JP5208917B2 - サブスタンスpアンタゴニストとして有用なアシルアミノアルケニレンアミドの合成 - Google Patents
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Description
式I
Rは非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R1は水素またはC1−C7−アルキルであり;
R2は水素、C1−C7−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R3は非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはR3はナフチル、1H−インドール−3−イルもしくは1−C1−C7−アルキル−インドール−3−イルであり;そして
R5はC3−C8−シクロアルキル、D−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルまたはL−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法に関する。
Rは非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R1は水素またはC1−C7−アルキルであり;
R2は水素、C1−C7−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R3は非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはR3はナフチル、1H−インドール−3−イルもしくは1−C1−C7−アルキル−インドール−3−イルであり;そして
R5はC3−C8−シクロアルキル、D−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルまたはL−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
(a)式II
の化合物を塩基と反応させて式III
の化合物を形成させ;そして
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Iの化合物を形成させ;そして
(c)所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法を提供する。
Rは非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R1は水素またはC1−C7−アルキルであり;
R2は水素、C1−C7−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R3は非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはR3はナフチル、1H−インドール−3−イルもしくは1−C1−C7−アルキル−インドール−3−イルであり;そして
R5はC3−C8−シクロアルキル、D−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルまたはL−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
の化合物を、2.2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンと塩基の存在下で反応させて式VI
の化合物を形成させ;
の化合物を得て;
の化合物を形成させ;
のカルボン酸を得て;
の化合物と反応させて式II
の化合物を形成させ;
(vii)式IIの化合物(R1、R2、R3およびR5は上記定義のとおりであり、Tは保護基である)を塩基と反応させて式III
の化合物を形成させ;
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式Iの化合物(R、R1、R2、R3およびR5は上記定義のとおりである)の化合物を形成させ;そして
(ix)所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法を提供する。
「ハロゲンまたは「ハロ」は、本明細書において使用するとき、元素周期表の17族(以前のVII族)に属する元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロゲンまたはハロは、塩素または臭素、とりわけ塩素である。
RがC1−C7−アルキルで置換されたフェニルであるとき、好適にはC1−C4−アルキルで置換されたフェニルである。しかしRがC1−C7−アルコキシで置換されたフェニルであるとき、好適にはC1−C4−アルコキシで置換されたフェニルである。
R1は好適には水素またはC1−C7−アルキルである。
R2は好適には水素である。
R3はより好適には、1または2個の位置、とりわけ2個の位置で、ハロ、とりわけクロロで置換されたフェニルである。R3はとりわけ好適には3,4−ジクロロ−フェニルである。
R5は好適には、D−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルである。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されているもの例えばD2O、d6−アセトンまたはd6−DMSOが含まれ得る。
の化合物を形成させる。
の化合物を得る。
の化合物を得る。当該反応を、ケトンの還元について知られている方法を用いて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には、有機溶媒の混合物、例えばtert−ブチルメチルエーテルとメタノール、および水中で行われる。還元剤は好適には水素化ホウ素ナトリウムである。反応を、室温で、好適には15℃〜25℃で行うことができる。
の化合物を得る。反応を、エステルを加水分解してカルボン酸を形成させる既知の方法を用いて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には、有機溶媒の混合物、例えばtert−ブチルメチルエーテルとメタノール、および水中で行われる。加水分解剤は好適には強塩基、例えば水酸化リチウム1水和物である。反応を、室温で、好ましくは15℃〜25℃で行うことができる。
の化合物と反応させて、式IIの化合物
を形成させる。
の化合物を形成させる。通常、ベータ−ヒドロキシエステルまたはアミドにおいては、ヒドロキシル基が先ず脱離基に変換され、塩基誘導性脱離反応によってトランス二重結合が形成される。しかし驚くべきことに、工程7においては、(R)−ヒドロキシおよびBOC基の両方の1工程での塩基誘導性同時除去によってトランス二重結合が導入される。さらに、(S)立体配置のヒドロキシル基を有する対応する異性体化合物はこの反応を受けない。
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Iの化合物(R、R1、R2、R3およびR5は上記定義のとおりである)またはその塩を形成させる。
N−[(E)−(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−アリル]−N−メチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド1/2水和物の製造
N−[(E)−(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−アリル]−N−メチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド1/2水和物を下記方法によって製造する。全ての反応を窒素雰囲気下で行う。
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.9011g、13.9mmol)のトルエン(3ml)溶液を、(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸(1、4.179g、12mmol)、2.2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(2、1.7815g、12.36mmol)およびジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(2.0943g、16.8mmol)のトルエン(32ml)攪拌混合物に、29−31℃で約1時間にわたって加える。トルエン(1ml)を用いてリンスする。29−31℃で攪拌を、約3時間続ける。約0℃に冷却した後、硫酸水素カリウム(約9ml)の25%w/w溶液を懸濁液に、−2℃/2℃で、pH2−3に達するまで加える。攪拌を停止し、層を分離させる。混合物をゆっくりと攪拌し、冷温(0−5℃)で濾過し、濾過ケーキをトルエン(12ml、0−5℃)でリンスする。濾液の層を約0−5℃で分離させる。底部の水層を分離する。中間体[(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イル)−2−オキソ−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)を含む上部の有機層を無水硫酸ナトリウム(5g)を充填したフィルターに0−5℃で通し、濾液をメタノール(18ml、20−25℃)を含む反応器に加える。濾過ケーキをトルエン(5ml)でリンスし、濾液も反応器に加える。得られた溶液を加熱し(マントル温度、約68℃)、約64℃で約4時間攪拌し、その後マントル温度約50℃で減圧下で濃縮して油状残渣を得て、これをtert−ブチルメチルエーテル(24ml)に常圧で、マントル温度約50℃で溶解させる。これを再び減圧下で濃縮して(R)−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(4)を油状残渣として得る。残渣を再びtert−ブチルメチルエーテル(24ml)に常圧、マントル温度50℃で溶解させ、18−22℃に冷却し、これをそのまま次の工程に使用する。
水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6mmol)を(R)−4−(tert−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(4)のtert−ブチルメチルエーテル攪拌溶液に、18−22℃で加える。水(3ml)を約20分間にわたって、18−22℃で加え、攪拌を約15分続ける。メタノール(3ml)を約30分間にわたって18−22℃で加え、攪拌を約30分続けて(3R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル(5)の溶液を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
水(3ml)を(3R,4R)−4−(tert−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル(5)を含む攪拌反応混合物に18−22℃で加え、次に水酸化リチウム1水和物(0.755g、18mmol)を加える。18−22℃で攪拌を約2時間続ける。塩酸(約12.6ml、2N、25.2mmol)を約30分間にわたって、pH1.7−2.2に達するまで加える。トルエン(12ml)を攪拌混合物に加え、攪拌を18−22℃で、約10分続ける。攪拌を停止し、層を分離させる。底部の水層を分離し、上部の有機層を水(12ml)で抽出する。攪拌を停止し、底部の水層を分離する。有機層を、無水硫酸ナトリウム(3g)を充填したフィルターで濾過して、残余の水および1,3−ジシクロヘキシルウレア(工程1に由来する)を除去する。濾過ケーキを(2ml)でリンスし、N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)を濾液に加える。得られた溶液を、マントル温度約50℃で減圧下で、トルエンを蒸発させることによって、残渣の体積が約14mlとなるまで濃縮する。(3R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ペンタン酸(6)を含む得られた溶液を、そのまま次の工程に使用する。
