JP5184738B2 - 修飾第vii因子の安定化された固体組成物 - Google Patents
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Description
i)修飾第VII因子と、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、当該組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
を含む安定化された組成物に関する。
i)pHが4ないし7の範囲にある溶液中に前記修飾第VII因子を与える工程と、
ii)前記溶液を加工して、水分含量が最大3% w/wである固形組成物を得る工程と、
を備えた方法に関する。
i)修飾第VII因子と、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、4ないし7の範囲に当該組成物のpHを維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
を備えた組成物を含む。
i)修飾第VII因子と、
ii)前記組成物を水に溶かしたときに、前記組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質と、
iii)最高3%の水分含量と、
を備える。
i)修飾第VII因子と
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、当該組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質と、
iii)最高3%の水分含量と
を備えた組成物に関する。
i)pHが4ないし7の範囲にある溶液中に前記修飾第VII因子を与える工程と、
ii)前記溶液を加工して、水分含量が最大3% w/wである固形組成物を得る工程と、
を備える。
i)修飾第VII因子と、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、4ないし7の範囲に当該組成物のpHを維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
を備えた組成物を含む。
i)修飾第VII因子と、
ii)前記組成物を水に溶かしたときに、前記組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質と、
iii)最高3%の水分含量と、
を備える、方法に関する。
FVII
一本鎖形態の凝固第VII因子
FVIIa
切断され活性化された二本鎖形態の凝固第VII因子
rFVII(rFVIIa)
組換え第VII因子(組換え第VIIa因子)
FVIIai
修飾第VII因子−触媒中心に少なくとも1つの修飾を有する凝固第VII因子であって、その修飾によって、修飾第VII因子が血漿第X因子又は第IX因子を活性化する能力が実質的に阻害されている
RFViiai
組換え修飾第VIIa因子(組換えFVIIai)
ダンシル−EGR−FVIIa(ダンシル−EGR−FVII)
FVIIa(FVII)をダンシル−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン(ダンシル−EGR−cmk)と化学的に反応させることによって触媒中心が不活化されている、凝固因子FVIIa(FVII)
FFR−FVIIa(FFR−FVII)
FVIIa(FVII)をPhe−Phe−Argクロロメチルケトン(FFR−cmk)と化学的に反応させることによって触媒中心が不活化されている凝固因子FVIIa(FVII)
PPA−FVIIa(PPA−FVII)
D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン(PPA−cmk)と反応させたFVIIa(FVII)
ダンシル−EGR−cmk
ダンシル−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン
FFR−cmk
D−Phe−Phe−Arg又はPhe−Phe−Argクロロメチルケトン
PPACK
D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン(PPA−cmk)
DFFR−cmk
ダンシル−D−Phe−Phe−Arg又はダンシル−Phe−Phe−Argクロロメチルケトン
Ser344−FVIIa(Ser344−FVII)
344位に位置する本来のアミノ酸をセリンと置換することによって触媒中心が不活化された凝固因子FVIIa(FVII)
第VII因子の生物活性
血液凝固における第VIIa因子の生物活性は、(i)組織因子(TF)への結合能と(ii)第IX因子又は第X因子をタンパク分解によって切断して、活性化された第IX因子又は第X因子(それぞれ、第IXa因子又は第Xa因子)を生成する触媒能とに由来する。
修飾第VII因子の生物活性は、例えば、WO 92/15686号に記載されているものと同様の競合凝固アッセイ(実施例3)(アッセイ1)によって、又は以下のアッセイ2ないし7のうち1以上で測定することができる。
以下の実施例において、全ての濃度は最終濃度である。HBS/BSA(50mM hepes、pH7.4、150mM NaCl、5mM CaCl2、1mg/ml BSA)中の脂質化TF(10pM)、FVIIa(100pM)、修飾第VII因子(0−50nM)を、FX(50nM)を添加する前に、室温で60分インキュベートする。さらに10分経過した後、1/2容量の停止緩衝液(50mM Hepes、pH7.4、100mM NaCl、20mM EDTA)を添加して反応を停止させる。基質S2765(0.6mM、Chromogenix)を添加し、405nmの吸光度を10分間継続的に測定することによって、生成されたFXaの量を測定する。FVIIa/脂質化TFが媒介するFXの活性化のTFアンタゴニストによる阻害についてIC50値を算出してもよい。FFR−rFVIIaに対するIC50値は、本アッセイにおいて51+/−26pMである。
