(d,J=13.4Hz,1H),4.86(d,J=13.4Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.02−7.11(m,2H),7.19−7.29(m,4H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),8.58(s,1H).
IR(ATR);3207,1706,1647,1472,1328,750cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例37
1’−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,4−ジフルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.81−1.92(m,4H),3.81−3.90(m,2H),4.05−4.12(m,1H),4.23−4.27(m,1H),4.78(d,J=13.2Hz,1H),4.85(d,J=13.2Hz,1H),6.80−6.93(m,3H),7.03−7.15(m,3H),7.22−7.26(m,1H),8.47(s,1H).
IR(ATR);3212,1705,1647,1512,1207,749cm−1.
EI−MS m/z;372(M+).
実施例38
1’−{2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,4−ジクロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.77−1.94(m,4H),3.76−3.83(m,1H),3.92−3.96(m,1H),4.05−4.12(m,1H),4.25−4.29(m,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),4.89(d,J=13.2Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.01−7.07(m,3H),7.21−7.25(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.85(s,1H).
IR(ATR);3234,1706,1647,1472,1229,750cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例39
1’−{2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,3−ジフルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.93(m,4H),3.81−3.90(m,2H),4.06−4.13(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.83(d,J=13.2Hz,1H),4.90(d,J=13.2Hz,1H),6.83−6.93(m,3H),7.01−7.07(m,2H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),8.53(s,1H).
IR(ATR);3245,1706,1647,1481,1092,750cm−1.
EI−MS m/z;372(M+).
実施例40
1’−{2−(2,3−ジクロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,3−ジクロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.93(m,4H),3.79−3.86(m,1H),3.92−3.97(m,1H),4.06−4.15(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),4.91(d,J=13.2Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.99−7.08(m,3H),7.14−7.27(m,3H),8.49(s,1H).
IR(ATR);3246,1705,1647,1471,1231,749cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例41
1’−{2−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ブロモ−2−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.94(m,4H),3.79−3.88(m,2H),4.04−4.11(m,1H),4.23−4.27(m,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),4.87(d,J=13.2Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.99−7.12(m,3H),7.21−7.28(m,3H),8.39(s,1H).
IR(ATR);3245,1706,1647,1498,1200,749cm−1.
EI−MS m/z;432(M+).
実施例42
1’−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−クロロ−4−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.93(m,4H),3.79−3.86(m,1H),3.93−3.98(m,1H),4.07−4.12(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.78(d,J=13.3Hz,1H),4.87(d,J=13.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.96−6.99(m,1H),7.04−7.10(m,3H),7.15(dd,J=3.0,7.8Hz,1H),7.23(dt,J=1.2,7.8Hz,1H),8.47(s,1H).
IR(ATR);3306,1707,1639,1471,1194,761cm−1.
EI−MS m/z;388(M+).
実施例43
1’−{2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−クロロ−2−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.95(m,4H),3.79−3.89(m,2H),4.05−4.11(m,1H),4.23−4.27(m,1H),4.79(d,J=13.3Hz,1H),4.87(d,J=13.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.03−7.14(m,5H),7.23(dt,J=1.3,7.8Hz,1H),8.40(s,1H).
IR(ATR);3228,1706,1647,1500,1202,749cm−1.
EI−MS m/z;388(M+).
実施例44
1’−{2−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−クロロ−6−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.77−1.90(m,4H),3.78−3.84(m,1H),3.91−3.96(m,1H),4.05−4.11(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.77(d,J=12.4Hz,1H),4.92(d,J=12.4Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),7.01−7.08(m,3H),7.17−7.27(m,3H),8.60(s,1H).
IR(ATR);3247,1707,1647,1472,1227,750cm−1.
EI−MS m/z;388(M+).
実施例45
1’−{2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−ブロモ−2−クロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.91−2.04(m,4H),3.85−3.97(m,2H),4.12−4.19(m,1H),4.26−4.31(m,1H),4.80(d,J=13.3Hz,1H),4.89(d,J=13.3Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.03−7.06(m,2H),7.21−7.25(m,1H),7.36(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),8.38(s,1H).
IR(ATR);3308,1708,1631,1470,1064,759cm−1.
EI−MS m/z;448(M+).
実施例46
1’−{2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ブロモ−4−クロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.94(m,4H),3.76−3.83(m,1H),3.94−3.97(m,1H),4.05−4.12(m,1H),4.24−4.28(m,1H),4.79(d,J=13.4Hz,1H),4.89(d,J=13.4Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.04−7.06(m,2H),7.21−7.29(m,2H),7.56−7.57(m,1H),8.02(s,1H).
