JP5209702B2 - PDGFRβ特異的インヒビター - Google Patents
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Description
本願は、2007年4月17日に出願せる米国仮特許出願第60/923979号の出願日の優先権を主張し、引用することによりその開示を本願明細書で援用する。
本発明は、血管新生及び腫瘍成長を阻害するための方法及び組成物に関する。本発明は、血管新生における血小板由来成長因子レセプター−ベータ(PDGFRβ)の特異的阻害の効果を実証し、またPDGFRβ特異的アンタゴニストを、単独、又はVEGFレセプターのインヒビターと組み合わせて用いる血管新生の処置を提供する。特異的インヒビターは、抗体、又はその抗原結合断片でありうる。更に、インヒビターは、二重特異性でありうる。
固定化mPDGFRβ−Fcを用い、以前に報告された手法(Lu、D.ら、2002,Int.J.Cancer 97:393−9;Zhu,Z.ら、1998,Cancer Res.58:3209−14)に従って、3.7x1010クローンを含むヒトFabファージディスプレイライブラリー(de Haard、H.J.ら、1999,J.Biol.Chem.274:18218-30)を使用して、抗mPDGFRβ抗体についてスクリーニングを行った。第2回及び第3回の選択後に回収した個々のファージクローンを、固定化mPDGFRβ−Fcへの結合ついてELISAにより調べた。可溶性Fabを生産するために、個々のバインダーのプラスミドを用いて、非サプレッサー大腸菌宿主HB2151を形質転換した。プロテインGカラム(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)を用い、製造業者のプロトコルに従って、親和性クロマトグラフィーにより可溶性Fab蛋白質を周辺質抽出物から精製した。
結合アッセイで、様々な量の1B3 IgG又はFabをmPDGFRβ被覆プレート(1μg/mlで50μl)に添加し、室温で1時間インキュベートして、その後プレートをPBSTで3回洗浄した。プレートはその後、室温で更に1時間ヤギ抗ヒト−κ抗体−セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)接合体(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)とインキュベートした。プレートを洗浄し、以前報告された通りに現像した(Lu,D.ら、2002;Zhu,Z.ら、1998)。阻止アッセイでは、様々な量の精製抗体を、先ず一定量のmPDGFRβ(0.5μg/mlで50ng)と混合して、室温で30分間インキュベートした。その後、PDGF−BB(0.5μg/ml)を予め被覆した96ウェルのプレートに混合物を移し、室温で1時間インキュベートした。PBSTで3回洗浄した後、プレートをヤギ抗ヒトFc抗体−HRP接合体(Jackson ImmunoResearch)と1時間インキュベートし、報告された通りに現像した(Lu,D.ら、2002;Zhu,Z.ら、1998;Loizos,N.ら、2005)。そのリガンドへの結合からmPDGFRβの50%阻止をもたらす抗体濃度である、IC50を求めた。
BIAコア3000バイオセンサー(BIACORE,Inc.,Uppsala,スウェーデン)を使用して、mPDGFRβへの様々なFab及びIgGの結合キネティクスを測定した。手短に説明すると、mPDGFRβをセンサーチップ上に固定化して、可溶性抗体を1.5nM〜100nMの範囲の濃度で注射した。センサーグラムを各濃度で得て、BIA Evaluation 2.0のプログラムを使用して評価した。親和性常数、Kdを、解離速度(koff)/会合速度(kon)の比から算出した(Lu、D.ら、2002;Zhu、Z.ら、1998;Loizos、N.ら、2005)。