以下の例において、全ての濃度は最終濃度である。何れもTFを構成的に発現しているヒト膀胱カルシノーマ細胞株J82(ATTC No.HTB−1)又はヒトケラチン産生細胞株(CCD1102KerTr ATCC No CRL−2310)又はNHEK P166(Clonetics No.CC−2507)を用いた結合試験を利用する。5mM EDTAを補充した緩衝液A(10mM Hepes、pH7.45、150mM NaCl、4mM KCl、及び11mM グルコース)で一度、次いで、緩衝液Aと緩衝液B(緩衝液Aに1mg/ml BSAと5mM Ca2+を補充したもの)で一度ずつ、24ウェルの組織培養プレート中の稠密単層を洗浄する。100μlの冷えた緩衝液Bとともに、前記単層を2分間プレインキュベートする。様々な濃度の修飾第VII因子と放射性標識したFVIIa(0.5nM 125I−FVIIa)とを前記細胞に同時に添加する(最終容量200μl)。このプレートを4℃で2時間インキュベートする。インキュベートが終了した時点で、未結合の物質を除去し、氷冷した緩衝液Bで前記細胞を4回洗浄し、300μlの溶解緩衝液(200mM NaOH、1%SDS及び10mM EDTA)により溶解させる。ガンマカウンター(Cobra, Packard Instruments)中で放射能を測定する。結合データを分析し、GraFit4(Erithacus Software,Ltd., (U.K.))を用いてカーブフィッティングを行う。FFR−rFVIIaに対するIC50は、本アッセイでは4nMである。
可溶性ヒトTF(10nM)、組換えヒトFVIIa(10nM)、漸増濃度の修飾第VII因子を用いて、修飾第VII因子によるFVIIa−TF触媒性アミド分解活性の阻害を試験する。基質S2288(1.2mM、Chromogenix)を添加する前に、BSA緩衝液(50mM Hepes、pH7.4、100mM NaCl、5mM CaCl2、1mg/ml BSA)中の10nM sTF及び10nM FVIIaとともに、様々な濃度の修飾第VII因子を室温で60分間プレインキュベートする。405nmで発色を30分間継続的に測定する。アミド分解活性は、mOD/分として表される。修飾第VII因子によるFVIIa/TFアミド分解活性の阻害に対するIC50値を算出してもよい。
FX(50nM)を添加する前に、BSA緩衝液(アッセイ4参照)中の脂質化TF(10pM)、FVIIa(100pM)、及び修飾第VII因子(0−50nM)を室温で60分インキュベートする。さらに10分経過した後、1/2容量の停止緩衝液(50mM Hepes、pH7.4、100mM NaCl、20mM EDTA)を添加して反応を停止させる。基質S2765(0.6mM、Chromogenix)を添加し、405nmの吸光度を10分間継続的に測定することによって、生成されたFXaの量を測定する。FVIIa/脂質化TFが媒介するFXの活性化の修飾第VII因子による阻害についてIC50値を算出してもよい。FFR−rFVIIaに対するIC50値を算出してもよい。
本アッセイは、ACL300 Research凝固装置(ILS Laboratories)で行う。50mM イミダゾール、pH7.4、100mM NaCl、0.1% BSA中に修飾第VII因子を希釈したものを、2ないし5の比率で、25mM CaCl2と混合し、前記凝固装置中のサンプルカップ中に添加する。修飾第VII因子を加えていない試料中での凝固時間が概ね30秒となるように、前記イミダゾール緩衝液で希釈したヒト、ラット、ウサギ、ヒヒ、又はブタのトロンボプラスチンを試薬リザーバ2の中に入れ、ヒト、ラット、ウサギ、ヒヒ、又はブタの血漿を試薬リザーバ3の中に入れる。分析の間、70μlの修飾第VII因子とCaCl2混合物を25μlのトロンボプラスチン試薬に移し、60μlの血漿を添加し、凝固時間を測定する前に900秒プレインキュベートする。最大の凝固時間を400秒に設定する。修飾FVIIを添加しない対照と比較したTF活性に凝固時間を変換するための標準曲線として、トロンボプラスチンの希釈液を使用する。
ヒトTFを発現している細胞(例えば、ヒト肺繊維芽細胞WI−38(ATCC No.CCL−75)、ヒト膀胱カルシノーマ細胞株J82(ATCC No.HTB−1)、ヒトケラチン産生細胞株CCD 1102KerTr(ATCC no.CRL−2310)、ヒト膠芽細胞腫細胞株U87、又はヒト乳がん細胞株MDA−MB231)の単層を、FVIIa/TFによって触媒されるFXの活性化におけるTF源として使用する。緩衝液A(10mM Hepes,pH7.45、150mM NaCl、4mM KCl、及び11mM グルコース)中で一度、緩衝液B(緩衝液Aに、1mg/ml BSAと5mM Ca2+を補充したもの)中で、24−、48−、又は96ウェルプレート中の稠密な細胞単層を一度洗浄する。緩衝液B中のFVIIa(1nM)、FX(135nM)、及び様々な濃度の修飾第VII因子を前記細胞に同時に添加する。あるいは、rFVIIaとFXを添加する前に、前記細胞を修飾第VII因子とともに15分プレインキュベートする。37℃で15分間、FXaを形成させる。各ウェルから50μlの分取試料を採取し、50μlの停止緩衝液(緩衝液Aに10mM EDTAと1mg/ml BSA)を添加したもの。50μlの上記混合物をマイクロタイタープレートのウェルに移し、25μlのChromozym X(最終濃度0.6mM)を前記ウェルに添加することによって、生成されたFXaの量を測定する。405nmの吸光度を継続的に測定し、FXa標準曲線を用いて、発色の初速をFXa濃度に変換する。