IR(ATR);3303,1708,1630,1470,1050,759cm−1.
EI−MS m/z;448(M+).
実施例47
1’−{2−(2―フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.90(m,4H),3.84(m,1H),3.93(m,1H),4.10(m,1H),4.26(m,1H),4.80(d,J=13.4Hz,1H),4.86(d,J=13.4Hz,1H)、7.05(m,7H),7.21(m,1H),8.54(s,1H).
IR(ATR);3236,1706,1647,1505,1259,746cm−1.
EI−MS m/z;354(M+).
実施例48
1’−{2−(2−クロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−クロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.85(m,4H),3.82(m,1H),4.00(m,1H),4.09(m,1H),4.27(m,1H),4.80(d,J=13.2Hz,1H),4.90(d,J=13.2Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.98(m,1H),7.04(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.23(m,2H),7.39(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),8.49(s,1H).
IR(ATR);3313,1707,1635,1484,1246,741cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例49
1’−{2−(2―ブロモフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ブロモフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.84(m,4H),3.82(m,1H),4.04(m,1H),4.11(m,1H),4.27(m,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),4.93(d,J=13.2Hz,1H)6.92(m,2H),7.06(m,3H),7.22(m,1H),7.31(m,1H),7.56(dd,J=1.7,8.0Hz,1H),8.41(s,1H).
IR(ATR);3312,1706,1636,1470,1246,741cm−1.
EI−MS m/z;414(M+).
実施例50
1’−{2−(2―エチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−エチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.83(m,4H),2.69(m,2H),3.81(m,1H),3.99(m,1H),4.07(m,1H),4.31(m,1H),4.73(d,J=12.9Hz,1H),4.84(d,J=12.9Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.95(m,2H),7.04(m,2H),7.22(m,3H),7.46(s,1H).
実施例51
1’−{2−(2―プロピルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’ペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−プロピルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.70(m,2H),1.86(m,4H),2.64(m,2H),3.79(m,1H),3.98(m,1H),4.06(m,1H),4.30(m,1H),4.73(d,J=12.9Hz,1H),4.79(d,J=12.9Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.95(m,2H),7.04(m,2H),7.20(m,3H),7.38(s,1H).
実施例52
1’−{2−(2−t−ブチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−t−ブチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.48(s,9H),1.88(m,4H),3.83(m,1H),3.95(m,1H),4.10(m,1H),4.32(m,1H),4.72(d,J=12.9Hz,1H),4.83(d,J=12.9Hz,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.97(m,2H),7.04(t,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),7.24(m,4H).
実施例53
1’−{2−(2―フェニルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドールー3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−フェニルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.45(m,1H),1.55(m,1H),1.72(m,2H),3.71(m,2H),3.85(m,1H),4.26(m,1H),4.70(d,J=13.2Hz,1H),4.76(d,J=13.2Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.08(m,3H),7.30(m,6H),7.50(m,2H),7.75(s,1H).
IR(ATR);3231,1705,1638,1472,1216,749cm−1.
EI−MS m/z;412(M+).
実施例54
1’−{2−(3−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.84(m,4H),3.85(m,2H),4.06(m,1H),4.24(m,1H),4.72(d,J=13.2Hz,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),6.73(m,3H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.07(m,2H),7.24(m,2H),8.50(s,1H).
IR(ATR);3227,1709,1642,1471,1146,753cm−1.
EI−MS m/z;354(M+).
実施例55
1’−{2−(3−ブロモフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−ブロモフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.90(m,4H),3.85(m,2H),4.06(m,1H),4.26(m,1H),4.73(d,J=13.2Hz,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),6.93(m,2H),7.14(m,5H),7.23(m,1H),8.50(s,1H).
IR(ATR);3219,1706,1644,1473,1225,750cm−1.
EI−MS m/z;414(M+).
実施例56
1’−{2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,5−ジフルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.90(m,4H),3.85(m,2H),4.09(m,1H),4.27(m,1H),4.76(d,J=13.5Hz,1H),4.89(d,J=13.5Hz,1H),6.67(m,1H),6.85(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.10(m,3H),7.24(m,1H),8.74(s,1H).
IR(ATR);3248,1705,1648,1472,1203,749cm−1.
EI−MS m/z;372(M+).
