JP5209876B2 - 速崩壊性錠剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
<1> (1)有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも1種の薬理学的に許容される添加剤とを混合する工程、 (2)前記(1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程、及び (3)前記(2)の工程で得られた圧縮成型物を、50〜100℃の温度条件下で一定時間保温する工程からなることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法である。 <2> 有効成分が、薬効成分である前記<1>に記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <3> 圧縮成型物を、アクリルコポリマーのガラス転移点(Tg)以上の温度で一定時間保温する前記<1>から<2>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <4> アクリルコポリマーが、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びジメチルアミノエチルメタクリレートからなる共重合体である前記<1>から<3>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <5> アクリルコポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEである前記<1>から<4>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <6> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、0.5〜20質量部である前記<1>から<5>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <7> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、0.5〜9質量部である前記<1>から<6>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <8> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、1〜6質量部である前記<1>から<7>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <9> アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、2〜4質量部である前記<1>から<8>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <10> アクリルコポリマーの平均粒子径が、1〜500μmである前記<1>から<9>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。 <11> 圧縮成型物を、70〜90℃の温度条件下で一定時間保温する前記<1>から<10>のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法である。
また、前記速崩壊性錠剤用基材の製造方法における原料は、少なくともアクリルコポリマー、及び少なくとも1種の薬理学的に許容される添加剤からなり、必要に応じて適宜選択した成分を含む。前記原料を用い、前記速崩壊性錠剤用基材の製造方法により、速崩壊性錠剤用基材が得られる。
前記混合工程は、前記原料を均一に混合し、混合物を調製する工程である。
前記原料を均一に混合する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合機等を用いて混合する方法が挙げられ、具体的には、V型混合機(株式会社徳寿工作所製、不二パウダル株式会社製、株式会社ダルトン製等)を用いて回転数5〜20rpmで混合する方法、タンブラー混合機(株式会社ダルトン製、ダイコー精機株式会社製等)を用いて回転数2〜10rpmで混合する方法、高速攪拌混合機(岡田精工株式会社製、株式会社奈良機械製、株式会社パウレック製等)を用いて回転数10〜200rpmで混合する方法等が挙げられる。前記混合機は、単独用いてもよく、複数の機種を用いてもよい。
また、前記薬剤は、必要に応じて賦形剤や結合剤等の添加剤とともに乾式造粒、湿式造粒、及び溶融造粒など公知の造粒操作、又は整粒操作を、単独または組み合わせて行うことにより造粒物とし、これを前記混合工程に用いることができる。
前記圧縮成型工程は、前記混合工程(1)で得られた前記混合物を圧縮成型する工程である。 前記混合物を圧縮成型する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、打錠機等の製造機を用いる方法が挙げられ、具体的には、単発打錠機、ロータリー式打錠機(畑鉄工所製、菊水製作所製)、有核打錠機などを用いる方法が挙げられる。
前記保温工程は、前記圧縮成型工程(2)で得られた前記圧縮成型物を、50〜100℃の温度条件下で一定時間保温する工程である。 50〜100℃の温度条件下で一定時間保温する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、従来公知の保温装置等を用い、一定の温度で一定時間、保温する方法が挙げられ、具体的には、温風、赤外線、ハロゲンランプ等の加温手段を備えた恒温槽、棚式乾燥機等の中に、前記圧縮成型物を一定時間保管する方法が挙げられる。また、前記圧縮成型工程に用いた打錠機に続く製造ライン上に備えた保温装置(例えば、保温チャンバー)を通過させることにより、圧縮成型及び保温を連続して行う方法などが挙げられる。
−アクリルコポリマー−
前記アクリルコポリマーの配合量としては、前記原料を混合して圧縮成型して得た前記圧縮成型物100質量部に対し、0.5〜20質量部が好ましく、0.5〜9質量部がより好ましく、1〜6質量部が特に好ましく、2〜4質量部が最も好ましい。 前記アクリルコポリマーの配合量が、前記圧縮成型物100質量部に対し、20質量部を超えると、前記速崩壊性錠剤の崩壊に要する時間が長くなることがある。
前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーEは、通常、コーティング剤として使用されている化合物であり、例えば、顆粒状(商品名:オイドラギッド(登録商標)E100、デグサ社、輸入発売元:株式会社樋口商会)、微粒子状(商品名:オイドラギッド(登録商標)EPO、デグサ社、輸入発売元:株式会社樋口商会)のものが好適に挙げられる。 また、前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーEは、前記混合工程で使用する際、粉添してもよく、水や有機溶媒に分散させて使用しても良く、前記オイドラギッド(登録商標)E100を、有機溶媒に分散した市販品(商品名:EUDRAGIT E12.5、Rohm社製)を使用してもよい。
前記添加剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定はなく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、可塑剤、懸濁剤(又は乳化剤)、着香剤、糖衣剤、防湿剤、流動化剤、及び着色剤などが挙げられる。以下に例を示すが、これらに限定されるものではなく、また前記添加剤は、これらの成分を少なくとも1種を用いるが、2種以上を使用してもよい。
前記有効成分としては、摂取することにより何らかの良化の効果が得られる成分であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、薬効成分等が挙げられる。
前記薬効成分としては、例えば、薬物等が挙げられる。
前記薬物としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、抗腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、骨粗しょう症薬、抗高脂血症薬、抗菌薬、鎮静薬、精神安定薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、消化器系疾患治療薬、アレルギー性疾患治療薬、高血圧治療薬、動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬、ホルモン薬、脂溶性ビタミン薬などが挙げられる。
前記薬効成分以外の前記有効成分としては、例えば、食品成分、香粧品成分等が挙げられる。
本発明の速崩壊性錠剤としては、本発明の速崩壊性錠剤の製造方法により製造され、有効成分を含んでなる医薬品、医薬部外品、食品、及び香粧品の態様と、本発明の速崩壊性錠剤用基材の製造方法により製造された前記基材からなる速崩性錠剤の態様とをいずれも含む。
前記速崩壊性錠剤の強度としては、通常、錠剤を評価するために使用される指標である硬度や摩損度を用いて評価することができる。 前記硬度の測定は、例えば、硬度試験機(商品名:Hardness tester、株式会社藤原製作所製)を用いて測定することができ、前記摩損度の測定は、例えば、錠剤摩損度測定器(富山産業株式会社製)を用いて測定することができる。
前記添加剤として結晶セルロース(商品名:アビセルPH301、旭化成工業株式会社製、以下、「アビセルPH301」とする)115.36g、及びマンニトール(商品名:ParteckM200、Merck社製)173.04g、並びに前記アクリルコポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(商品名:オイドラギッド(登録商標)EPO、デグサ社)11.6gをメカノミル(岡田精工株式会社製)にて800rpm、3分間、混合した。 得られた混合物を、菊水小型高速回転式錠剤機(VIRGO 0512SS2AZ)−外部滑沢剤噴霧システム(ELS−P1 Type I)を用い、重量180mgを目標として、圧縮成型圧2.0kN、2.5kN、2.9kNの条件で、それぞれ前記混合物を圧縮成型した。このとき、内径8mmの臼及び杵、また外部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、重量180mgの圧縮成型物を得た。 得られた前記圧縮成型物を80℃で10時間加熱したのち、室温に放置し冷却し、速崩壊性錠剤用基材のみからなる速崩壊性錠剤(口腔内速崩壊性錠剤)を得た。