典型的な組成物が示されている。表1には、組成物が液状形態の時点(すなわち、フリーズドライを行う前の組成物又はフリーズドライを行った後に溶液中に再構成した組成物)での活性成分と賦形剤の濃度が示されている。表2には、組成物が固形(すなわち、フリーズドライされた形態)の時点での活性成分と賦形剤の濃度が示されている。
安定性を表すパラメータの測定で使用する分析法:
A.逆相HPLC(RP−HPLC)による酸化型の測定:
HPLCカラム:5μmの粒径と300Åの孔径を有するブチル結合されたシリカを充填した4.5×250mmカラム。カラム温度:70℃。溶出液A:水99.9% v/v及びトリフルオロ酢酸0.1% v/v。溶出液B:アセトニトリル80% v/v、トリフルオロ酢酸0.09% v/v、及び水19.91% v/v。30分でX% Bが(X+13)% Bまで増加する線形グラジエントで、カラムを溶出した。流速:1.0ml/分。検出:214nm。
移動相として0.2M 硫酸アンモニウム pH7.0を用いて、Waters Protein Pak 300 SWカラム、7.5×300mm上でGP−HPLCを行った。流速:0.5ml/分、検出:215nm。凝集物の含量は、ダイマー及びポリマー型のFFR−FVIIaとして回収された組成物中のFFR−FVIIaの初期量に対するパーセントとして表されている。FFR−FVIIaの初期量とは、フリーズドライ前に組成物を調製する時点でのFFR−FVIIaの量である。
実施例1の組成物について、フリーズドライを終結した後のダイマー、ポリマー及び酸化型のFFR−VIIaの含量を報告する。含量は、ダイマー、ポリマー、又は酸化型として回収された修飾第VII因子(ここでは、FFR−VIIa)の量を表している。
実施例1の組成物について、5℃で18ヶ月、25℃で6、12、18、及び32ヶ月、又は45℃で8週間保存した際のダイマー、ポリマー、酸化型のFFR−VIIa含量の増加が報告されている。保存時間は、フリーズドライを終結した時点から計算されている。前記組成物は、組成物の製造を終了した時点で、当初から一定量の分解生成物を有していることが通例であるため、含量の増加は、前記保存時にダイマー、ポリマー、又は酸化型として回収されたFFR−VIIaの増加量を表している。
フリーズドライケーキの構造的な安定性が、様々な組成物1−6について示されている。マンニトールとスクロースの含量が、各組成物について報告されている(表10)。組成物は、1mg/mlの濃度でFFR−FVII又はFRR−IIaを含み、塩化ナトリウム、塩化カルシウム・2H2O、グリシルグリシン、及びtweenなど他の賦形剤が5.7mg/mlの量で追加されている。フリーズドライされたケーキの構造的な安定性が表11に報告されている。
Claims (43)
- i)修飾第VII因子と、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、当該組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
iv)マンニトールと、
v)スクロースと、
vi)アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びにシステイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、及びグルタチオンのうち何れか1つを含有するペプチドからなる群から選択される抗酸化剤
を含み、
スクロースに対するマンニトールの重量比(マンニトール:スクロース)が、5:1ないし1:1の範囲にある、組成物。 - 前記組成物のpHを4ないし7の範囲に維持するのに適した前記物質がグリシルグリシンであり、グリシルグリシンが最大7mg/mlの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物を水に溶かしたときに、前記組成物のpHが5.5ないし7.0の範囲にある、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記スクロースに対する前記マンニトールの重量比が、4:1ないし5:4の範囲にある、請求項1ないし3の何れか1項に記載の組成物。
- 前記マンニトールと前記スクロースの合計に対する前記修飾第VII因子の重量比が、1:200ないし1:5の範囲にある、請求項1ないし3の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を45℃で8週間保存した際に、酸化型の前記修飾第VII因子の量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大4% w/wの量であるように前記組成物が安定である、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を25℃で12ヶ月保存した際に、酸化型の前記修飾第VII因子の量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大4% w/wの量であるように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を25℃で32ヶ月保存した際に、酸化型の前記修飾第VII因子の量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大9.0% w/wの量であるように