実施例57
1’−{2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’‘−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3,5−ジクロロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.90(m,4H),3.80(m,2H),4.07(m,1H),4.26(m,1H),4.72(d,J=13.5Hz,1H),4.80(d,J=13.5Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,2H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=2.2Hz,1H),7.06(dt,J=1.1,7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.25(dt,J=1.1,7.6Hz,1H),8.76(s,1H).
IR(ATR);3219,1706,1644,1473,1225,750cm−1.
EI−MS m/z;404(M+).
実施例58
1’−{2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.86(m,4H),3.81(m,1H),3.96(m,1H),4.08(m,1H),4.25(m,1H),4.78(d,J=13.2Hz,1H),4.86(d,J=13.2Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),7.04(m,4H),7.24(m,1H),7.35(m,1H),8.33(s,1H).
IR(ATR);3210,1707,1638,1470,1191,760cm−1.
EI−MS m/z;388(M+).
実施例59
1’−{2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ブロモ−4−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.85(m,4H),3.83(m,2H),4.08(m,1H),4.24(m,1H),4.72(d,J=13.5Hz,1H),4.80(d,J=13.5Hz,1H),6.75(m,1H),6.81(dd,J=3.0,10.8Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),8.68(s,1H).
IR(ATR);3299,1707,1637,1471,1170,759cm−1.
EI−MS m/z;432(M+).
実施例60
1’−{2−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−ブロモ−5−フルオロフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.87(m,4H),3.84(m,1H),3.93(m,1H),4.12(m,1H),4.27(m,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),4.87(d,J=13.2Hz,1H),6.66(m,1H),6.82(dd,J=2.7,10.2Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=6.1Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=6.1,8.8Hz,1H),8.55(s,1H).
IR(ATR);3238,1704,1648,1472,1167,749cm−1.
EI−MS m/z;432(M+).
実施例61
1’−{2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.88(m,2H),1.94(m,2H),3.85(m,2H),4.10(m,1H),4.28(m,1H),4.84(d,J=13.2Hz,1H),4.93(d,J=13.2Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.14−7.30(m,4H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),8.51(s,1H).
IR(ATR);3258,1707,1648,1472,1121,750cm−1.
EI−MS m/z;422(M+).
実施例62
1’−{2−(2−フルオロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−フルオロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−2.00(m,4H),3.70−3.87(m,4H),4.02−4.09(m,1H),4.18−4.23(m,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),7.04−7.16(m,3H),7.21−7.32(m,3H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),8.55(s,1H).
IR(ATR);3235,1705,1620,1472,1225,749cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例63
1’−{2−(2−クロロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−クロロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.95(m,4H),3.77−3.91(m,4H),4.04−4.11(m,1H),4.20−4.24(m,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.17−7.30(m,4H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),8.40(s,1H).
IR(ATR);3234,1706,1619,1471,1229,747cm−1.
EI−MS m/z;386(M+).
実施例64
1’−{2−(2−メトキシフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−メトキシチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.77−1.93(m,4H),3.76−3.87(m,4H),3.91(s,3H),4.02−4.08(m,1H),4.15−4.21(m,1H),6.88−6.93(m,2H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.27(m,3H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),8.58(s,1H).
IR(ATR);3234,1706,1619,1472,1244,748cm−1.
EI−MS m/z;382[M+].
実施例65
1’−{2−(3−フルオロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−フルオロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.94(m,4H),3.70−3.91(m,4H),4.03−4.10(m,1H),4.21−4.24(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,2H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.32(m,5H),8.60(s,1H).
IR(ATR);3235,1706,1619,1472,1219,749cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例66
1’−{2−(3−クロロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−クロロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.94(m,4H),3.70−3.90(m,4H),4.02−4.09(m,1H),4.20−4.26(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.28(m,4H),7.37−7.39(m,1H),7.46−7.47(m,1H),8.50(s,1H).
IR(ATR);3200,1705,1619,1471,1229,749cm−1.
EI−MS m/z;386(M+).
実施例67
1’−{2−(3−メトキシフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに3−メトキシチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.91(m,4H),3.70−3.86(m,4H),3.81(s,3H),4.00−4.07(m,1H),4.20−4.25(m,1H),6.77−6.79(m,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),7.03−7.07(m,3H),7.18−7.26(m,3H),8.59(s,1H).
IR(ATR);3227,1706,1620,1471,1230,749cm−1.
EI−MS m/z;382(M+).