得られた前記速崩壊性錠剤の硬度を、錠剤硬度計(商品名Hardness tester、株式会社藤原製作所)を用いて測定した。また、比較のため、加熱前に前記圧縮成型物の硬度を同様にして測定した。結果を図2に示す。
前記薬剤としてベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)0.35g、前記添加剤として結晶セルロース(商品名:アビセルPH101、旭化成工業株式会社、以下「アビセルPH101」とする)6.9g、及びマンニトール(東和化成工業株式会社製)10.4g、並びに前記アクリルコポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(商品名:オイドラギッド(登録商標)EPO、デグサ社)0.35gをポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。 次に、得られた前記混合物を島津オートグラフAGS−1000Dにて圧縮成型圧2.9kNで圧縮成型し、重量180mg、直径8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社)を塗付した。 前記圧縮成型物を、恒温槽(保温温度80℃)で10時間保温した後、室温に放置し冷却し、前記速崩壊性錠剤(口腔内速崩壊性錠剤)を得た。 得られた前記速崩壊性錠剤について、実施例1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結果を表1に示す。
前記溶出試験は、日局の溶出試験法の第2法(パドル法)で評価した。
溶出試験装置としては、富山産業製Dissolution tester NTR-VS6P又はNTR-6100を用いた。
溶出液中の薬物の定量は、液体クロマトグラフ(株式会社島津製作所10Aシリーズ、以下、「HPLC」とする)を用いた。
試験条件は、装置:パドル法(50rpm)、試験液:日局の崩壊試験第2液(pH6.8)、試験液の量:900mL、試験液の温度:37±0.5℃、試験時間:5、10、15、30、45分とした。
前記薬剤としてベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy's社)0.054g、前記添加剤として、アビセルPH101(旭化成工業株式会社製)1.13g、及びマンニトール(東和化成工業株式会社製)1.70g、並びに前記アクリルコポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(商品名:オイドラギッド(登録商標)EPO、デグサ社)0.114gをポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。
次に、得られた前記混合物を島津オートグラフAGS−1000Dにて圧縮成型圧2.9kNで圧縮成型し、重量180mg、直径8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社)を塗付した。
前記圧縮成型物を、恒温槽(保温温度80℃)で10時間保温した後、室温に放置し冷却し、前記速崩壊性錠剤(口腔内速崩壊性錠剤)を得た。 得られた前記速崩壊性錠剤について、実施例1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結果を表1に示す。
また、実施例2と同様にして、ベシル酸アムロジピンの溶出試験を行った。結果を図3にあわせて示す。
前記添加剤としてアビセルPH301(旭化成工業株式会社製)120g、及びマンニトール(商品名:ParteckM200、Merck社製)180gをポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。次に、菊水小型高速回転式錠剤機(VIRGO 0512SS2AZ)−外部滑沢剤噴霧システム(ELS-P1 Type I)を用いて、圧縮成型圧4.2〜4.4kNにて、前記混合物を圧縮成型した。このとき、内径8mmの臼及び杵、また外部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、重量180mgの圧縮成型物を得た。 得られた前記圧縮成型物を80℃で10時間加熱したのち、室温に放置し冷却し、前記アクリルコポリマーを配合せず、添加剤のみからなる錠剤を製造した。 得られた錠剤について、実施例1と同様にして口腔内崩壊時間、及び硬度を測定した。結果を表1に示す。
つまり、医薬組成物において、薬物の種類やその他の添加剤の種類による影響を受けることなく、本発明の目的を達成することを示唆するものである。
本発明は、薬物を配合しない食品用や化粧品用のタブレットにも応用できるものである。また、口腔内速崩壊性錠剤としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを配合する場合、圧縮成型物100質量部に対し10質量部未満の配合でも効果があり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEの保温による架橋構造が崩壊性や溶出性への影響が少なく、速崩壊性錠剤に重要な因子である服用感にも全く影響を与えなかった。