トリエチルアミン(1.396g=1.91ml、13.8mmol)を(R)−3−アミノ−アゼパン−2−オンヒドロクロライド(7)のN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)攪拌混合物に18−22℃で加え、攪拌を約1時間続ける。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.113g、13.8mmol)、次に(3R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ペンタン酸(6)のN,N−ジメチル−ホルムアミド溶液を18−22℃で攪拌混合物に加える。N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を用いてリンスする。混合物を0−5℃に冷却し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.847g、13.8mmol)を加え、次にN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)を用いてリンスする。攪拌を約0−5℃で約1時間続け、混合物を約18−22℃に温め、その温度で約20時間攪拌する。沈殿固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)でリンスする。濾液を、マントル温度約60℃で減圧下で、濃縮物が約19.5gとなるまで濃縮する。得られた懸濁液を約20−25℃に冷却し、炭酸水素カリウム(1.92g、19.17mmol)水溶液(32ml)を約20分間にわたって、二酸化炭素の発生下で加えて懸濁液を得る。沈殿固体を濾過によって単離し、水(24ml)でリンスし、真空下で約60℃で一定重量に乾燥させて、粗[(1R,2R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)(6.019g、(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル−プロピオン酸(1)に基づく理論値の99.8%)を得る。
[(1R,2R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)(6.019g)を攪拌tert−ブチルメチルエーテル(35ml)に約20−25℃で加える。混合物を約50−52℃に加熱し、その温度で約1時間攪拌する。懸濁液を約0−5℃に冷却し、その温度で約1時間攪拌する。沈殿固体を濾過によって単離し、tert−ブチルメチルエーテル(24ml)でリンスし、真空下で約70℃で一定重量に乾燥させて、[(1R,2R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)(4.2625g、(R)−2−(tert−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル−プロピオン酸(1)に基づく理論値の70.7%)を得る。純度:98.5%面積強度(hplc)。生成物をジクロロメタン/tert−ブチルメチルエーテルから結晶化してさらに精製する:m.p.186.8−187.4℃、MS−ES+:(MNa)+=524(35Cl2)、[α]D 20=+17.24°(エタノール94%)。
[(1R,2R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル−カルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)(1.005g、2.0mmol)とテトラ−ヒドロフラン(12ml)の攪拌混合物を−2℃/2℃に冷却し、ナトリウムエトキシドのエタノール(1.5ml、4.0mmol)21重量%溶液を−2℃/2℃で約20分間にわたって加える。得られた溶液を約0℃で約4.5時間攪拌し、炭酸水素カリウム(0.253g、4.81gの水中2.53mmol)の5重量%水溶液を約0℃で、約10分間にわたって加える。温度を約20℃に上昇させ、トルエン(17ml)を加える。混合物を約16時間、約20℃で攪拌した後、攪拌を停止し、層を分離させる。底部の水層を分離し、有機層を水(3.5ml)で抽出する。有機層をマントル温度60℃で減圧下で、約10gの残渣が得られるまで濃縮する。60℃で約10分間攪拌した後、残渣約5gとなるまで蒸留を続ける。水(0.36ml)を加え、60℃で約30分間攪拌を続ける。混合物を約0℃に、約30分間にわたって冷却し、その温度で約2時間攪拌を続ける。沈殿固体を濾過によって単離し、濾過ケーキをトルエン(3ml)でリンスする。約60℃で真空下で一定重量に乾燥させて、(E)−(R)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ペント−2−エン酸((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド(10)(0.580g、(9)に基づく理論値75.5%)を得る:m.p.153−158℃、MS−ES+:(MH)+=384(35Cl2)、[α]D 20=−80.4°(エタノール)。
E)−(R)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ペント−2−エン酸((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド(10)(1.1529g、3mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(10ml)攪拌混合物を、約0℃に冷却する。3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド(0.87g=0.57ml、3.15mmol)を0−5℃で約15分間にわたって加え、次にトリエチルアミン(0.319g=0.44ml、3.15mmol)を約0−5℃で約30分間にわたって加える。0−5℃で約10分間攪拌を続け、混合物を20−25℃に約30分間にわたって加熱する。沈殿固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(5ml)でリンスする。濾液を攪拌し、メタノール(3ml)を加える。溶液を、マントル温度約50℃で減圧下で蒸留して、残渣が約10.5mlとなるまで濃縮する。メタノール(8.5ml)を加え、溶液を、マントル温度約50℃で減圧下で蒸留して、残渣が約10.5mlとなるまで再び濃縮する。再びメタノール(8.5ml)を加え、溶液を、マントル温度約50℃で減圧下で蒸留して、残渣が約10.5mlとなるまで濃縮する。N−[(E)−(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−アリル]−N−メチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(12)を含む溶液を18−22℃に冷却し、そのまま次の工程に使用する。
水(2.6ml)をN−[(E)−(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−アリル]−N−メチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド(12)のメタノール攪拌溶液(10.5ml)に、約18−22℃で加えると、すぐに結晶化が始まる。約10分間攪拌した後、水(1ml)を18−22℃で約20分間にわたって加える。18−22℃で攪拌を2時間続ける。沈殿固体を濾過によって単離し、濾過ケーキをメタノールと水(2ml+1ml)の混合物、次に水(3ml)でリンスする。固体を30℃で真空下で一定重量に乾燥させて、N−[(E)−(R)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イルカルバモイル)−アリル]−N−メチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズ−アミド1/2水和物(13)を得る[1.6241g=(E)−(R)−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ペント−2−エン酸((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド(10)に基づく理論値の85.5%]、m.p.127−131℃、焼結>123℃、MS−ES+:(MH)+=624(35Cl2)、[α]D 20=+40.6°(メタノール)。
Claims (5)
- 式I
Rは非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R1は水素またはC1−C7−アルキルであり;
R2は水素、C1−C7−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R3は非置換であるか、またはハロゲン、C1−C7−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびC1−C7−アルコキシから成る群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはR3はナフチル、1H−インドール−3−イルまたは1−C1−C7−アルキル−インドール−3−イルであり;そして
R5はC3−C8−シクロアルキル、D−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルまたはL−アザシクロヘプタン−2−オン−3−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
(a)式II
の化合物を塩基と反応させて式III
の化合物を形成させ;そして
(b)式IIIの化合物を式IV
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Iの化合物を形成させ;そして
(c)所望により、当該化合物をその溶媒和物または水和物に変換する
ことを特徴とする方法。 - 工程(a)で用いる塩基がナトリウムエトキシドである、請求項1に記載の方法。
- 式IIの化合物が
(i)式V
の化合物を、2.2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンと、塩基の存在下で反応させて式VI
の化合物を形成させ;
(ii)式VIの化合物をメタノールと反応させて式VII
の化合物を得;
(iii)式VIIの化合物を還元して式VIII
の化合物を形成させ;
(iv)式VIIIの化合物を加水分解して対応する式IX
のカルボン酸を得;そして
(v)式IXの化合物を式X
の化合物と反応させる
ことによって得られたものである、請求項1または2に記載の方法。 - 式Iの化合物が(4R)−4−[N’−メチル−N’−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−4−(3,4−ジクロロベンジル)−ブト−2−エン酸N−[(R)−イプシロン−カプロラクタム−3−イル]−アミド半水和物である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
(i)式V
の化合物を、2.2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンと塩基の存在下で反応させて式VI
の化合物を形成させ;
(ii)式VIの化合物をメタノールと反応させて式VII
の化合物を得;
(iii)式VIIの化合物を還元して式VIII
の化合物を形成させ;
(iv)式VIIIの化合物を加水分解して対応する式IX
のカルボン酸を得;
(v)式IXの化合物を式X
の化合物と反応させて式II
の化合物を形成させ;
(vi)所望により、式IIの化合物を精製し;
(vii)式IIの化合物を塩基と反応させて式III
の化合物を形成させ;
(viii)式IIIの化合物を式IV
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式Iの化合物の化合物を形成させ;そして
(ix)所望により、当該化合物をその溶媒和物または水和物に変換する
ことを特徴とする方法。
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