第二回からの合計190クローンと、第三回からの95クローンを無作為に選んで、ファージELISA及び可溶性Fab ELISAの双方によりmPDGFRβ結合及び阻止活性を試験した。第二回からのクローンの72%超、及び第三回からの98%が、mPDGFRβに特異的に結合することが認められ、選択プロセスの効率が高いことが示唆された。リガンド阻止アッセイにより、バインダーの約2.5%も、mPDGFRβをそのリガンドPDGF−BBへの結合から阻止することが明らかになった。
得られたクローン1B3の重鎖及び軽鎖遺伝子をコード化するDNA配列を、PCRによって増幅し、ヒトκ軽鎖定常領域及びヒトγ1重鎖定常領域を含む発現ベクターにクローニングした。この発現ベクターをNS0骨髄腫細胞にトランスフェクトして、1B3発現細胞の安定なクローンを選択した。細胞を無血清培地にて成長させ、全長の1B3 IgGを細胞培養上清からプロテインA親和性クロマトグラフィー(Poros A、Applied Biosystems,Foster City,CA)によって精製した。
NIH/3T3(線維芽細胞)、D122(ルイス肺癌腫)、4T1(乳癌)、B16(黒色腫)及びH5V(PmTで形質転換した内皮細胞)を含むいくつかのマウス細胞系を、1B3をテスト試薬として用いてFACS解析によりPDGFRβ発現を試験した。細胞を、ウェル当たり約1×106で96ウェルプレートのウェル内に等分し、1B3(10μg/ml)とともに4℃で1時間インキュベートし、その後抗ヒトFc抗体−FITC接合体(Jackson ImmunoResearch)と4℃で更に1時間インキュベートした。冷PBSで数回洗浄した後、FACSyantage SEフローサイトメーター(BD Biosciences、San Jose、CA)を用いて細胞を分析した。R&Dからの抗mPDGFRβ抗体を、陽性対照として使用した(データは示さず)。FACSの結果(図2A)、NIH/3T3及びD122はPDGFRβを中レベルで発現し、4T1及びB16は低レベルでそのレセプターを発現し、H5Vでは全く染色が生じないことが示された。
3種の卵巣癌腫(SK−OV−3、OV−CAR−5及びOV−CAR−8)、1種の膵臓癌腫(BxPC3)、1種の肺癌腫(NCI−H460)、及び1種の腎臓癌腫(Caki−1)を含む6種のヒト異種移植片腫瘍モデルを用いて、インビボで1B3の抗腫瘍活性を判定した。無胸腺(nu/nu)マウス(雌性、7−8週齡)を、異種移植片の移植前に7〜10日間収容した。各マウスに、SK−OV−3、OVCAR−5、OVCAR−8、Caki−1、BxPC3又はNCI−H460腫瘍細胞の3〜10×106細胞を皮下注射した。腫瘍が、約250〜300mm3に達したら、マウスを各10〜12匹の群に無作為に分けて、DC101と組み合わせた1B3、DC101、又は1B3で1週間に2〜3回、腹腔内注射により処置した。ヒトIgG及び/又は米国薬局方準拠の生理食塩水を、対照群として使用した。腫瘍サイズ及びマウス体重を、週2回測定した。式:π/6×(長さ×幅2)、(長さ=最長の直径、及び幅=長さに対して垂直方向の直径)を用いて腫瘍体積を算出した。対照群に対する処置群の平均腫瘍体積の比(T/C%)を求めた。統計的解析をスチューデントt検定によって実施した。
抗VEGFR2抗体の抗腫瘍及び抗血管形成活性が、複数の動物モデルで実証されている(Prewett,M.ら、1999,Cancer Res.59:5209−18)。そこで、我々は1B3が、DC101の抗腫瘍及び抗血管形成活性を増強できることを、2種の異種移植片モデル、BxPC−3(膵臓癌腫)及びNCI−H460(非小細胞肺癌腫)を用いて実証する。300〜350mm3のサイズの異種移植された腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウスを無作為化して、4つの処置群(n=12/群)に分けて、生理食塩水、1B3(40mg/kg)、DC101(40mg/kg)、又は1B3(40mg/kg)プラスDC101(40mg/kg)を週3回腹腔内注射することにより処置した。予期した通り、DC101での処置は、BxPC3及びNCI−H460異種移植片の双方の成長を有意に阻害した(それぞれ、P=0.0001及び<0.0001)(図4A及び4B)。