JP5190518B2 - 免疫関連疾患を予防および治療するための組成物 - Google Patents
免疫関連疾患を予防および治療するための組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5190518B2 JP5190518B2 JP2010533003A JP2010533003A JP5190518B2 JP 5190518 B2 JP5190518 B2 JP 5190518B2 JP 2010533003 A JP2010533003 A JP 2010533003A JP 2010533003 A JP2010533003 A JP 2010533003A JP 5190518 B2 JP5190518 B2 JP 5190518B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- wkymvm
- clp
- pharmaceutical composition
- mice
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明の目的は、配列番号1で示されるトリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−D−メチオニン(WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む重症敗血症または急性呼吸不全症候群(ARDS)の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することにある。
前記ペプチドを含む薬学製剤は、経口投与形態、注射液、または局所製剤などのような如何なる形態にも製造することができる。前記製剤は、好ましくは、経口および注射投与形態(真溶液、懸濁液またはエマルジョン)に製造されることができ、最も好ましくは、タブレット(tablet)、カプセル、軟質カプセル、受容製剤、ピル(pill)、顆粒などのような経口製剤であってもよい。
〔1−1.CLPのマウスのモデルにおけるWKYMVmの治療効果〕
前記論文に記述した通り(Yan, J.J., Nat. Med. 10:161−167,2004)、雄性のWT ICRのマウスおよびIL−12R 2−、IFN−γ−欠乏およびWT C57BL/6のマウス(大韓民国、浦項工科大学教 Y.C. Sungから寄贈を受ける)を敗血症のモデルの動物として使用した。動物関連のすべての実験は東亜大学校の動物管理及び利用に関する臨床審議委員会のガイドラインに従い、その承認を受けた。CLPのために、マウスをペントタールナトリウム(腹膜内注入、50mg/Kg)で麻酔させ、腹部正中線を若干切除して盲腸を露出させた。前記盲腸を回盲弁(ileocecal valve)の下部を結紮した後、盲腸に22ゲージの針で両面にわたって2度穿孔し(またはサイトカインの生産量の測定のために1度)腹部を縫合した。シャム(Sham)CLPのマウスも前記方法と同様に行ったが、盲腸の結紮および穿孔を行わなかった。10日間、1日1回生存率を観察した。
マウスに大腸菌(1×109細胞/マウス)を腹膜内投与した後、2、14、26、および38時間にWKYMVm(4mg/kg)を4回皮下注射した。本実施例はまた、他の敗血症のマウスのモデルでWKYMVmの治療効果を評価した。PBSを投与した大腸菌接種のマウスに比べて、大腸菌(1×109)を接種し接種後2時間目から始めて12時間の間隔で4mg/kgのWKYMVmを4回皮下投与したマウスで致死率が減少した(図1E)。
さらに、WKYMVmはまた、60mg/kgのLPSを腹膜内に注射したマウスの致死率を減少させた(図1F)。60mg/kgのLPSを腹膜内投与した後、2、14、26および38時間目にPBSまたはWKYMVm(4mg/kg)を皮下で4回注射した。実験結果は平均±標準誤差で示した。溶媒対照群(a〜g)に比べて、*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001であり、サンプルの大きさn=16〜24(a〜e)またはn=8(f、g)マウス/グループである。
〔1−1:FPRリガンドに対するWKYMVmの治療効果〕
WKYMVmはFPRファミリー受容体に結合するため、他のFPRリガンドの治療効果も評価した。Trp−Lys−Tyr−Met−Val−Met(WKYMVM)(配列番号14)(Baek, S.H., et al., J. Biol. Chem. 271:8170〜8175)、N−formyl−Met−Leu−Phe(fMLF)(配列番号15)、およびMMK−1ペプチド(LESIFRSLLFRVM)(配列番号16)(Klein, C., et al., Nat. Biotechnol. 16:1334〜1337)の治療効果はWKYMVmより低かった(図1G)。
WKYMVm(配列番号1)の類似体、WRYMVm(配列番号2)、WKWMVm(配列番号3)、WKRMVm(配列番号4)、WKFMVm(配列番号5)、WHYMVm(配列番号6)、WKYMYm(配列番号7)、WKYMFm(配列番号8)、WKYMWm(配列番号9)、WKYMVV(配列番号10)、およびWKEMVm(配列番号11)が実験的敗血症に対して治療効果があるかを検査するために、アルビノICRマウスにCLPを行い、10日まで生存率を観察した。CLP遂行後2日目に、マウスの致死率を急激に増加した(図1H)。WKYMVmまたはWKYMVmの各類似体4mg/kgをCLP遂行後2、14、26、および38時間目にCLPのマウスに4回皮下注射した(図1H)。
〔WKYMVmによる生存増加はバクテリアコロニー数、脾臓リンパ球死滅および肺炎症の減少と関連する〕
〔2−1.殺菌活性〕
CLP−誘導致死率が腹膜液内バクテリアコロニー数と相当に関連しているため、実験はWKYMVmによるFPR活性化が腹膜液から細菌の除去に影響を与えたかを調査した。WKYMVm投与はCLP後24時間目に腹膜内バクテリアコロニー数を99.8%まで急激に減少させた(図2A)。WKYMVm(4mg/kg)をCLPのマウスにCLP後2および14時間目に4回皮下注射した。シャム(Sham)、CLPまたはCLP+WKYMVm投与後24時間目に収集した腹膜洗浄液を血液寒天培地平板(blood−agar base plates)上に37℃で一晩中培養してコロニー形成ユニット(CFUs)の数を測定した。
敗血症が広範囲なリンパ球自滅死を誘導するという観測から(Ayala, A., et al., Blood. 87:4261〜4275)、実験はまたWKYMVmが脾臓リンパ球死滅を予防することができるかを評価した。CLP遂行後24時間目に脾臓リンパ球死滅はWKYMVm投与によって顕著に阻害された(図2B)。WKYMVm(4mg/kg、皮下投与)がCLP後2および14時間目に投与され、脾臓リンパ球数をICRマウス内にCLP遂行後24時間目に測定した。
敗血症後致死率は生命器官炎症と関連したと知られている。本発明者らはPBSを投与したCLP−誘導マウス内に急性肺炎症の標識である、湿/乾(wet/dry、W/D)重量比が顕著に増加したことを発見し、またこの標識がWKYMVm投与によって完全に逆転されたことを発見した(図2C)。肺浮腫の大きさは、従来記載された通り、肺のW/D重量比を測定して定量化した(Liu, D., et al., Inflamm. Res. 54:464〜470)。獲得した全体湿潤肺(wet lungs)の重量を測定し、オーブンに60℃で48時間置いた。その後、乾燥重量を測定し、W/D重量比を計算した。
〔WKYMVmは食細胞内の細菌の除去および過酸化水素の生産を向上させる〕
WKYMVm投与が試験管内殺菌活性を増加させるかを測定するために、マウスの好中球が1時間の間に大腸菌を摂取するようにし、その後20分間、0.1〜1000nMのWKYMVmで刺激した。これは投与量に依存して好中球の殺菌活性を顕著に向上させた(図3A)。付着された好中球はオプソニン化された(opsonized)大腸菌106と1時間培養し、溶媒(PBS)またはWKYMVm(0.1、1、10、100、および1000nM)で1時間刺激した。
〔WKYMVmはCLP−誘導脾臓リンパ球自滅死を阻害し、不活性抗原に反応してTh1細胞の増殖を向上させる〕
〔4−1.Th1およびTh2のマウスで脾臓リンパ球の増殖の分析〕
Th1およびTh2のマウスのモデル(図4B)を作るために、6週齢のC57BL/6WTマウスを75μgのOVA+10μgのLPSまたは2mgの明礬(alum)で0および7日目に腹膜内2回免疫させ、その後50μgのOVAで14、15、および16日目に腹膜内免疫性検査を行った。分離された脾臓リンパ球をOVAと培養または培養せずに細胞増殖分析を行った。要約すれば、脾臓リンパ球はRPMI 1640培地で収穫し、96ウェルのフラットボトムプレート(96−well flat−bottom plates)で37℃で96時間、培地のみ、あるいは5、50または500μgのOVA/mlと培養した(2×105細胞/ウェル)。前記実施例は1μCi[3H]thymidineと72時間培養期間後に細胞のチミジン(thymidine)挿入を測定した。
〔WKYMVmの効果はIFN−γ−媒介経路に部分的に依存する〕
本発明者らはWKYMVmがCLP後24時間目に腹膜液内IL−12の水準を増加させたことを確認した(図5A)。反面、腹膜液内IFN−γの水準はCLP後8および24時間目に増加した(図5B)。CLP後2、14、26、および38時間目にCLPのマウス内にWKYMVm(4mg/kg)を4回皮下注射した。その後、腹膜液内に存在するサイトカインをELISA(BD Biosciences Pharmingen)で測定した。
〔WKYMVmの抗炎症効果は前炎症性サイトカインの下降調節(down−regulation)に直接的に関連する〕
マウスの好中球(neutrophil)(3×106細胞/0.3ml)を24−ウェルのプレート内5%のFBSを含有しているRPMI 1640培地に置き、5%のCO2培養機内で37℃で維持した。その後、前記好中球をWKYMVm(0.1および1μM)の存在または不存在下で、LPS(100ng/ml)とそれぞれ3時間および6時間培養した。
〔WKYMVmの抗炎症効果はIL−17−媒介経路に依存的である〕
WKYMVmはCLP後4時間目にすでに腹膜液内IL−17の水準を増加させた(図7A)。WKYMVmの投与はまた、CLP後8および12時間目からIL−10およびTGF−をそれぞれ増加させた(図7Bおよび図7C)。FPR活性化による向上した生存効果におけるIL−17の役割を調査するために、CLPのモデルをIL−17欠乏およびWT統制のマウス(C57BL/6背景)に適用した。本研究はWKYMVm投与で向上された生存はIL−17−欠乏のマウスで部分的に逆転されたことを示した(図7D)。FPR活性化の抗炎症効果におけるIL−17の役割側面から、WTのマウスでWKYMVmによって阻害された肺のW/D重量比はIL−17欠乏のマウスでは観測されなかった(図7E)。
Claims (14)
- 配列番号1で示されるトリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−D−メチオニン(Trp−Lys−Tyr−Met−Val−D−Met、WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む重症敗血症または急性呼吸不全症候群(ARDS)の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記ペプチドは、マウスでホルミルペプチド受容体1(FPR1)またはホルミルペプチド受容体2(FPR2)と結合してこれらを活性化させる、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ペプチドは、ヒトでFPR、FPRL1またはFPRL2と結合する、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、インターロイキン−1β(IL−1β)、腫よう死滅因子−α(TNF−α)、またはインターロイキン−6(IL−6)である炎症性サイトカインの発現を減少させる、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、インターフェロン−γ(IFN−γ)、インターロイキン−2(IL−2)、またはインターロイキン−12(IL−12)であるTh1サイトカインの発現を増加させる、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、インターロイキン−10(IL−10)の発現を増加させる、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、転換成長因子−β(TGF−β)またはインターロイキン−10(IL−10)である抗炎症性サイトカインの発現を増加させる、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、抗炎症剤、抗菌剤または免疫細胞自滅死の阻害剤として使用される、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、重症敗血症によって誘導される脾臓リンパ球または胸腺細胞の減少を阻害する、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記重症敗血症は、炎症反応を伴う、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ペプチドは、0.0064乃至6.4mg/kg・dayの量で投与される、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ペプチドは、0.064乃至0.64mg/kg・dayの量で投与される、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、経口または非経口投与される、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、薬剤学的に受容可能な担体または賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98472907P | 2007-11-02 | 2007-11-02 | |
US60/984,729 | 2007-11-02 | ||
PCT/KR2008/006468 WO2009057982A1 (en) | 2007-11-02 | 2008-11-03 | Composition and method for preventing and treating immune-related disorder |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011503054A JP2011503054A (ja) | 2011-01-27 |
JP5190518B2 true JP5190518B2 (ja) | 2013-04-24 |
Family
ID=40591254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010533003A Expired - Fee Related JP5190518B2 (ja) | 2007-11-02 | 2008-11-03 | 免疫関連疾患を予防および治療するための組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8877203B2 (ja) |
JP (1) | JP5190518B2 (ja) |
KR (1) | KR101267967B1 (ja) |
WO (1) | WO2009057982A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100123240A (ko) | 2009-05-15 | 2010-11-24 | 포항공과대학교 산학협력단 | 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법 |
KR101708945B1 (ko) * | 2011-11-15 | 2017-02-22 | 성균관대학교산학협력단 | 인간 호중구 세포의 활성을 조절하는 신규한 펩타이드 |
KR101431324B1 (ko) * | 2012-08-20 | 2014-08-20 | 성균관대학교산학협력단 | WKYMVm 펩티드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2014204229A2 (ko) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | 성균관대학교산학협력단 | 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US11174288B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-11-16 | Northeastern University | Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria |
CN108191960B (zh) * | 2018-03-07 | 2018-12-04 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 一种能高效诱导血管组织新生的多肽及其用途 |
CN109679981A (zh) * | 2019-02-21 | 2019-04-26 | 武汉大学 | 一种甲酰基肽定向进化噬菌体及其制备方法与应用 |
KR102170236B1 (ko) * | 2019-03-19 | 2020-10-29 | (주)노바셀테크놀로지 | 신규 다중 기능성 펩타이드 및 그의 용도 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100335251B1 (ko) | 2000-01-27 | 2002-05-06 | 정명식 | 사람 단핵구에서 수퍼옥사이드의 생성을 촉진하는 펩티드 |
AU2754600A (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Us Health | Ligands for FPR class receptors that induce a host immune response to a pathogen or inhibit HIV infection |
KR100310576B1 (ko) * | 2000-02-18 | 2001-10-17 | 이주열 | 도금스티커를 제조하는 방법 |
US20030022498A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-01-30 | Jeong In Kwon | CMP system and method for efficiently processing semiconductor wafers |
WO2003064447A2 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Posco | Immune-modulating peptide |
KR100630489B1 (ko) * | 2006-01-10 | 2006-10-04 | 주식회사 펩트론 | 면역반응을 조절하는 펩타이드 |
-
2008
- 2008-11-03 KR KR1020107011536A patent/KR101267967B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-11-03 JP JP2010533003A patent/JP5190518B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-03 US US12/740,729 patent/US8877203B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-03 WO PCT/KR2008/006468 patent/WO2009057982A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100249018A1 (en) | 2010-09-30 |
KR20100091991A (ko) | 2010-08-19 |
JP2011503054A (ja) | 2011-01-27 |
US8877203B2 (en) | 2014-11-04 |
WO2009057982A1 (en) | 2009-05-07 |
KR101267967B1 (ko) | 2013-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5190518B2 (ja) | 免疫関連疾患を予防および治療するための組成物 | |
Geddes et al. | Unleashing the therapeutic potential of NOD-like receptors | |
US7420033B2 (en) | Composition of lactoferrin related peptides and uses thereof | |
US20050163764A1 (en) | Treatment with agonists of toll-like receptors | |
Wang et al. | Opiate abuse, innate immunity, and bacterial infectious diseases | |
US20230382961A1 (en) | Cath2 derivatives | |
KR20220047893A (ko) | 급성 호흡기 바이러스 감염 치료용 항바이러스 면역 억제제 | |
KR20140027162A (ko) | 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물 및 이의 용도, 질환의 치료와 예방을 위한 방법, 세포 재생을 유도하는 방법, 그리고 면역 반응의 소생을 위한 방법 | |
KR20130074325A (ko) | 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 | |
Hahm et al. | Chemoprevention of Helicobacter pylori-associated gastric carcinogenesis in a mouse model: is it possible? | |
van der Meer | The effects of recombinant interleukin-1 and recombinant tumor necrosis factor on non-specific resistance to infection | |
KR102358632B1 (ko) | 스트렙토니그린 및 항암제를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
EP1581243A2 (en) | Oral lactoferrin in the treatment of sepsis | |
US20150018268A1 (en) | Multivalent synthetic compounds as antibiotic treatment | |
Krahenbuhl et al. | Effects of Corynebacterium parvum treatment and Toxoplasma gondii infection on macrophage-mediated cytostasis of tumour target cells. | |
CN103974713A (zh) | 用于治疗感染性疾病的抗微生物肽 | |
KR20070012522A (ko) | 면역조절제 화합물로의 호흡기 바이러스 감염의 치료 및예방 | |
KR101247641B1 (ko) | Cxcr2에 결합하는 펩타이드 리간드를 포함하는 감염성 및 염증성 질환 치료용 조성물 | |
DeMarsh et al. | Efficacy of the hematoregulatory peptide SK&F 107647 in experimental systematic Candida albicans infections in normal and immunosuppressed mice | |
WO2016075687A2 (en) | Attenuated or inactivated pathogenic escherichia coli for treating urogenital cancer | |
CN105435216B (zh) | 重组人钙调磷酸酶b亚基的应用 | |
CN115137831B (zh) | 虾青素在制备抗血管生成药物增效剂中的应用以及一种药物组合物 | |
Satomi et al. | Traditional Chinese medicines and drugs in relation to the host-defense mechanism | |
KR101420007B1 (ko) | 알파-이소-쿠베벤을 유효성분으로 포함하는 감염성 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
RU2618425C1 (ru) | Способ повышения эффективности экстренной профилактики экспериментального мелиоидоза |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120710 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121010 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121112 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130128 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160201 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |