JP5213137B2 - 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト - Google Patents
中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP5213137B2 JP5213137B2 JP2009540280A JP2009540280A JP5213137B2 JP 5213137 B2 JP5213137 B2 JP 5213137B2 JP 2009540280 A JP2009540280 A JP 2009540280A JP 2009540280 A JP2009540280 A JP 2009540280A JP 5213137 B2 JP5213137 B2 JP 5213137B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neuromuscular
- cysteine
- composition
- blocking agent
- glutathione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 120
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 29
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 128
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 85
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 64
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 64
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 35
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 32
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 14
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 13
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims description 10
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 10
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 9
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 39
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 10
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 7
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 7
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 7
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZQHJVIHCDHJVII-UPHRSURJSA-N (z)-2-chlorobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/Cl)C(O)=O ZQHJVIHCDHJVII-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004428 doxacurium Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- GBLRQXKSCRCLBZ-IYQFLEDGSA-N meso-doxacurium Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@@H]2[N@@+](CCC3=C2C(=C(OC)C(OC)=C3)OC)(C)CCCOC(=O)CCC(=O)OCCC[N@@+]2(C)[C@@H](C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 GBLRQXKSCRCLBZ-IYQFLEDGSA-N 0.000 description 2
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N (RS)-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISKHJXTRQPMQT-UPHRSURJSA-N (z)-2-fluorobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/F)C(O)=O OISKHJXTRQPMQT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BPXQVCQKAUJVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(F)C(F)C(O)=O BPXQVCQKAUJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000866 Neuromuscular Agent Substances 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IZTUINVRJSCOIR-UHFFFAOYSA-N benzylisoquinoline Chemical compound N=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 IZTUINVRJSCOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N cisatracurium Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N 0.000 description 1
- 229960000358 cisatracurium Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
この出願は、2006年12月6日に出願された、米国仮出願第60/873,132号(この出願は、その全体が参考として本明細書に具体的に援用される)の利益を主張する。この出願はまた、2004年10月28日に出願された、米国出願第10/975,197号;2004年10月28日に出願された、PCT出願PCT/US2004/035869号;2004年10月28日に出願された、米国出願第60/515,048号(これらの出願は、その全体が参考として本明細書に具体的に援用される)にも関する。
本発明は、中間作用型(intermediate acting)神経筋遮断剤、ならびにこのような神経筋遮断剤の効果を使用するための方法およびこのような効果を中和する(counteract)ための方法に関する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
以下:
およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、神経筋遮断剤。
(項目2)
薬学的に受容可能なキャリアおよび哺乳動物被験体を麻痺させるに十分な量の項目1に記載の神経筋遮断剤を含む、組成物。
(項目3)
前記神経筋遮断剤は、以下の構造:
を有する、項目2に記載の組成物。
(項目4)
治療目的で、哺乳動物における神経筋遮断を誘導するための方法であって、該方法は、項目2または3に記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目5)