得られた前記速崩壊性錠剤(裸錠)について、実施例1と同様にして硬度を測定した。結果を表2に示す。
得られた前記速崩壊性錠剤(裸錠)について、実施例1と同様にして硬度を測定した。結果を表2にあわせて示す。
<保存安定性>
保存容器として用いた透明ガラス瓶(以下、密閉を「close」、開放を「open」とする)に、実施例6で得られた前記速崩壊性錠剤(口腔内速崩壊性錠剤)を入れ、保存温度60℃の恒温槽(商品名:DN94、YAMATO社製)で4週間保存した。
保存前後における硬度及び口腔内崩壊時間を実施例1と同様にして測定した。結果を表3に示す。
実施例6の方法において、保温工程における保温時間を、1時間、3時間、5時間、10時間として、得られたそれぞれの前記速崩壊性錠剤について、実施例1と同様にして硬度を測定し、実施例と同様にして溶出試験(pH6.8)を実施した。
また、対照として、保温工程前の圧縮成型物についても同様に評価した(以下、「初期サンプル」とする)。硬度の結果を図4に、溶出試験の結果を図5に示す。
一方、図5の結果から、保温していない初期サンプル(圧縮成型物)、及び保温工程後の本発明速崩壊性錠剤のいずれも溶出時間45分でほぼ100%溶出することを確認した。
なお、保温時間が10時間のサンプルの口腔内崩壊時間は0.45分であり、本発明の保温工程を経ても、医薬組成物としての品質を確保できることが確認された。
下記表4に示す組成の原料を、ポリエチレン袋で十分に混合し、混合物を得た。 次に、得られた前記混合物を島津オートグラフAGS−1000Dにて圧縮成型圧2.9kNで圧縮成型し、1錠あたりの重量180mg、直径8mmの圧縮成型物を得た。圧縮成型時、臼と杵にはステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社)を塗付した。 前記圧縮成型物を恒温槽(保温温度80℃)で10時間保温した後、室温に放置し冷却し、錠剤を得た。 なお、オイドラギットRSのガラス転移点(Tg)は、約55℃であり、比較例2〜3でアクリルコポリマーに代えて配合したPEG6000の融点は、56〜61℃である。
得られた各錠剤について、実施例1と同様にして2錠ずつ硬度及び口腔内崩壊性を評価した。結果(平均値)を表5に示す。
一方、PEG6000を用いた比較例2及び3では、保温工程を経ることで硬度が低下し、得られた組成物は、錠剤としての機能を果たさないことがわかった。
また、前記錠剤を25℃、相対湿度75%の恒温槽に投入し、2週間保存した後、実施例1と同様にして硬度を測定した。結果を表6に示す。なお、硬度測定には、木屋式デジタル硬度計KHT−20(測定範囲は0.5〜20kgf)を使用した。
さらに、本発明の速崩壊性錠剤用基材の製造方法は、所望の迅速な崩壊性が得られ、かつ錠剤強度が十分な速崩壊性錠剤を製造可能であり、また、特別な製造機は必要とせず、通常の打錠機で製造可能で汎用性高くかつ効率のよい製造方法であるため、流通、保管、及び包装時において破損しない強度の高い速崩壊性錠剤用基材の製造に好適である。
Claims (6)
- (1)有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも1種の薬理学的に許容される添加剤とを混合する工程、(2)前記(1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程、及び(3)前記(2)の工程で得られた圧縮成型物を、70〜100℃の温度条件下で一定時間保温する工程からなり、
前記アクリルコポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法。 - 有効成分が、薬効成分である請求項1に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
- アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、0.5〜20質量部である請求項1から2のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
- アクリルコポリマーの配合量が、圧縮成型物100質量部に対し、2〜4質量部である請求項1から3のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
- アクリルコポリマーの平均粒子径が、1〜500μmである請求項1から4のいずれかに記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
- (1)少なくともアクリルコポリマーと、少なくとも1種の薬理学的に許容される添加剤とを混合する工程、(2)前記(1)の工程で得られた混合物を、圧縮成型する工程、及び(3)前記(2)の工程で得られた圧縮成型物を、70〜100℃の温度条件下で一定時間保温する工程からなり、
前記アクリルコポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする速崩壊性錠剤用基材の製造方法。
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