実施例68
1’−{2−(4−フルオロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに4−フルオロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.96(m,4H),3.68−3.88(m,4H),4.00−4.07(m,1H),4.16−4.21(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.02−7.08(m,3H),7.19−7.27(m,2H),7.50−7.54(m,2H),8.59(s,1H).
IR(ATR);3217,1705,1620,1471,1227,750cm−1.
EI−MS m/z;370(M+).
実施例69
1’−{2−(2,6−ジクロロフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,6−ジクロロチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.86−2.01(m,4H),3.69−3.86(m,4H),4.03−4.10(m,1H),4.15−4.20(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.20−7.26(m,3H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),8.63(s,1H).
IR(ATR);3242,1706,1620,1471,1186,749cm−1.
EI−MS m/z;420(M+).
実施例70
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2−トリフルオロメチルチオフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ;1.65−1.83(m,4H),3.77(m,2H),3.90(m,2H),4.18(d,J=13.6Hz,1H),4.26(d,J=13.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.64(m,1H),7.74(t,J=8.6Hz,2H),10.45(s,1H).
IR(ATR);3256,1704,1630,1470,1118,761cm−1.
EI−MS m/z;420(M+).
実施例71
1’−{2−(2、6−ジブロモフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2、6−ジブロモフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.94−1.99(m,4H),3.88−3.94(m,1H),4.04−4.22(m,2H),4.29−4.33(m,1H),4.67(d,J=12.0Hz,1H),4.85(d,J=12.0Hz,1H),6.90−6.93(m,2H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.26(m,2H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),8.14(s,1H).
IR(ATR);3209,2926,1708,1635,1471,1433,1230,749cm−1.
EI−MS m/z;414(M+).
実施例72
1’−{2−(フェニルアミノ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
工程1:1’−[2−{N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−フェニルアミノ}アセチル]スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
オルト−クレゾールの代わりにN−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アニリンを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.79−1.99(m,4H),3.72(m,2H),4.02(m,1H),4.15(m,1H),4.58(d,J=16.9Hz,1H),4.88(d,J=16.9Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=6.8Hz,2H),7.32−7.37(m,3H),7.45−7.54(m,3H),7.63−7.69(m,3H),8.48(s,1H).
工程2:1’−{2−(フェニルアミノ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
1’−{2−(フェニルアミノ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
1’−[2−{N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−フェニルアミノ}アセチル]スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(10.3mg,0.02mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かし、炭酸カリウム(5.5mg,0.04mmol)及びチオフェノール(3mg,0.03mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:2)にて精製し、1’−{2−(フェニルアミノ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン6.2mg(92.5%)を淡黄色非晶質個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.91(m,4H),3.70(m,1H),3.88(m,1H),3.97(s,2H),4.04(m,1H),4.32(m,1H),4.98(s,1H),6.66(d,J=7.6Hz,2H),6.74(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.18−7.26(m,4H),7.94(s,1H).
IR(ATR);3212,1698,1632,1472,1185,743cm−1.
EI−MS m/z;335(M+).
実施例73
1’−{8−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)オクタノイル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
工程1:1’−(8−ブロモオクタノイル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造
1’−(8−ブロモオクタノイル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(30.0mg,0.148mmol)と8−ブロモオクタン酸(39.7mg,0.178mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)に室温にてジイソプロピルエチルアミン(95.6mg,0.740mmol)、PyBOP(92.6mg,0.178mmol)を順次加え、同温度にて5時間30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、1’−(8−ブロモオクタノイル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(42.1mg,69.8%)を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.38−1.47(m,6H),1.65−1.72(m,2H),1.79−1.91(m,6H),2.34−2.42(m,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),3.70−3.77(m,1H),3.80−3.87(m,1H),3.97−4.03(m,1H),4.17−4.23(m,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.26(m,2H),7.65(s,1H).
工程2:1’−{8−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)オクタノイル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
1’−(2−ブロモアセチル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの代わりに1’−(8−ブロモオクタノイル)スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、オルト−クレゾールの代わりに2−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.26−1.91(m,14H),2.41(t,J=7.6Hz,2H),3.66−3.79(m,1H),3.82−3.89(m,1H),3.95−4.10(m,3H),4.15−4.25(m,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95−6.99(m,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.27(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H).
EI−MS m/z;488(M+).
実施例74
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
実施例70の1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(20.0mg,0.0480mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)に、室温に氷冷下にてm−クロロ過安息香酸(8.30mg,0.0480mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、同温度にて1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(16.4mg,78.5%)を白色結晶性固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.89−2.03(m,4H),3.71−3.94(m,4H),4.05−4.10(m,1H),4.32(d,J=13.7Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=7.2Hz,1H),7.22−7.27(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),8.20(d,J=22.0Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);3245,1705,1621,1471,1314,1117,1027,751cm−1.
EI−MS m/z;436(M+).
実施例75
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
実施例70の1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルチオ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(20.0mg,0.0480mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)に、氷冷下にてm−クロロ過安息香酸(24.9mg,0.144mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、同温度にて1時間攪拌した後、反応溶液にさらにm−クロロ過安息香酸(15.3mg,0.0890mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、室温で40分間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(12.0mg,55.3%)を白色結晶性固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.87−1.90(m,2H),1.95−2.00(m,1H),2.11−2.17(m,1H),3.74−3.81(m,1H),3.90−3.96(m,1H),4.10−4.20(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.40(d,J=14.0Hz,1H),4.56(d,J=14.0Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.21−7.25(m,3H),7.81−7.83(m,2H),7.94−7.96(m,1H),8.32−8.34(m,1H).
IR(ATR);1702,1637,1307,1159,748cm−1.
EI−MS m/z;452(M+).
実施例76
1−メチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
1−メチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンを、下記記載の方法により製造した。
実施例1の1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(15.0mg,0.0371mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に、氷冷下にて水素化ナトリウム(4.00mg,0.111mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、同温度にて10分間攪拌した後、ヨウ化メチルを過剰量加えて、室温にて3時間30分間攪拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、1−メチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン(18.0mg,100%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.78−1.82(m,4H),3.20(s,3H),3.80−3.87(m,1H),3.95−4.00(m,1H),4.08−4.14(m,1H),4.23−4.28(m,1H),4.82(d,J=13.4Hz,1H),4.92(d,J=13.4Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.05−7.07(m,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.26−7.31(m,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H).
IR(ATR);3469,2936,1638,1237,1138,772cm−1.
EI−MS m/z;418(M+).
実施例77
1−ベンジル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりにベンジルブロミドを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.83−1.87(m,4H),3.82−3.89(m,1H),4.00−4.18(m,1H),4.12−4.18(m,1H),4.29−4.33(m,1H),4.83(d,J=13.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.94(d,J=13.4Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.99−7.34(m,10H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);2925,1700,1648,1609,1465,1321,1117,1038,757cm−1.
EI−MS m/z;494(M+).
実施例78
1−イソプロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりに2−ヨードプロパンを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.47(d,J=7.1Hz,6H),1.75−1.79(m,4H),3.76−3.83(m,1H),3.95−4.00(m,1H),4.06−4.13(m,1H),4.26−4.32(m,1H),4.64(quint,J=7.1Hz,1H),4.82(d,J=13.4Hz,1H),4.93(d,J=13.4Hz,1H),7.00−7.03(m,3H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.26(m,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);1697,1648,1608,1461,1321,1130,1038,750cm−1.
EI−MS m/z;446(M+).
実施例79
1−アリル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化アリルを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.80−1.82(m,4H),3.78−3.85(m,1H),3.97−4.00(m,1H),4.07−4.14(m,1H),4.26−4.33(m,3H),4.82(d,J=13.4Hz,1H),4.92(d,J=13.4Hz,1H),5.16−5.23(m,2H),5.79−5.86(m,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),7.02−7.11(m,3H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.23−7.27(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);1701,1648,1610,1466,1321,1118,1037,758cm−1.
EI−MS m/z;444(M+).
実施例80
1−エチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.78−1.81(m,4H),3.74(q,J=7.1Hz,2H),3.82(quint,J=7.0Hz,1H),3.95−4.01(m,1H),4.07−4.14(m,1H),4.23−4.29(m,1H),4.83(d,J=13.4Hz,1H),4.93(d,J=13.4Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),7.02−7.06(m,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.26−7.30(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H).
EI−MS m/z;432(M+).
実施例81
1−プロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.70(sext,J=7.3Hz,2H),1.77−1.81(m,4H),3.65(t,J=7.3Hz,2H),3.83(quint,J=7.0Hz,1H),3.98(quint,J=7.0Hz,1H),4.07−4.14(m,1H),4.24−4.29(m,1H),4.82(d,J=13.4Hz,1H),4.93(d,J=13.4Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.01−7.06(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.29(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);1700,1650,1610,1466,1322,1236,1130,1061,757cm−1.
EI−MS m/z;446(M+).
実施例82
1−シクロプロピルメチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりに臭化メチルシクロプロパンを用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;0.34−0.55(m,4H),1.10−1.20(m,1H),1.80−1.82(m,4H),3.58(d,J=7.0Hz,2H),3.82(quint,J=7.0Hz,1H),3.96−4.16(m,2H),4.23−4.32(m,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),4.94(d,J=13.2Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.94−7.11(m,3H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.31(m,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H).
IR(ATR);1700,1649,1610,1466,1321,1238,1118,1038,758cm−1.
EI−MS m/z;458(M+).
実施例83
1−(4−ピリジル)メチル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
ヨウ化メチルの代わりに4−(臭化メチル)ピリジン・臭酸塩を用いて実施例76の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.86−1.88(m,4H),3.84(quint,J=7.3Hz,1H),4.02−4.16(m,2H),4.30−4.36(m,1H),4.84(d,J=13.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.94(d,J=13.2Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),7.04−7.20(m,7H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.7Hz,2H).
IR(ATR);1702,1651,1609,1466,1322,1237,1118,1038,759cm−1.
EI−MS m/z;495(M+).
実施例84
1−シクロプロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンの製造:
1−シクロプロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オンを、下記記載の方法により製造した。
実施例1の1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(74.0mg,0.183mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)に、アルゴン雰囲気下において室温で酢酸銅(II)(49.9mg,0.275mmol),ピリジン(43.4mg,0.549mmol),シクロプロピルビスマス(III)(152mg,0.457mmol)を順次加え、50℃で14時間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、1−シクロプロピル−1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2−オン(48.8mg,60.0%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;0.86−0.90(m,2H),1.04−1.10(m,2H),1.74−1.79(m,4H),2.60−2.66(m,1H),3.80(quint,J=7.3Hz,1H),3.93−3.99(m,1H),4.05−4.15(m,1H),4.22−4.28(m,1H),4.82(d,J=13.5Hz,1H),4.92(d,J=13.5Hz,1H),7.01−7.13(m,4H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),7.26−7.32(m,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H).
IR(ATR);3469,2936,1638,1237,1138,772cm−1.
EI−MS m/z;444(M+).
実施例85
1’−{4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブタノイル}スピロ(インドール−2,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の代わりに4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブタン酸を用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.76−1.96(m,4H),2.18−2.26(m,2H),2.63−2.70(m,2H),3.75−3.86(m,2H),3.96−4.04(m,1H),4.11−4.25(m,3H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.02−7.03(m,3H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.67(s,1H).
IR(ATR);3204,2941,1706,1609,1497,1472,1460,1323,1275,1257,1165,1115,1057,1037,946,844,753,701cm−1.
EI−MS m/z;432(M+).
実施例86
1’−{2−(2,4−ビストリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ(インドール−2,4’−ピペリジン)−2(1H)−オンの製造:
オルト−クレゾールの代わりに2,4−ビストリフルオロメチルフェノールを用いて実施例2の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.73−1.94(m,4H),3.70−3.80(m,1H),3.86−3.92(m,1H),4.01−4.14(m,1H),4.17−4.23(m,1H),4.91(d,J=13.6Hz,1H),5.00(d,J=13.6Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),7.02−7.08(m,2H),7.23−7.24(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),8.28(s,1H).
IR(ATR);3195,1706,1666,1654,1622,1472,1348,1283,1265,1127,1068,917,747cm−1.
EI−MS m/z;472(M+).
実施例87
2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミドの製造:
2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミドを、下記記載の方法により製造した。
スピロ(インドール−3,4’−ピペリジン)−2(1H)−オン(20.2mg,0.10mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に室温にて4−ニトロフェニルクロロホルメート(20.1mg,0.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(26.0mg,0.20mmol)、2−トリフルオロメチルベンジルアミン(17.5mg,0.10mmol)を加え、同温度にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミド(10.4mg,25.8%)を白色結晶性粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,acetone−d6)δ;1.76−1.82(m,4H),3.60−3.63(m,2H),3.79−3.93(m,2H),4.65(d,J=5.8Hz,2H),6.56(s,1H),6.92−6.93(m,1H),7.00−7.02(m,1H),7.19−7.23(m,1H),7.41−7.44(m,2H),7.60−7.69(m,3H),9.40(s,1H).
IR(ATR);2954,1707,1621,1537,1313,1118,767cm−1.
EI−MS m/z;403(M+).
実施例88
N,1−ジメチル−2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミドの製造:
N,1−ジメチル−2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミドを、下記記載の方法により製造した。
2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミド(4.00mg,0.01mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に室温にて水素化ナトリウム(4.80mg,0.10mmol)、ヨウ化メチル(14.1mg,0.10mmol)を加え、同温度にて20時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、N,1−ジメチル−2−オキソ−N−{2−(トリフルオロメチル)ベンジル}スピロ(インドリン−3,4’−ピペリジン)−1’−カルボキシアミド(4.40mg,25.8%)を白色結晶性粉末として得た
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.81−1.89(m,4H),2.85(s,3H),3.21(s,3H),3.54−3.59(m,2H),3.77−3.83(m,2H),4.65(s,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),7.25−7.28(m,3H),7.51−7.55(m,2H),7.66(d,J=7.8Hz,1H).
実施例89
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ{インドール−3,4’−(trans−2’,6’−ジメチル)ピペリジン}−2(1H)−オンの製造:
工程1:N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オンの製造
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−オンを、下記記載の方法により製造した。
2−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸(760mg,3.45mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)に、室温にてオキザリルクロリド(876mg,6.90mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.05mL)を加え、同温度にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレン(5mL)を加え溶解させた。この溶液にN−ベンジル−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(500mg,2.30mmol)、トリエチルアミン(466mg,4.60mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(417mg,55.0%)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ;1.59(s,6H),2.45(d,J=17.8Hz,2H),2.86(d,J=5.9Hz,1H),2.92(d,J=5.9Hz,1H),4.65−4.80(m,2H),4.86(q,J=13.2Hz,2H),7.11(t,J=9.0Hz,2H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H).
工程2:N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−5,7−ジメチル−1−オキサ−6−アザスピロ[2,5]オクタンの製造
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−5,7−ジメチル−1−オキサ−6−アザスピロ[2,5]オクタンを、下記記載の方法により製造した。
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(415mg,1.26mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5mL)に、アルゴン雰囲気下、室温にて水素化ナトリウム(63.5mg,2.65mmol)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(55.5mg,2.52mmol)を加え、同温度にて12時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=3:1)にて精製し、N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−5,7−ジメチル−1−オキサ−6−アザスピロ[2,5]オクタン(385mg,89.0%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.26−1.74(m,8H),2.37(d,J=12.9Hz,1H),2.57(dd,J=5.0,15.5Hz,1H),2.70(q,J=5.0Hz,2H),4.42(s,2H),4.81(q,J=13.6Hz,2H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=7.1Hz,1H).
工程3:N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−カルボキシアルデヒドの製造
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドを、下記記載の方法により製造した。
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−5,7−ジメチル−1−オキサ−6−アザスピロ[2,5]オクタン(380mg,1.11mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)に、室温にてボロントリフルオリド・ジエチルエーテル(236mg,1.66mmol)を加え、同温度にて3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:1)にて精製し、N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(277mg,72.9%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.31(d,J=6.3Hz,3H),1.93−2.00(m,1H),2.13−2.21(m,3H),2.76−2.82(m,1H),4.21−4.26(m,1H),4.44(brs,1H),4.74(d,J=13.6Hz,1H),4.81(d,J=13.6Hz,1H),7.02−7.07(m,2H),7.46(t,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),9.75(s,1H).
工程4:1−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロインドール−3’,4−ピペリジンの製造
1−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロインドール−3’,4−ピペリジンを、下記記載の方法により製造した。
N−{2−(2’−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}−trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(275mg,0.800mmol)のトリフルオロ酢酸、アセトニトリル、トルエン(1:1:50)混合溶液(5.2mL)に、室温にてフェニルヒドラジン(95.3mg,0.880mmol)を加え、40℃にて17時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、1−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロインドール−3’,4−ピペリジン(178mg,53.4%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.53(d,J=6.8Hz,3H),1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.65−1.86(m,2H),2.14(brs,1H),2.44(dd,J=5.2,14.8Hz,1H),4.32(brs,1H),4.50−4.60(m,1H),4.86(s,2H),7.08(t,J=7.7Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.28(t,J=6.2Hz,1H),7.33−7.39(m,2H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.60−7.64(m,2H),8.27(s,1H).
IR(ATR);1654,1462,1321,1118,1038,754cm−1.
EI−MS m/z;416(M+).
工程5:1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ{(インドール−3,4’)−trans−2,6−ジメチルピペリジン}−2(1H)−オンの製造
1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ{(インドール−3,4’)−trans−2,6−ジメチルピペリジン}−2(1H)−オンを、下記記載の方法により製造した。
1−{2−(2−メチルフェノキシ)アセチル}スピロインドール−3’,4−ピペリジン(170mg,0.410mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)に、室温にて3−クロロ過安息香酸(106mg,0.610mmol)を加え、同温度にて5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=1:2)にて精製し、1’−{2−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル}スピロ{(インドール−3,4’)−trans−2,6−ジメチルピペリジン}−2(1H)−オン(84.0mg,47.6%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ;1.35(dd,J=6.7,13.8Hz,3H),1.56(t,J=6.7Hz,3H),2.40−2.46(m,1H),2.66−3.13(m,3H),4.23−4.66(m,2H),4.76(s,2H),7.03−7.58(m,5H),7.82−7.94(m,3H),8.48(d,J=11.0Hz,1H).
IR(ATR);1687,1654,1322,1249,1117,750cm−1.
EI−MS m/z;432(M+).
試験例1
ヒトHSD1、HSD2阻害作用
ヒト11β−HSD1、ヒト11β−HSD2遺伝子のクローニングと安定発現細胞の樹立
ヒト11β−HSD1及びヒト11β−HSD2遺伝子のクローニングは各々ヒト肝臓RNA、ヒト腎臓RNA(CELL APPLICATIONS)の逆転写産物を鋳型とし、Genbank Accession No. NM_005525及びNM_000196の塩基配列を参考にPCRクローニングした。得られた約0.9kbp及び1.2kbpのPCR産物は発現ベクターpcDNA3.1+/Zeo(Invitrogen)にサブクローニングした。
ヒト11β−HSD1、ヒト11β−HSD2発現ベクターはトランスフェクション試薬、jetPEI(フナコシ)を用いてヒト腎由来細胞株、HEK293細胞にトランスフェクションした。400μg/mLのzeocine(Invitrogen)によってセレクションを行い、安定発現細胞クローンを得た。安定発現細胞は緩衝液A(20mmol/L Tris−HCl pH7.4、250mmol/L sucrose、1mmol/L EGTA、1mmol/L EDTA、1mmol/L MgCl2)にて懸濁し超音波処理を行った後、−80℃にて保存した。
酵素阻害活性の測定
酵素反応はポリスチレン製96穴プレートを用いて行った。DMSOに溶解、希釈した被検薬(0.003〜3mmol/L)、1μLを各ウェルに添加し、更に0.1mg/mL〜0.4mg/mLに希釈した細胞溶解液、10μLを添加した。次に基質(100nmol/L コルチゾン)と補酵素(400μmol/L NADPH)を含む緩衝液A、90μLを添加して37℃にて1時間インキュベーションした。酵素反応は95℃、3分間の処理を行うことにより停止した。反応液中に存在するコルチゾールは以下に示す競合ELISA法で定量した。
炭酸緩衝液(pH9.6)で2μg/mLに希釈した抗ウサギIgG抗体(ケミコン)を96穴イムノプレート(ヌンク)に100μLずつ添加し、4℃にて一晩インキュベーションすることにより固定化した。50μLの酵素反応液をプレートにのせ、さらに緩衝液B(25mmol/L Tris−HCl pH7.4、137mmol/L NaCl、2.68mmol/L KCl)で希釈した抗コルチゾール抗体(コスモバイオ)、コルチゾール−HRP標識体(コスモバイオ)を各々50μL添加し、4℃にて一晩インキュベーションした。0.05%のTween20を含む緩衝液Bで3回洗浄した後、発色試薬、TMB(Moss)100μLを添加して発色させた。1mol/Lの硫酸25μLにて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー(Molecular Device, VersaMax)にて450nmの吸光度を測定した。
100からヒト11β−HSD1及びヒト11β−HSD2活性の値を差し引いた値を実施例化合物のそれぞれの11β−HSD阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度での11β−HSD阻害率の値から11β−HSD1及び11β−HSD2活性を50%阻害する濃度(IC50)を算出した。結果を表1に示した。
驚くべきことに、特許文献1の実施例56(化合物A)を実際に合成し、阻害率を測定したところ、化合物Aの11β−HSD1活性を50%阻害する濃度(IC50)は3.0μMであり、活性に大きな開きがあった。