前記哺乳動物はまた全身麻酔に供される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記治療目的は、外科手術手順を含む、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
前記哺乳動物はヒトである、項目4、5または6に記載の方法。
(項目8)
哺乳動物における神経筋遮断を逆転させるための方法であって、該方法は、有効量のシステイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで該神経筋遮断は、項目4、5、6または7に記載の方法によって生じる、方法。
(項目9)
システインが投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
グルタチオンが投与される、項目8に記載の方法。
(項目11)
システインとグルタチオンとの組み合わせが投与される、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な液体キャリアと組み合わせて静脈内投与される、項目8〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩は、約0.1mg/kg〜約500mg/kgの投与量において投与される、項目8〜12に記載の方法。
(項目14)
前記哺乳動物は、家畜または動物園動物である、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物はヒトである、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目16)
キットであって、該キットは、別個に梱包された、以下:
(a)一定量の、項目1に記載の神経筋遮断剤、
(b)該神経筋遮断剤に対する有効量のアンタゴニスト、および
(c)該アンタゴニストを使用して、該遮断剤が投与される哺乳動物に対する該遮断剤の効果を逆転させるように使用者に指示する、指示書
を含み、ここで該アンタゴニストは、システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩である、キット。
(項目17)
前記神経筋遮断剤は、薬学的に受容可能な液体キャリアとともに組み合わせて、静脈内投与されるように処方されている、項目16に記載のキット。
(項目18)
前記アンタゴニストは、薬学的に受容可能な液体キャリアと組み合わせて、静脈内投与されるように処方されている、項目16または17に記載のキット。
(項目19)
前記アンタゴニストは、システイン、グルタチオン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩である、項目16〜18のいずれかに記載のキット。
(項目20)
前記アンタゴニストは、システインとグルタチオンとの組み合わせである、項目16〜19のいずれかに記載のキット。
(項目21)
前記神経筋遮断剤は、以下:
の構造を有する、項目16〜20のいずれかに記載のキット。
(項目22)
哺乳動物において治療的神経筋遮断を確立するために適した医薬の調製における、項目1に記載の神経筋遮断剤の使用。
(項目23)
哺乳動物において治療的神経筋遮断を確立するために適した医薬の調製における、以下:
の式の神経筋遮断剤の使用。
本発明の神経筋遮断剤は、以下の構造およびこれらの組み合わせを有する。
本発明によれば、システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、関連するシステインアナログおよびこれらの組み合わせは、本発明の神経筋遮断剤の持続時間を短縮するために使用され得る。本発明者らは、システインがクロロフマレート神経筋遮断剤の神経筋遮断を逆転し得ることを以前観察し、これら遮断剤上の塩素が、システインの逆転に必要とされると考えられた。しかし、本発明の神経筋遮断剤は、塩素も他のハライドも有さない。従って、システイン、グルタチオンおよび他のシステイン様アンタゴニストが、迅速かつ完全に本発明の薬剤の投与によって引き起こされる神経筋遮断を逆転し得ることは驚くべきである。
本発明の一局面は、有効量の、本発明の神経筋遮断剤のうちの1つを投与することによって、哺乳動物において麻痺または神経筋遮断を誘導するための方法である。
アカゲザルを、筋肉内または静脈内で与えたケタミン(7.5mg/kg)で麻酔した。イソフルラン(1.5%)、亜酸化窒素(60%)および酸素(40%)の混合物で、麻酔を維持した。総腓骨神経を、0.15Hzの速度で、0.2m秒持続時間の方形波(square wave pulse)を用いて最大上刺激した。単収縮(twitch contraction)を、総指伸筋(extensor digitorum muscle)腱を介して記録した。
投与量研究によって、以下の投与量が示された時間の間に神経筋遮断を達成するに十分であることが示された。
**注射から95% 単収縮回復まで
従って、上記AV001遮断剤およびAV002遮断剤は、0.04mg/kgの95%神経筋遮断(ED95)を達成する有効用量を有するのに対して、AV003(AV002のシス異性体に対応する)は、0.20mg/kgのED95を有する。トランス異性体(AV002)とシス異性体(AV003)とを比較すると、トランス異性体(AV002)は、5倍より高く効くことが示される。従って、このシリーズにおいて、上記トランス異性体(AV002)は、より高い効力を示し、そしてさらに、より短い作用持続時間を有する(表1)。
アカゲザルを麻酔し、実施例1に記載されるように、神経筋遮断剤で処置した。
アカゲザルに麻酔し、実施例1に記載されるように、神経筋遮断剤で処置した。図8および9は、AV002神経筋遮断剤およびAV001神経筋遮断剤の投与の心血管効果についての平均値を、それぞれ、投与量の関数として提供する。
この実施例は、AV002での処置からの自発的回復が、AV002処置からの回復と比較して、システインとグルタチオンとによって促進されたことを示す。さらに、この実施例は、従来の逆転剤(ネオスチグミンおよびアトロピン)を使用するAV002処置からの回復を示す。
7.5mg/kg ケタミンを使用して、成体雄性アカゲザルにおいて麻酔を誘導した。局所麻酔を用いて、気管に挿管した。イソフルラン 1〜2%およびN2O/O2(60%/40%)で麻酔を維持した。ECG、温度、O2飽和、および血圧をモニターし、正常限界値範囲内で維持した。筋音図(MMG)記録を、0.15Hzでの総指伸筋からの単収縮応答から行った。AV002のコントロール用量(0.15mg/kg;ED95の約3倍)を与え、動物を自発的に回復させた。0.15mg/kgのAV002の別の用量を、100%超までに四連刺激(train of four)(TOF)から回復して約30分後に与えた。AV002の2回目の投与からの逆転を、以下のいずれかを用いて、4つの別個の動物群において試みた:
1)AV002を注射して1分後に、システイン 30mg/kgとグルタチオン 30mg/kg、
2)単収縮の回復の最初の徴候時に、システイン 30mg/kgとグルタチオン 30mg/kg、
3)AV002を注射して1分後に、ネオスチグミン 0.05mg/kgとアトロピン 0.03mg/kg、または
4)単収縮の回復の最初の徴候時に、ネオスチグミン 0.05mg/kgとアトロピン 0.03mg/kg。
ED95投与量の約3倍に等しいAV002の投与量は、システインとグルタチオンとの組み合わせを使用した場合に、最も効率的に逆転させた。従って、AV002注射して1分後にシステインとグルタチオンとを注射すると、神経筋遮断の平均総持続時間を27.24分に減少させた(p=<0.0001)。AV002を注射して1分後にネオスチグミンおよびアトロピンを投与すると、神経筋遮断の持続時間に対して何ら効果がなかった(p=0.11)。最初の単収縮(回復の徴候)時に、システインとグルタチオンとを投与すると、最初の単収縮回復時のネオスチグミンおよびアトロピンの投与と比較して、6.81分に平均回復間隔を減少させた(p=0.03)。