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を5℃で32ヶ月保存した際に、酸化型の前記修飾第VII因子の量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大5.0% w/wの量であるように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を45℃で8週間保存した際に、酸化型の前記修飾第VII因子の含量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に対して最大2.0% w/wの量で増加するように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を25℃で32ヶ月保存した後に、酸化型の前記修飾第VII因子の含量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大7.0% w/wの量で増加するように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を5℃で32ヶ月保存した後に、酸化型の前記修飾第VII因子の含量が、組成物の調製時に組成物に添加される前記修飾第VII因子の初期含量に比べて最大2.5% w/wの量で増加するように前記組成物が安定である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記マンニトールの量が、30% w/wないし95% w/wの範囲にある、請求項1ないし12の何れか1項に記載の組成物。
- 前記スクロースの量が、1% w/wないし45% w/wの範囲にある、請求項1ないし12の何れか1項に記載の組成物。
- 前記スクロースに対する前記マンニトールの重量比が、3:1ないし3:2の範囲にある、請求項4、13および14の何れか1項に記載の組成物。
- 前記マンニトールと前記スクロースの合計に対する前記修飾第VII因子の重量比が、1:100ないし1:5の範囲にある、請求項5、13および14の何れか1項に記載の組成物。
- 張度調節物質をさらに含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の組成物。
- 前記張度調節物質が、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および塩化カルシウムからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート(polysorbate)20若しくは80であるポリソルベート;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;又はポロキサマー(poloxamer)188若しくは407であるポロキサマーからなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記修飾第VII因子が、
活性部位の残基Ser344が修飾され、Gly、Met、ThrまたはAlaで置換されたヒト及びウシ第VII因子;
残基Lys341が置換されたヒト第VII因子;
残基Asp242が置換されたヒト第VII因子;
残基His193が置換されたヒト第VII因子;
FVII−(K341A);
FVII−(S344A);
FVII−(D242A);
FVII−(H193A);
ペプチドクロロメチルケトン又はペプチジルクロロメタン;アザペプチド;アシル化剤;スルホニルフルオリド;ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFP);トシルプロピルクロロメチルケトン(TPCK);トシリシルクロロメチルケトン(TLCK);ニトロフェニルスルホネート;複素環式プロテアーゼ阻害剤から選択される試薬との反応によって活性部位が修飾された第VII因子ポリペプチド
から選択される、請求項1ないし20の何れか1項に記載の組成物。 - 前記修飾第VII因子が、
FVII−(S344A);
FVII−(H193A);並びに
L−Phe−Phe−Argクロロメチルケトン、D−Phe−Phe−Argクロロメチルケトン、L−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、L−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン、D−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン、ダンシル−L−Phe−Phe−Argクロロメチルケトン、ダンシル−D−Phe−Phe−Argクロロメチルケトン、ダンシル−L−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、ダンシル−D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、ダンシル−L−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン、及びダンシル−D−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン.クロロメチルケトン、ダンシル−D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、ダンシル−L−Glu−Gly−Argクロロメチルケトン、及びダンシル−D−Glu−Gly−Argクロロメチルケトンから選択される試薬との反応によって活性部位が修飾された第VII因子ポリペプチド