1B3での単独治療で、NCI−H460モデルにおける中程度の抗腫瘍活性が実証された(処置後22日にT/C%=66%、P=0.0062)が、BxPC3異種移植片での抗腫瘍活性は示されなかった。1B3とDC101との組み合わせは、BxPC3モデルで有意に腫瘍阻害の増強をもたらした。治療の終了時にT/C%は、抗体の組み合わせを与えたマウスで27.3%であったのに対し、DC101単独処置のマウスでは38.7%であった(P=0.0346)。更に、抗体組み合わせ群では12匹のマウスのうち7匹で腫瘍の退行が観察され(58.3%)、これに対しDC101単独群では11匹のマウス中のうち2匹(18.2%)で観察され、1B3を単独で与えたマウスで退行は観察されなかった。NCI−H460モデルで、1B3プラスDC101はやはり、1B3又はDC101単独のいずれよりもずっと強力な腫瘍阻害活性をもたらし、処置後22日にT/C%は1B3プラスDC101の群で22%であり、これに対し1B3群では66%であった(P<0.0001)。試験の終了時には(処置後50日)、抗体組み合わせ群で平均腫瘍体積はDC101単独群の半分であった(813.9±127.8mm3に対して1660.9±554.4mm3)(P=0.025)。抗体組み合わせ群では死亡がなかったが、DC101群の12匹のマウスのうち2匹が実験中に(1匹は第22日に、もう1匹は第43日に)死亡した。
抗体で処置したマウスからの腫瘍異種移植片を、血管の血管密度及び周皮細胞被覆の双方について免疫組織化学染色によって調べた。処置後第34日(BxPC3モデル)又は第50日(NCI−H460モデル)に、DC101単独治療及びDC101/1B3併用治療群各々からの6匹のマウスを安楽死させた。腫瘍を取り出し、10%中性緩衝ホルマリン中で4℃にて一晩固定して、パラフィン包埋した。固定した腫瘍をLeica RM2135ミクロトームを用いて6μmの厚さの切片にし、その後血管及び周皮細胞/SMC被覆の双方につき二重染色した。
前記のファージディスプレイライブラリーを、ヒトPDGFRβに結合するファージ−Fabについてスクリーニングした。1B3について前記した通り、得られたhPDGFRβ−結合クローン、2C5(表1)の重鎖及び軽鎖遺伝子をコード化するDNA配列を、PCRによって増幅し、ヒトκ軽鎖定常領域及びヒトγ1重鎖定常領域を含む発現ベクターにクローニングした。この発現ベクターをNS0骨髄腫細胞にトランスフェクトして、2C5抗体を発現している安定なクローンを選択した。
2C5がPDGFRβリン酸化を阻止する能力を、ヒトCaki−1腫瘍細胞(図7)及びマウスNIH/3T3及びD122細胞系(図8)について調べた。2C5は、試験をした低濃度でもレセプターのリン酸化を阻止した(IC50<<1.8μg/ml)。2C5はまた、Akt及びp44/42MAPの両キナーゼのPDGF−BB刺激リン酸化も、Caki−1細胞(図7)及びD122細胞(図8)で強力に阻害した。
前記5種のヒト異種移植片腫瘍モデル(OVCAR−5及びOVCAR−8、BxPC3、NCI−H460、及びCaki−1)を用いて、インビボで2C5の抗腫瘍活性を判定した。腫瘍のヒトPDGFRβレセプター及び脈管構造のマウスレセプターに結合して阻害する2C5を、マウス脈管構造のみに結合する1B3と比較した。SKOV−3、OVCAR−8、及びNCI−H460モデルでは腫瘍成長の中度の低減が観察されたが、OVCAR−5、BxPC3及びCaki−1モデルでは観察されなかった(図9;表2)。
ヒト及びマウスPDGFRβレセプターに結合する2C5(すなわち、マウス宿主内のヒト異種移植片の腫瘍及び脈管構造両者上のPDGFRβレセプター)も、マウスVEGFR2に特異的な抗体(DC101)と組み合わせて、腫瘍成長の阻害について試験した。異種移植片細胞系は、BxPC−3、MIA−PaCa−2、Detroit−562、HCT−8、NCI−H460、NCI−H292、及びHCT−116であった。2C5及びDC101の同時投与の結果、いずれかの抗体単独の場合よりも有意に大幅に、腫瘍成長の阻害が引き起こされた(図10及び表3)。
2チャンバー技術を用いて、NCI−H460、OVCAR8、WS−1及びU−118細胞系で細胞遊走を阻害する2C5の能力を調べた。コラーゲン(100μg/ml)を上部チャンバー(100μl)及び下部チャンバー(150μl)に加え、37℃で1時間インキュベートした。チャンバーをPBSで2回洗浄した後、100μlの飢餓細胞(無血清培地中、概算値0.5〜1×106/ml)を上部チャンバーに加えて、150μlの無血清培地を下部チャンバーに加え、その後37℃で4時間インキュベートした。PDGF−BB刺激のために、PDGF−BBを下部チャンバーに加えて終濃度を100ng/mlとした。2C5ウェルで、2C5は上部チャンバーに加えて終濃度を30μg/mlとした。上部チャンバー内の非遊走細胞を、膜からこすり取った。PBSで3回洗浄した後、下部チャンバー側の膜上の遊走細胞は4%ホルマリンで固定して、ヘキスト(4μg/ml)で染色した。この結果得られたものを集めて、細胞を蛍光顕微鏡下で計数した。30μg/mlの濃度で、2C5は、アッセイに用いた4種の細胞系すべてにおいて、PDGF−BBで刺激される細胞遊走を完全に阻害した(図11)。
PDGFRβ抗体2C5も、化学療法剤(ゲムシタビン)又は化学療法剤(ゲムシタビン、パラクリタキセル又はオキサリプラチン)プラス抗VEGFR2抗体(DC101)と組み合わせて、腫瘍成長の阻害について調べた。異種移植片細胞系は、NCI−H292、MIA−PaCa−2、NCI−H460、及びGEOであった。2C5とゲムシタビンの同時投与の結果、2C5又はゲムシタビン単独のいずれの場合よりも強く腫瘍成長の阻害が引き起こされた。2C5と、化学療法剤及びDC101との同時投与の結果、化学療法剤/DC101の組み合わせよりも強く腫瘍成長の阻害が引き起こされた(図12及び表4)。
NCI−H460細胞 懸濁液(5×105細胞/マウス)を、雌性胸腺欠損マウスに皮下注射した。腫瘍がおよそ250mm3に達したら、マウスを無作為化して4つの処置群に分けた(n=35、各々、米国薬局方準拠の生理食塩水、2C5、DC101及び2C5+DC101)。第3日、第7日及び第14日に、各群6匹ずつの動物を屠殺して、それらの腫瘍を収集した。腫瘍溶解液でELISA解析を実施して、PDGFRβ、PDGF−BB、mVEGFR2、mVEGF、hVEGF、FGF及びHIF−1αのレベルを評価した(図14)。
先ずPDGFRβ及びPDGFRαの様々なキメラ構築体を、N末端から始めてC末端まで、PDGFRαドメインをPDGFRβドメインで交換するドメインスワッピングによって作製した。PDGFRβ/αキメラを、2C5結合の能力について調べた。次いで、D1D2、D2D3及びD1D2D3を含むPDGFRβの短いバージョンを作製して、PDGFRβ上の2C5結合ドメインを確認した。その結果、2C5はレセプターのD1及びD2両者を介してPDGFRβに結合することが示唆された(図15及び表6)。
Claims (5)
- 配列SYAIS(配列番号20)を有するCDRH1、配列RIIPILGIANYAQKFQG(配列番号22)を有するCDRH2、配列DMGSRNYYYFY(配列番号24)を有するCDRH3、配列RASQSVGRYLA(配列番号28)を有するCDRL1、配列GASNRAT(配列番号30)を有するCDRL2、及び配列QQRSNWPLT(配列番号32)を有するCDRL3を含む、ヒトPDGFRβに結合する抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号26のアミノ酸配列、及び配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトγ1重鎖定常領域及びヒトκ軽鎖定常領域を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 癌を治療するための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の抗体を含む医薬組成物。
- 前記癌が、卵巣癌、NSCLC、膵臓癌、結腸癌、または膠芽腫である請求項4に記載の医薬組成物。
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