Claims (22)
- 以下:
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび哺乳動物被験体を麻痺させるに十分な量の神経筋遮断剤を含む、組成物であって、該神経筋遮断剤が、以下:
- 前記神経筋遮断剤は、以下の構造:
- 哺乳動物における神経筋遮断を誘導するための組成物であって、該組成物は、該哺乳動物被験体を麻痺させるに十分な量の神経筋遮断剤を含み、該神経筋遮断剤が、以下:
- 前記神経筋遮断剤は、以下の構造:
- 前記哺乳動物はまた全身麻酔に供される、請求項4に記載の組成物。
- 前記神経筋遮断剤は、前記哺乳動物を麻痺させるに有効な量で投与される、請求項4に記載の組成物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項4に記載の組成物。
- 哺乳動物における神経筋遮断を逆転させるための組成物であって、該組成物は、有効量のシステイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩を含み、ここで該神経筋遮断は、該哺乳動物を麻痺させるに十分な量の神経筋遮断剤を投与することによって生じ、該神経筋遮断剤が、以下:
- システインを含む、請求項9に記載の組成物。
- グルタチオンを含む、請求項9に記載の組成物。
- システインとグルタチオンとの組み合わせを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物は、薬学的に受容可能な液体キャリアと組み合わせて静脈内投与される、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物は、システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩を、約0.1mg/kg〜約500mg/kgの投与量で含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記哺乳動物は、家畜または動物園動物である、請求項9に記載の組成物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項9に記載の組成物。
- キットであって、該キットは、別個に梱包された、以下:
(a)有効量の、請求項1に記載の神経筋遮断剤、
(b)該神経筋遮断剤に対する有効量のアンタゴニスト、および
(c)該アンタゴニストを使用して、該遮断剤が投与される哺乳動物に対する該遮断剤の効果を逆転させるように使用者に指示する、指示書
を含み、ここで該アンタゴニストは、システイン、N−アセチルシステイン、グルタチオン、ホモシステイン、メチオニン、S−アデノシル−メチオニン、ペニシラミン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩である、キット。 - 前記神経筋遮断剤は、薬学的に受容可能な液体キャリアとともに組み合わせて、静脈内投与されるように処方されている、請求項17に記載のキット。
- 前記アンタゴニストは、薬学的に受容可能な液体キャリアと組み合わせて、静脈内投与されるように処方されている、請求項17に記載のキット。
- 前記アンタゴニストは、システイン、グルタチオン、これらの組み合わせまたはこれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項17に記載のキット。
- 前記アンタゴニストは、システインとグルタチオンとの組み合わせである、請求項17に記載のキット。
- 前記神経筋遮断剤は、以下:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87313206P | 2006-12-06 | 2006-12-06 | |
US60/873,132 | 2006-12-06 | ||
PCT/US2007/024914 WO2008070121A1 (en) | 2006-12-06 | 2007-12-05 | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010511715A JP2010511715A (ja) | 2010-04-15 |
JP2010511715A5 JP2010511715A5 (ja) | 2011-02-03 |
JP5213137B2 true JP5213137B2 (ja) | 2013-06-19 |
Family
ID=39492558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540280A Active JP5213137B2 (ja) | 2006-12-06 | 2007-12-05 | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8148398B2 (ja) |
EP (1) | EP2101772B1 (ja) |
JP (1) | JP5213137B2 (ja) |
CN (1) | CN101588803B (ja) |
AT (1) | ATE554769T1 (ja) |
AU (1) | AU2007328210B2 (ja) |
CA (1) | CA2671904C (ja) |
WO (1) | WO2008070121A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8148398B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-04-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
US20100087650A1 (en) * | 2007-03-26 | 2010-04-08 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
CA2685491A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
CA2685488A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
CA2687157A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
US20100256381A1 (en) * | 2007-07-09 | 2010-10-07 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
WO2009057086A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
AU2009241211A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
EP2867219B1 (en) | 2012-06-29 | 2017-02-15 | Cornell University | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration |
WO2014210369A2 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Cornell University | Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents |
CN108375644B (zh) * | 2016-12-07 | 2021-11-30 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法 |
CN110776481B (zh) | 2018-07-24 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途 |
CN108727248B (zh) | 2018-07-25 | 2021-05-25 | 四川大学华西医院 | 一类双季铵化合物及其制备方法和用途 |