から選択される、請求項21に記載の組成物。 - 前記修飾された第VII因子が、ダンシル−EGR−FVIIa、ダンシル−EGR−FVII、FFR−FVIIa、FFR−FVII、PPA−FVIIa、PPA−FVII、Ser344−FVIIa、及びSer344−FVIIからなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 充填剤として作用する他の薬学的賦形剤をさらに含む、請求項1〜23の何れか1項に記載の組成物。
- pHを4ないし7の範囲に維持するのに適した物質が、クエン酸塩、ヒスチジン、リンゴ酸塩、リン酸塩、酒石酸、コハク酸、MES、HEPES、イミダゾール、TRIS、乳酸塩、グルタミン酸塩、及びグリシルグリシンからなる群から選択され、但し、前記物質がグリシルグリシンである場合には、前記物質は最大7mg/mlの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- グリシルグリシンの量が、最大4mg/mlである、請求項2に記載の組成物。
- 前記水分の含量が、最大2% w/wの水分である、請求項1〜26の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥ケーキである、請求項1〜27の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、修飾第VII因子、CaCl2、NaCl、グリシルグリシン、マンニトール、スクロース、メチオニンおよびポリソルベート80を含む、請求項1〜28の何れか1項に記載の組成物。
- 前記修飾第VII因子がFFR−FVIIaである、請求項29に記載の組成物。
- 安定な修飾第VII因子を調製する方法であって、
i)マンニトールと、
スクロースと、
アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びにシステイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、及びグルタチオンのうち何れか1つを含有するペプチドからなる群から選択される抗酸化剤と
を含有するpHが4ないし7の範囲にある溶液中に、前記修飾第VII因子を供給する工程と、
ii)前記溶液を処理して、水分含量が最大3% w/wである固形組成物を得る工程と、
を備え、
スクロースに対するマンニトールの重量比(マンニトール:スクロース)が、5:1ないし1:1の範囲にある方法。 - 前記スクロースに対する前記マンニトールの重量比が、4:1ないし5:4の範囲にある、請求項33に記載の方法。
- 前記マンニトールが、1mg/mlないし60mg/mlの範囲の量である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記スクロースが、1mg/mlないし50mg/mlの範囲の量である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記処理がフリーズドライを含む、請求項33ないし36の何れか1項に記載の方法。
- 血液凝固を抑制するための医薬であって、
i)修飾第VII因子、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、4ないし7の範囲に当該組成物のpHを維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
iv)マンニトールと、
v)スクロースと、
vi)アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びにシステイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、及びグルタチオンのうち何れか1つを含有するペプチドからなる群から選択される抗酸化剤
を含み、
スクロースに対するマンニトールの重量比(マンニトール:スクロース)が、5:1ないし1:1の範囲にある組成物を備えた医薬を調製するための修飾第VII因子の使用。 - 前記血液凝固が、血管形成、深部静脈血栓、肺塞栓、発作、汎発性血管内凝固症候群(DIC)、グラム陰性内毒血症を伴う肺及び腎臓内のフィブリン沈着、並びに心筋梗塞からなる群から選択される症状と関連する、請求項38に記載の使用。
- 組織因子媒介反応を抑制するための医薬であって、
i)修飾第VII因子、
ii)当該組成物を水に溶かしたときに、4ないし7の範囲に当該組成物のpHを維持するのに適した物質と、
iii)最大3%の水分含量と、
iv)マンニトールと、
v)スクロースと、
vi)アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びにシステイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン、メチオニン、及びグルタチオンのうち何れか1つを含有するペプチドからなる群から選択される抗酸化剤
を含み、
スクロースに対するマンニトールの重量比(マンニトール:スクロース)が、5:1ないし1:1の範囲にある組成物を備えた医薬を調製するための修飾第VII因子の使用。 - 前記組織因子媒介反応が、SIRS、ARDS、MOF、HUS、及びTTPからなる群から選択される症状と関連する、請求項40に記載の使用。
- 前記医薬が溶解に適している、請求項38ないし41の何れか1項に記載の使用。
- 前記組成物が請求項1ないし32の何れか1項に記載されている組成物である、請求項38ないし42の何れか1項に記載の使用。
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