TW202128628A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 神經肌肉阻滯劑及其製備方法 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3004031A (en) | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
US4036959A (en) * | 1974-10-29 | 1977-07-19 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal capped polymers |
AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
US4039682A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and composition for relief of back pain |
US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
SE7808267L (sv) * | 1977-08-01 | 1979-02-02 | Massachusetts Gen Hospital | Neuromuskulert blockeringsmedel |
US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
DE2962627D1 (en) | 1978-09-05 | 1982-06-09 | Akzo Nv | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
US4556712A (en) * | 1981-05-20 | 1985-12-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Preparation and racemization of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
US4727146A (en) * | 1980-07-03 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolines by asymmetric reduction |
US4701460A (en) * | 1980-12-17 | 1987-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | Long duration neuromuscular blocking agents |
GR79603B (ja) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer | |
BG38182A1 (en) * | 1983-06-21 | 1985-11-15 | Ivanova | Tocolytic means |
GB8418303D0 (en) * | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
DE3436179A1 (de) * | 1984-10-03 | 1986-04-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine |
GB8518634D0 (en) * | 1985-07-23 | 1985-08-29 | Smithkline Beckman Corp | Chemical compounds |
US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
DE4135710A1 (de) * | 1991-10-30 | 1993-05-06 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De | Cyclische ammoniumverbindungen und ihre verwendung als glanzmittel fuer waessrig-saure galvanische nickelbaeder |
US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
US5739170A (en) * | 1992-09-11 | 1998-04-14 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of metazoan parasite proteases |
US5684154A (en) * | 1996-02-16 | 1997-11-04 | Abbott Laboratories | Process for the preparation and isolation of atracurium besylate |
ATE254107T1 (de) | 1997-03-25 | 2003-11-15 | Avera Pharmaceuticals Inc | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker |
DE59712694D1 (de) * | 1997-04-18 | 2006-08-24 | Fritz Stanislaus | Stabilisiertes arzneimittel enthaltend cysteinylderivate |
US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
US6562836B1 (en) * | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
EP1249237B1 (en) * | 1999-12-21 | 2007-07-18 | Kao Corporation | Topical cosmetic and pharmaceutical composition comprising specific alkoxylated diester of fumaric acid |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
US7763263B2 (en) * | 2000-03-30 | 2010-07-27 | Kao Corporation | Skin external agents and drugs |
CA2433090A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
EP1372634B1 (de) * | 2001-01-12 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | Verwendung von fumarsäureamiden |
DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
TWI331526B (en) * | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
WO2005014009A1 (ja) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | グリチルリチン高濃度製剤 |
WO2005041960A2 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
WO2007074454A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Stable enzymatic preparations and methods of use thereof |
US8148398B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-04-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
US8592451B2 (en) * | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
US9220700B2 (en) * | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
-
2007
- 2007-12-05 US US11/951,114 patent/US8148398B2/en active Active
- 2007-12-05 CA CA2671904A patent/CA2671904C/en active Active
- 2007-12-05 EP EP07862551A patent/EP2101772B1/en active Active
- 2007-12-05 JP JP2009540280A patent/JP5213137B2/ja active Active
- 2007-12-05 AU AU2007328210A patent/AU2007328210B2/en active Active
- 2007-12-05 WO PCT/US2007/024914 patent/WO2008070121A1/en active Application Filing
- 2007-12-05 AT AT07862551T patent/ATE554769T1/de active
- 2007-12-05 CN CN2007800505324A patent/CN101588803B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080139482A1 (en) | 2008-06-12 |
CA2671904C (en) | 2012-07-03 |
US8148398B2 (en) | 2012-04-03 |
CN101588803A (zh) | 2009-11-25 |
AU2007328210A1 (en) | 2008-06-12 |
WO2008070121A1 (en) | 2008-06-12 |
CN101588803B (zh) | 2013-03-20 |
AU2007328210B2 (en) | 2012-11-22 |
EP2101772B1 (en) | 2012-04-25 |
CA2671904A1 (en) | 2008-06-12 |
EP2101772A1 (en) | 2009-09-23 |
AU2007328210A2 (en) | 2011-06-09 |
EP2101772A4 (en) | 2010-12-01 |
ATE554769T1 (de) | 2012-05-15 |
JP2010511715A (ja) | 2010-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5213137B2 (ja) | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト | |
JP2010511715A5 (ja) | ||
RU2673081C1 (ru) | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии | |
Oxorn et al. | Bolus doses of esmolol for the prevention of perioperative hyper-tension and tachycardia | |
US20110166220A1 (en) | Dronedarone for the prevention of permanent atrial fibrillation | |
RU2012117563A (ru) | Режим дозирования модулятора рецептора s1p | |
EP0998287B1 (en) | Use of levobupivacaine | |
KR20210139293A (ko) | 폐동맥 고혈압 및 연관 폐동맥 고혈압 치료방법 및 매일 투여 | |
Katz et al. | Ventricular tachycardia during general anesthesia in a patient with congenital long QT syndrome | |
CN108939052B (zh) | 艾塞那肽在制备预防或治疗房颤的药物中的用途 | |
US20160151347A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
Shao et al. | Treatment of infantile hemangioma by intralesional injection of propranolol combined with compound betamethasone | |
Takahashi et al. | Naloxone reversal of opioid anesthesia revisited: clinical evaluation and plasma concentration analysis of continuous naloxone infusion after anesthesia with high-dose fentanyl | |
JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
US20190070131A1 (en) | Sublingual Epinephrine Tablets | |
EP1684753A2 (en) | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof | |
Frishman et al. | Ultra-short-acting β-adrenergic blockers | |
JPH03505447A (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 | |
WO2020084113A1 (en) | Sildenafil for use in the treatment of osteoarthritis in horses | |
Lathers et al. | The effect of C1 spinal cord transection or bilateral adrenal vein ligation on thioridazine‐induced arrhythmia and death in the cat | |
JP6935930B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
Jamidar et al. | Nalbuphine versus diamorphine early in the course of suspected myocardial infarction | |
WO2022167690A1 (en) | Amiselimod for preventing, treating, or ameliorating ulcerative colitis | |
Nakaki | Drugs that affect autonomic functions or the extrapyramidal system | |
Haque et al. | Epinephrine in Paediatric Clinical Practice-Clinical Update |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5213137 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160308 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |