JP5184565B2 - Method for producing nitrogen-containing compound in aqueous solvent - Google Patents
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Description
本発明は、アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、対応するα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。 In the present invention, an allenyl boronate and an α-hydrazono ester are reacted in an aqueous solvent in the presence of a metal hydroxide or a metal oxide to produce a corresponding α-allenyl hydrazino ester and / or α. -Relates to a process for producing propargyl hydrazino esters.
窒素官能基を有するアレンやアルキン、例えばアレニルメチルアミン、ホモプロパギルアミン、Ｎ−アシル−Ｎ’−アレニルメチルヒドラジン、Ｎ−アシル−Ｎ−ホモプロパギルヒドラジンなどは有機合成上有用な合成中間体である。例えば、Ｎ−アレニル−β−ラクタム誘導体を用いてセフェム系抗生物質を製造する方法（特許文献１、２、及び３参照）、アレニル環状ホスホネートにヒドラジンを反応させて高血圧症の治療剤として有用なジヒドロピリジンホスホネートを製造する方法（特許文献４参照）などが報告されている。また、特許文献５には、アトルバスタチンの製造中間体として、１−（ホルミルエチル）−ピロール誘導体にアレニルボロン酸を、ＴＨＦ中で酒石酸ジエステルの存在下に反応させて、対応するプロパルギルアルコール誘導体を製造する方法が報告されている。 Allenes and alkynes having a nitrogen functional group, such as allenylmethylamine, homopropargylamine, N-acyl-N′-allenylmethylhydrazine, N-acyl-N-homopropargylhydrazine, etc. are useful synthesis in organic synthesis. It is an intermediate. For example, a method for producing cephem antibiotics using an N-allenyl-β-lactam derivative (see Patent Documents 1, 2, and 3), and a hydrazine reacted with an allenyl cyclic phosphonate is useful as a therapeutic agent for hypertension. A method for producing dihydropyridine phosphonate (see Patent Document 4) has been reported. Further, in Patent Document 5, as a production intermediate of atorvastatin, allylboronic acid is reacted with 1- (formylethyl) -pyrrole derivative in THF in the presence of tartaric acid diester to produce the corresponding propargyl alcohol derivative. A method has been reported.
このように、窒素官能基を有するアレンやアルキンは合成化学上重要な化合物であり、各種の製造方法が報告されてきている。例えば、最も効率的な手法はＣ＝Ｎ結合を有する求電子剤に対するプロパギル−金属化合物及びアレニル−金属化合物の位置選択的な付加反応による炭素−炭素結合形成反応である（非特許文献１）。しかし、プロパギル及びアレニル−金属化合物の使用にあたっては、下式に示すように、プロパギル−金属化合物とアレニル−金属化合物間の転位（非特許文献２）及び非位置選択的な付加反応が問題として残されている（非特許文献３）。 Thus, allene and alkyne having a nitrogen functional group are important compounds in synthetic chemistry, and various production methods have been reported. For example, the most efficient method is a carbon-carbon bond forming reaction by a regioselective addition reaction of a propargyl-metal compound and an allenyl-metal compound to an electrophile having a C═N bond (Non-patent Document 1). However, in the use of propargyl and allenyl-metal compounds, rearrangement between the propargyl-metal compound and allenyl-metal compound (Non-Patent Document 2) and non-regioselective addition reaction remain as problems, as shown in the following formula. (Non-Patent Document 3).
（式中、Ｍｅｔは金属原子を示し、Ｅは求電子剤を示し、Ｒは各種の置換基を示す。）
また、プロパギル及びアレニル求核剤の反応性が基質に大きく依存する点も問題である（非特許文献４）。さらに、有機金属試薬を求核剤や触媒として用いる場合は、特に大スケールの反応において、安全性や環境負荷の問題が発生しやすいため、触媒量での使用が求められている。
(In the formula, Met represents a metal atom, E represents an electrophile, and R represents various substituents.)
Another problem is that the reactivity of propargyl and allenyl nucleophiles largely depends on the substrate (Non-patent Document 4). Furthermore, when an organometallic reagent is used as a nucleophile or a catalyst, problems such as safety and environmental impact are likely to occur particularly in a large-scale reaction.
このような中で、これまでにＮ−アシルヒドラゾンやイミンに対する種々の触媒的アリル化反応が開発されている（非特許文献５）。一方、本発明者らは最近、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、スルホキシド、ホスフィンオキシドのような中性のルイス塩基がアリルトリクロロシランやクロチルトリクロロシランのアルデヒド、Ｎ−アシルヒドラゾンに対する求核付加反応を促進することを報告した（非特許文献６）。これらの場合には、いかなる金属触媒も使用せずに、非イオン性のルイス塩基がルイス酸性を有するケイ素原子に配位することによりトリクロロシリル求核剤が活性化され、反応が進行する。
しかし、アルデヒドのプロパギル化やアレニル化の例はいくつか報告されているものの（非特許文献７、８）、Ｃ＝Ｎ結合へのアレニル化、プロパギル化の例は少ない。
（１）Goreらはエーテル中で１−メトキシアレニルリチウムを用いてヒドラゾンのアレニル化を行った（非特許文献９）。（２）秋山らは銅（Ｉ）とキラルＢＩＮＡＰ錯体を触媒として用い、α−イミノエステルのエナンチオ選択的なアレニル化及びプロパギル化反応を行った（非特許文献１０）。（３）Prajapatiらは、臭化プロパギルを用いたインジウム金属によるBarbier型反応で、芳香族Ｎ−アリールイミン、Ｎ−アリールニトロン、Ｎ−フェニルヒドラゾンのプロパギル化を報告した（非特許文献１１）。しかしながら、これら全ての反応において、化学量論量以上の金属化合物が必要であり、基質一般性、選択性、収率なども十分ではない。
Under such circumstances, various catalytic allylation reactions for N-acylhydrazone and imine have been developed (Non-patent Document 5). On the other hand, the present inventors have recently reported that neutral Lewis bases such as N, N-dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphoramide (HMPA), sulfoxide, and phosphine oxide are allyltrichlorosilane and crotyltrichlorosilane. It has been reported that nucleophilic addition reaction to aldehyde and N-acylhydrazone is promoted (Non-patent Document 6). In these cases, the trichlorosilyl nucleophile is activated by the coordination of a nonionic Lewis base to a silicon atom having Lewis acidity without using any metal catalyst, and the reaction proceeds.
However, although some examples of propargylation and allenylation of aldehyde have been reported (Non-patent Documents 7 and 8), there are few examples of allenylation and propargylation to C = N bond.
(1) Gore et al. Performed allenylation of hydrazone using 1-methoxyallenyl lithium in ether (Non-patent Document 9). (2) Akiyama et al. Performed enantioselective allenylation and propargylation of α-iminoester using copper (I) and chiral BINAP complex as catalysts (Non-patent Document 10). (3) Prajapati et al. Reported propargylation of aromatic N-arylimines, N-arylnitrones, and N-phenylhydrazones in a Barbier-type reaction with indium metal using propargyl bromide (Non-patent Document 11). However, all these reactions require a stoichiometric amount or more of a metal compound, and the substrate generality, selectivity, yield, etc. are not sufficient.
以前に本発明者らは、塩化プロパギルから調製したプロパギルトリクロロシラン及びアレニルトリクロロシランをアルデヒドと反応させることにより、対応するアレニルアルコール及びホモプロパギルアルコールの合成法を報告した（非特許文献１２）。さらに最近、この反応の選択性、収率、基質一般性を改善した手法を報告した（非特許文献８）。
さらに本発明者らは、これらの知見を元に、プロパギルトリハロシラン及びアレニルトリハロシランを用いたＣ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルアミン及びホモプロパギルアミン並びにヒドラジンの新規な合成方法を報告した（特許文献６参照）。
Previously, the present inventors have reported a method for synthesizing the corresponding allenyl alcohol and homopropargyl alcohol by reacting propargyltrichlorosilane and allenyltrichlorosilane prepared from propargyl chloride with an aldehyde (Non-Patent Document). 12). More recently, a method for improving the selectivity, yield, and generality of the reaction has been reported (Non-patent Document 8).
Furthermore, the present inventors based on these findings, allenylmethylamine and homopropargyl by selective allenylation and propargylation reaction to C═N bond using propargyltrihalosilane and allenyltrihalosilane. A new synthesis method of amine and hydrazine was reported (see Patent Document 6).
しかし、これらの反応は高収率の維持や選択性の発現に於いて厳密な無水条件を必要としたり、環境に大きな負担をかける有機溶剤を大量に使用しなければならないために、工業レベルでの適用を考えた場合真に実用的な方法ではなかった。 However, these reactions require strict anhydrous conditions in maintaining high yields and exhibiting selectivity, and use a large amount of organic solvents that place a heavy burden on the environment. It was not really a practical method when considering the application of.
本発明は、水中で有効に機能する水酸化金属を触媒とし、Ｃ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルヒドラジン及び／又はホモプロパギルヒドラジンの製造方法を提供する。 The present invention provides a method for producing allenylmethyl hydrazine and / or homopropargyl hydrazine through selective allenylation and propargylation to C = N bond using metal hydroxide that functions effectively in water as a catalyst. .
アレニル及びプロパルギル誘導体は分子内に多くの反応点を有するＣ３ユニットを有し、医薬品や農薬などの生理活性物質をはじめ工業原料として重要な化合物であり、その工業的な製造方法の開発が求められていた。特に、水溶媒系や含水溶媒系のような環境に優しい工業的な製造方法の開発が求められていた。
本発明者らは、最近、金属水酸化物が含水溶媒系での炭素−炭素結合を生成させる反応において効率的な触媒として機能するいくつかの例を見出してきた。金属水酸化物は、廉価で空気中で、室温で安定であり、工業的な利用に適している。そこで、本発明者らは、さらに、金属水酸化物を用いた水系溶媒中での化学反応を検討してきたところ、水系溶媒中で、金属水酸化物がアレニルボロネートとヒドラゾノエステルとの求核付加反応を効率的かつ選択的に触媒することを見出した。
Allenyl and propargyl derivatives have C3 units with many reactive sites in the molecule, and are important compounds as industrial raw materials including physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. Development of industrial production methods is required. It was. In particular, development of an environmentally friendly industrial manufacturing method such as an aqueous solvent system or a hydrous solvent system has been demanded.
The inventors have recently found several examples where metal hydroxides function as efficient catalysts in reactions that produce carbon-carbon bonds in hydrous solvent systems. Metal hydroxides are inexpensive, stable in air and at room temperature, and are suitable for industrial use. Therefore, the present inventors have further studied a chemical reaction in an aqueous solvent using a metal hydroxide, and in the aqueous solvent, the metal hydroxide is converted between allenyl boronate and hydrazono ester. It has been found that the nucleophilic addition reaction can be catalyzed efficiently and selectively.
即ち、本発明は、アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、対応するα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。
より詳細には、本発明は、一般式（１）
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｂ（ＯＲ）２ （１）
［式中、Ｒは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるアレニルボロネートと、一般式（２）
That is, the present invention comprises reacting an allenyl boronate with an α-hydrazono ester in an aqueous solvent in the presence of a metal hydroxide or a metal oxide, to thereby produce the corresponding α-allenyl hydrazino ester and / or Alternatively, the present invention relates to a method for producing α-propargyl hydrazino ester.
More particularly, the present invention relates to general formula (1)
R 1 -C (R 2) = C = C (R 3) -B (OR) 2 (1)
[In the formula, each R independently represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or two R's are bonded together to form a 5- to 10-membered together with an adjacent oxygen atom and boron atom. A ring may be formed, and R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent. ]
An allenylboronate represented by the general formula (2)
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、次の一般式（３）
[Wherein, R 4 and R 5 each independently represent a hydrocarbon group which may have a substituent. ]
Is reacted with an α-hydrazono ester represented by the following general formula (3) in the presence of a metal hydroxide or a metal oxide in an aqueous solvent.
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−アレニルヒドラジノエステル、及び／又は、次の一般式（４）
[Wherein, R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent, and R 4 and R 5 each independently represent The hydrocarbon group which may have a substituent is shown. ]
An α-allenyl hydrazino ester represented by the following general formula (4):
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。
[Wherein, R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent, and R 4 and R 5 each independently represent The hydrocarbon group which may have a substituent is shown. ]
It relates to a method for producing α-propargyl hydrazino ester represented by the formula:
本発明の方法を、さらに詳細に説明すれば以下のとおりとなる。
（１）アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル及びα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法。
（２）水系溶媒が、水溶媒である前記（１）に記載の方法。
（３）水系溶媒が、有機溶媒を含有する含水溶媒である前記（１）に記載の方法。
（４）反応が、さらに糖の存在下で行われる前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）糖が、スクロースである前記（４）に記載の方法。
（６）金属水酸化物が、銅、ビスマス、鉄、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム、カドミウム、バリウム、セリウム、ガリウム、ランタン、及びホウ素からなる群から選ばれる金属種の１種又は２種以上の金属水酸化物である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）金属酸化物が、酸化鉄である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（８）生成物が、α−アレニルヒドラジノエステルが主生成物となる前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）生成物が、α−プロパルギルヒドラジノエステルが主生成物となる前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（１０）アレニルボロネートが、前記した一般式（１）で表されるアレニルボロネートである前記（１）〜（９）に記載の方法。
（１１）アレニルボロネートが、アレニルピナコールボロネートである前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）α−ヒドラゾノエステルが、前記した一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルである前記（１）〜（１１）に記載の方法。
（１３）α−ヒドラゾノエステルが、２−［Ｎ’−アリールカルボニルヒドラゾノ］−酢酸エステルである前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４）生成物のα−アレニルヒドラジノエステルが、前記した一般式（３）で表されるα−アレニルヒドラジノエステルである前記（１０）〜（１３）に記載の方法。
（１５）生成物のα−プロパルギルヒドラジノエステルが、前記した一般式（４）で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルである前記（１０）〜（１３）に記載の方法。
The method of the present invention will be described in detail as follows.
(1) An allenyl boronate and an α-hydrazono ester are reacted in an aqueous solvent in the presence of a metal hydroxide or a metal oxide to produce an α-allenyl hydrazino ester and an α-propargyl hydrazino ester. How to manufacture.
(2) The method according to (1) above, wherein the aqueous solvent is an aqueous solvent.
(3) The method according to (1), wherein the aqueous solvent is a hydrous solvent containing an organic solvent.
(4) The method according to any one of (1) to (3), wherein the reaction is further performed in the presence of sugar.
(5) The method according to (4) above, wherein the sugar is sucrose.
(6) Metal whose metal hydroxide is selected from the group consisting of copper, bismuth, iron, lithium, magnesium, aluminum, calcium, cobalt, nickel, zinc, zirconium, cadmium, barium, cerium, gallium, lanthanum, and boron The method according to any one of (1) to (5) above, which is one kind or two or more kinds of metal hydroxides.
(7) The method according to any one of (1) to (5), wherein the metal oxide is iron oxide.
(8) The method according to any one of (1) to (7), wherein the product is an α-allenyl hydrazino ester as a main product.
(9) The method according to any one of (1) to (7), wherein the product is α-propargylhydrazino ester as a main product.
(10) The method according to any one of (1) to (9), wherein the allenyl boronate is an allenyl boronate represented by the general formula (1).
(11) The method according to any one of (1) to (10), wherein the allenyl boronate is an allenyl pinacol boronate.
(12) The method according to (1) to (11) above, wherein the α-hydrazonoester is an α-hydrazonoester represented by the general formula (2).
(13) The method according to any one of (1) to (12), wherein the α-hydrazonoester is 2- [N′-arylcarbonylhydrazono] -acetic acid ester.
(14) The method according to (10) to (13), wherein the α-allenyl hydrazino ester of the product is an α-allenyl hydrazino ester represented by the general formula (3).
(15) The method according to the above (10) to (13), wherein the α-propargyl hydrazino ester of the product is an α-propargyl hydrazino ester represented by the general formula (4).
本発明は、廉価で安定で、取り扱いの容易な金属水酸化物を用いて、効率的かつ選択的にα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものである。本発明の方法で使用される金属水酸化物は、安定で取り扱いが容易であり、操作が安全で簡便であり工業的な製造方法に適している。
また、本発明の方法は、水系溶媒中で行うことができ、環境汚染の原因となる有機溶媒の使用量が少ない、又は有機溶媒を使用することなく行うことができ、環境面からも優れた方法である。
このように、本発明の方法は、工業的に優れたα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものであり、医薬品や農薬などの工業製品の原料や中間体として有用な化合物の新規な製造方法を提供するものである。
The present invention provides a method for efficiently and selectively producing an α-allenyl hydrazino ester and / or α-propargyl hydrazino ester using an inexpensive, stable and easy-to-handle metal hydroxide. Is. The metal hydroxide used in the method of the present invention is stable and easy to handle, is safe and simple to operate, and is suitable for an industrial production method.
Further, the method of the present invention can be carried out in an aqueous solvent, can be carried out without using an organic solvent that causes environmental pollution, or can be carried out without using an organic solvent. Is the method.
As described above, the method of the present invention provides a method for producing industrially excellent α-allenyl hydrazino ester and / or α-propargyl hydrazino ester, which is used for industrial products such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. The present invention provides a novel method for producing a compound useful as a raw material or an intermediate.
本発明の方法における原料化合物であるアレニルボロネートとしては、Ｃ＝Ｃ＝Ｃ構造にホウ素原子が結合したＣ＝Ｃ＝Ｃ−Ｂのボロネート構造を有するものであり、炭素原子やホウ素原子は、本発明の方法の化学反応に影響を与えない各種の置換基が置換していてもよい。
本発明のアレニルボロネートとしては、前記した一般式（１）で表されるアレニルボロネートが例示される。一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３、並びにＲの「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられ、このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられ、炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられ、アリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。これらの炭化水素基は適宜、メチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（１）における好ましい炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが挙げられる。
本発明の一般式（１）における好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３としては、水素原子が挙げられる。
The allenyl boronate which is a raw material compound in the method of the present invention has a boronate structure of C═C═C—B in which a boron atom is bonded to a C═C═C structure, and carbon atoms and boron atoms are Various substituents that do not affect the chemical reaction of the method of the present invention may be substituted.
The allenyl boronate of the present invention is exemplified by the allenyl boronate represented by the general formula (1). R 1 , R 2 and R 3 in the general formula (1), and the “hydrocarbon group” of R are straight chain having 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms and 1 to 10 carbon atoms. Or a branched alkyl group; a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, and 2 to 10 carbon atoms; 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 carbon atoms 10 to 10 saturated or unsaturated monocyclic, polycyclic or condensed cyclic alicyclic hydrocarbon group; 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, monocyclic 6 to 12 carbon atoms , Polycyclic or condensed cyclic carbocyclic aromatic group; 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, monocyclic, polycyclic or condensed cyclic groups having 6 to 12 carbon atoms 7 to 40 carbon atoms, preferably carbon, in which the above-described alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is bonded to a carbocyclic aromatic group (aryl group). 7-20, an arylalkyl group having 7 to 15 carbon atoms (carbocyclic araliphatic group) and the like. Examples of such an alkyl group include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc. Examples of alicyclic hydrocarbon groups include cyclopropyl group, Cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, bicyclo [1.1.0] butyl group, tricyclo [2.2.1.0] heptyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, bicyclo [2.2 .2. Octyl group, adamantyl group (tricyclo [3.3.1.1] decanyl group), bicyclo [4.3.2] undecanyl group, tricyclo [5.3.1.1] dodecanyl group, and the like. Examples of the carbocyclic aromatic group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group. Examples of the arylalkyl group (carbocyclic araliphatic group) include a benzyl group. , A phenethyl group, an α-naphthyl-methyl group, and the like. These hydrocarbon groups are appropriately substituted with a substituent such as an alkyl group such as a methyl group, an alkoxy group such as a methoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, a dialkylamino group such as a hydroxyl group, a nitro group, or a dimethylamino group. May be.
As a preferable hydrocarbon group in General formula (1), a C1-C10 linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, etc. are mentioned.
Examples of preferable R 1 , R 2 and R 3 in the general formula (1) of the present invention include a hydrogen atom.
本発明の一般式（１）におけるＲは、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよい。このような２個のＲとしては、アルキレンジオールから誘導される基が好ましく、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレン基が挙げられる。好ましい例としては、ピナコールから誘導される１，１，２，２−テトラメチル−エチレン基が挙げられる。 R in the general formula (1) of the present invention may be formed by bonding two Rs together to form a 5- to 10-membered ring together with the adjacent oxygen atom and boron atom. Such two Rs are preferably groups derived from alkylene diols, and examples thereof include linear or branched alkylene groups having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms. Preferable examples include 1,1,2,2-tetramethyl-ethylene group derived from pinacol.
本発明のα−ヒドラゾノエステルとしては、カルボン酸エステル類のα位がヒドラゾン化されたもので、好ましくはヒドラゾンの他方の窒素原子がアシル化されたものが挙げられる。好ましいα−ヒドラゾノエステルとしては、前記した一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルが挙げられる。
本発明の一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルにおける基Ｒ４及び基Ｒ５の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられ、このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられ、炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられ、アリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
The α-hydrazono ester of the present invention includes those in which the α-position of carboxylic acid esters is hydrazoned, and preferably the other nitrogen atom of hydrazone is acylated. Preferred α-hydrazonoesters include α-hydrazonoesters represented by the general formula (2).
The “hydrocarbon group” of the group R 4 and the group R 5 in the α-hydrazono ester represented by the general formula (2) of the present invention has 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms and 2 to 10 carbon atoms; 15, preferably a saturated or unsaturated monocyclic, polycyclic or condensed cyclic alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms; 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, 6-12 monocyclic, polycyclic, or fused-ring carbocyclic aromatic groups; 6-36 carbon atoms, preferably 6-18 carbon atoms, 6-12 carbon atoms monocyclic, polycyclic The above-mentioned alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is bonded to the carbocyclic aromatic group (aryl group) of the formula or condensed ring, and the carbon number is 7 Arylalkyl groups (carbocyclic araliphatic groups) having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 20 carbon atoms and 7 to 15 carbon atoms. Examples of such alkyl groups include, for example, methyl group, ethyl Group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc., and examples of the alicyclic hydrocarbon group For example, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, bicyclo [1.1.0] butyl group, tricyclo [2.2.1.0] heptyl group, bicyclo [3.2.1] octyl The group bicyclo [2.2.2. Octyl group, adamantyl group (tricyclo [3.3.1.1] decanyl group), bicyclo [4.3.2] undecanyl group, tricyclo [5.3.1.1] dodecanyl group, and the like. Examples of the carbocyclic aromatic group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group. Examples of the arylalkyl group (carbocyclic araliphatic group) include a benzyl group. , A phenethyl group, an α-naphthyl-methyl group, and the like.
好ましい炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基などが挙げられる。これらの基は適宜置換基を有してもよい。
特に好ましい基Ｒ４としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、基Ｒ５としてはメチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基などの置換基で置換されてもよい炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。さらに好ましい基Ｒ５としてはフェニル基、ｐ−ジメチルアミノフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基などが挙げられる。
本発明の好ましいα−ヒドラゾノエステルとしては、２−［Ｎ’−アリールカルボニルヒドラゾノ］−酢酸エステル、より具体的には、２−［Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ］−酢酸アルキルエステル、例えば、２−［Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ］−酢酸エチルエステルが挙げられる。
Preferred hydrocarbon groups include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, monocyclic, polycyclic or condensed cyclic aryl groups having 6 to 12 carbon atoms, or 7 carbon atoms. To 15 arylalkyl groups, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, phenyl group, naphthyl group, benzyl group and the like. These groups may have a substituent as appropriate.
Particularly preferred group R 4 includes a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an arylalkyl group having 7 to 15 carbon atoms, and group R 5 is an alkyl group such as a methyl group. Monocyclic or polycyclic having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted with a substituent such as an alkoxy group such as a methoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, a dialkylamino group such as a hydroxyl group, a nitro group or a dimethylamino group And an aryl group of the formula or condensed cyclic. More preferred groups R 5 include phenyl group, p-dimethylaminophenyl group, p-methoxyphenyl group, p-nitrophenyl group, p-hydroxyphenyl group and the like.
Preferred α-hydrazonoesters of the present invention include 2- [N′-arylcarbonylhydrazono] -acetic acid esters, more specifically 2- [N′-benzoylhydrazono] -acetic acid alkyl esters, such as 2- [N′-benzoylhydrazono] -acetic acid ethyl ester.
本発明の方法におけるアレニルボロネートは、α−ヒドラゾノエステルに対して１当量以上使用すればよい。好ましくはα−ヒドラゾノエステルに対して、１．０〜１０．０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量が使用される。なお、原料として使用されるアレニルボロネートは、文献（例えば、J. Amer. Chem. Soc., 2006, 128, 1464-65）に記載の方法に準じて製造することができる。アレニルピナコールボロネートは、市販品をそのまま使用することもできる。
本発明の方法によれば、前記した原料化合物に対応したα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造することができる。原料化合物して、前記した一般式（１）及び一般式（２）の化合物を使用した場合には、対応する一般式（３）で表されるα−アレニルヒドラジノエステル及び／又は一般式（４）で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルが生成させることができる。この場合におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも前記したものと同じである。
本発明の方法により、生成したα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルは、ヒドラジノ基が結合している炭素原子が不斉炭素となる。本発明の方法においては、Ｓ体及びＲ体の混合物して得られ、これらはそれぞれ必要に応じて公知の方法により光学分割することができる。
The allenyl boronate in the method of the present invention may be used in an amount of 1 equivalent or more based on the α-hydrazono ester. Preferably, 1.0 to 10.0 equivalents, more preferably 1.5 to 3.0 equivalents, are used with respect to the α-hydrazono ester. In addition, the allenyl boronate used as a raw material can be manufactured according to the method as described in literature (for example, J. Amer. Chem. Soc., 2006, 128, 1464-65). A commercially available product can be used as it is for the allenyl pinacol boronate.
According to the method of the present invention, α-allenyl hydrazino ester and / or α-propargyl hydrazino ester corresponding to the raw material compound can be produced. When the compound of general formula (1) and general formula (2) described above is used as the raw material compound, the corresponding α-allenyl hydrazino ester represented by general formula (3) and / or general formula (Alpha) -propargyl hydrazino ester represented by (4) can be produced | generated. In this case, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are all the same as those described above.
In the α-allenyl hydrazino ester and / or α-propargyl hydrazino ester produced by the method of the present invention, the carbon atom to which the hydrazino group is bonded becomes an asymmetric carbon. In the method of the present invention, it is obtained as a mixture of S-form and R-form, and these can be optically resolved by a known method if necessary.
本発明の方法における金属水酸化物は、金属元素又はホウ素元素の水酸化物である。本発明の好ましい金属水酸化物としては、銅、ビスマス、鉄、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム、カドミウム、バリウム、セリウム、ガリウム、ランタン、及びホウ素からなる群から選ばれる金属種及びホウ素元素の１種又は２種以上の水酸化物である。ホウ素元素は一般には非金属元素として扱われているが、本発明における水酸化物の触媒においては、金属元素の１種として、水酸化ホウ素も金属水酸化物の１種として取り扱う。
本発明の好ましい金属水酸化物としては、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｂｉ（ＯＨ）３、Ｆｅ（ＯＨ）３、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｃｏ（ＯＨ）２、Ｎｉ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｚｒ（ＯＨ）４、Ｃｄ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｅ（ＯＨ）４、Ｇａ（ＯＨ）３、Ｌａ（ＯＨ）３、Ｂ（ＯＨ）３などが挙げられる。より好ましい金属水酸化物としては、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｂｉ（ＯＨ）３、Ｆｅ（ＯＨ）３などが挙げられ、さらに好ましくはＣｕ（ＯＨ）２、及びＢｉ（ＯＨ）３が挙げられる。
また、金属酸化物としては、前記した金属の酸化物が挙げられる。好ましい金属酸化物としては、酸化鉄が挙げられる。
本発明の金属水酸化物又は金属酸化物の使用量としては、α−ヒドラゾノエステルに対して、０．１〜１００モル％、好ましくは１〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％である。
The metal hydroxide in the method of the present invention is a hydroxide of a metal element or a boron element. Preferred metal hydroxides of the present invention are selected from the group consisting of copper, bismuth, iron, lithium, magnesium, aluminum, calcium, cobalt, nickel, zinc, zirconium, cadmium, barium, cerium, gallium, lanthanum, and boron. One kind or two or more kinds of hydroxides of the metal species and boron element. The boron element is generally treated as a non-metallic element. However, in the hydroxide catalyst of the present invention, boron hydroxide is also treated as one kind of metal hydroxide as one kind of metal element.
Preferred metal hydroxides of the present invention include Cu (OH) 2 , Bi (OH) 3 , Fe (OH) 3 , LiOH, Mg (OH) 2 , Al (OH) 3 , Ca (OH) 2 , Co (OH) 2 , Ni (OH) 2 , Zn (OH) 2 , Zr (OH) 4 , Cd (OH) 2 , Ba (OH) 2 , Ce (OH) 4 , Ga (OH) 3 , La (OH) ) 3 , B (OH) 3 and the like. More preferable metal hydroxides include Cu (OH) 2 , Bi (OH) 3 , Fe (OH) 3 , and more preferably Cu (OH) 2 and Bi (OH) 3 .
In addition, examples of the metal oxide include the metal oxides described above. Preferred metal oxides include iron oxide.
As the usage-amount of the metal hydroxide or metal oxide of this invention, it is 0.1-100 mol% with respect to alpha-hydrazonoester, Preferably it is 1-30 mol%, More preferably, it is 1-20 mol%. It is.
本発明の好ましい方法の態様としては、糖の存在下で行う方法が挙げられる。糖としては、単糖類や二糖類が好ましい。より好ましい糖としてはスクロース（ショ糖）が挙げられる。これらの糖類は、その一部の水酸基が脂肪酸などのカルボン酸でエステル化されていてもよい。例えば、ショ糖モノ脂肪酸エステルやショ糖ジ脂肪酸エステルなども使用することができる。使用する糖の量としては、α−ヒドラゾノエステルに対して、０．１〜１００モル％、好ましくは１〜３０モル％、より好ましくは１〜１０モル％である。
添加された糖の作用の詳細は必ずしも明らかではないが、糖の存在により反応系中のアレニルボロネートが安定化され、長時間に亘って分解されずに反応系中に存在しているためと考えられている。
A preferred method embodiment of the present invention includes a method performed in the presence of sugar. As sugar, monosaccharide and disaccharide are preferable. A more preferred sugar is sucrose (sucrose). These saccharides may be partially esterified with a carboxylic acid such as a fatty acid. For example, sucrose monofatty acid ester and sucrose difatty acid ester can also be used. The amount of sugar used is 0.1 to 100 mol%, preferably 1 to 30 mol%, more preferably 1 to 10 mol%, based on the α-hydrazono ester.
Although the details of the action of the added sugar are not always clear, the presence of the sugar stabilizes the allenyl boronate in the reaction system, and it remains in the reaction system without being decomposed over a long period of time. It is believed that.
本発明の方法は、水単独又は水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことができる。使用される有機溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒として均一系で行うことが好ましい。このような有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどが挙げられ、好ましい溶媒系としては、水単独系、並びに水−ＴＨＦ系及び水−ＤＭＦ系の溶媒が挙げられる。
反応温度としては、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、−２０℃〜４０℃程度の範囲で適宜選択することができる。好ましい反応温度としては室温が上げられる。雰囲気は大気中もしくはアルゴンガスなどの不活性雰囲気とすることができるが、大気中で反応させることができる。
反応時間には特に制限はないが、反応系におけるアレニルボロネートの安定性から余り長時間の反応は好ましくない。好ましい反応時間としては、３分〜２時間、より好ましくは５分〜１時間、さらに好ましくは５分〜３０分である。
The method of the present invention can be carried out in water alone or in a mixed solvent of water and an organic solvent. The organic solvent used is preferably a homogeneous system that is compatible with water. Examples of such an organic solvent include dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamide (DMA) acetone, acetonitrile, dioxane, methanol, ethanol, ethylene glycol, and the like. And water-THF and water-DMF solvents.
The reaction temperature can be appropriately selected within the range of preferably −20 ° C. to the boiling point of the solvent and about −20 ° C. to 40 ° C. A preferred reaction temperature is room temperature. The atmosphere can be air or an inert atmosphere such as argon gas, but can be reacted in air.
Although there is no restriction | limiting in particular in reaction time, Reaction of too long time is unpreferable from stability of the allenyl boronate in a reaction system. A preferable reaction time is 3 minutes to 2 hours, more preferably 5 minutes to 1 hour, and still more preferably 5 minutes to 30 minutes.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
次に示す反応式にしたがって、α−ヒドラゾノエステル（１ａ）とアレニルボロネート（２ａ）とを、次の表１に記載した各種の金属水酸化物の存在下に反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル（３ａ）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（４ａ）を製造した。 According to the following reaction formula, α-hydrazonoester (1a) and allenyl boronate (2a) are reacted in the presence of various metal hydroxides described in the following Table 1 to obtain α- Allenyl hydrazino ester (3a) and α-propargyl hydrazino ester (4a) were prepared.
［式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。］
容器に２０ｍｏｌ％の水酸化金属（０．０４ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。９０分後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
結果を次の表１に示す。
[Wherein, Bz represents a benzoyl group, and Et represents an ethyl group. ]
20 mol% metal hydroxide (0.04 mmol) and hydrazonoester (44.0 mg, 0.2 mmol) were placed in a container, and water (0.1 mL) and DMF (0.3 mL) were added thereto. Allenyl pinacol boronate (53 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 90 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to the reaction mixture to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
The results are shown in Table 1 below.
表１の最右欄は、アレニル体とプロパルギル体の比を示し、ラン１は、金属水酸化物を添加していない場合の比較例である。
この結果、金属水酸化物の添加により収率（％）が向上すると共に、アレニル体とプロパルギル体の比も変動してくることがわかる。
同様に、溶媒を水のみとして実験した。この場合も同様な結果となったが、一部の水酸化物に収率の低下が見られた。
The rightmost column of Table 1 shows the ratio between the allenyl form and the propargyl form, and run 1 is a comparative example in which no metal hydroxide is added.
As a result, it can be seen that the yield (%) is improved by addition of the metal hydroxide, and the ratio between the allenyl form and the propargyl form also varies.
Similarly, the experiment was conducted using only water as the solvent. In this case, similar results were obtained, but a decrease in yield was observed for some hydroxides.
次に示す反応式にしたがって、α−ヒドラゾノエステル（５）とアレニルボロネレート（６）とを、水酸化ビスマスの存在下に反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）を製造した。 According to the reaction formula shown below, alpha-hydrazono esters and (5) a Arenirubo Lone rate (6) is reacted in the presence of bismuth hydroxide, alpha-allenyl-hydrazino ester (7) and alpha- Propargyl hydrazino ester (8) was produced.
［式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。］
容器に５ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（２．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。９０分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
収率は定量的であり、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）の比［（７）／（８）］は、９４／６であった。なお、水酸化ビスマス不存在下では、収率は７％であり、比［（７）／（８）］は、４５／５５であった。
[Wherein, Bz represents a benzoyl group, and Et represents an ethyl group. ]
5 mol% bismuth hydroxide (2.4 mg, 0.01 mmol) and hydrazonoester (44.1 mg, 0.2 mmol) were placed in a container, and water (0.1 mL) and DMF (0.3 mL) were added thereto. added. Allenyl pinacol boronate (52 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 90 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
The yield was quantitative, and the ratio [(7) / (8)] of α-allenyl hydrazino ester (7) and α-propargyl hydrazino ester (8) was 94/6. In the absence of bismuth hydroxide, the yield was 7%, and the ratio [(7) / (8)] was 45/55.
水酸化銅を触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応
実施例２と同様にして、容器に１０ｍｏｌ％の水酸化銅（２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４３．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。５分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
収率は定量的であり、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）の比［（７）／（８）］は、９／９１であった。なお、水酸化銅不存在下では、収率は７％であり、比［（７）／（８）］は、４５／５５であった。
Addition reaction of allenyl pinacol boronate to hydrazono ester catalyzed by copper hydroxide In the same manner as in Example 2, 10 mol% copper hydroxide (2.0 mg, 0.02 mmol) and hydrazono ester ( 43.7 mg, 0.2 mmol) was added, and water (0.1 mL) and DMF (0.3 mL) were added thereto. Allenyl pinacol boronate (52 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 5 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
The yield was quantitative, and the ratio [(7) / (8)] of α-allenyl hydrazino ester (7) and α-propargyl hydrazino ester (8) was 9/91. In the absence of copper hydroxide, the yield was 7%, and the ratio [(7) / (8)] was 45/55.
実施例２に記載の反応を、溶媒を水のみとし、水酸化ビスマスの量を減らしてヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応における効果を調べた。
容器に１０ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２４時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は１２％で、α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、５２／４８であった。溶媒を水のみとし触媒量が少なくないと、水酸化ビスマスの触媒活性は十分ではなかった。また、選択性も低下することが示された。
In the reaction described in Example 2, the effect in the addition reaction of allenyl pinacol boronate to hydrazono ester was examined by using only water as the solvent and reducing the amount of bismuth hydroxide.
10 mol% bismuth hydroxide (4.8 mg, 0.02 mmol) and hydrazonoester (44.0 mg, 0.2 mmol) were placed in a container, and water (4.0 mL) was added thereto. Allenyl pinacol boronate (53 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 24 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
As a result, the yield was 12%, and the ratio of the α-allenyl hydrazino ester to the α-propargyl hydrazino ester [allenyl / propargyl] was 52/48. The catalyst activity of bismuth hydroxide was not sufficient when the solvent was only water and the amount of catalyst was small. Moreover, it was shown that selectivity also falls.
実施例２に記載の反応を、溶媒を水のみとし、水酸化ビスマスを触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応におけるスクロースの添加効果を調べた。
容器に１０ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１．７ｍｏｌ％のスクロース（０．５ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２４時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は９３％であった。α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、７７／２３であった。なお、水酸化ビスマスを２．５ｍｏｌ％とした場合の収率は８２％であったが、選択性の向上がみられた。
In the reaction described in Example 2, the effect of addition of sucrose in the addition reaction of allenyl pinacol boronate to hydrazono ester using only water as a solvent and bismuth hydroxide as a catalyst was examined.
A container was charged with 10 mol% bismuth hydroxide (4.8 mg, 0.02 mmol), hydrazonoester (44.0 mg, 0.2 mmol) and 1.7 mol% sucrose (0.5 mg, 0.0034 mmol). To this was added water (4.0 mL). Allenyl pinacol boronate (53 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 24 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
As a result, the yield was 93%. The ratio of the α-allenyl hydrazino ester form to the α-propargyl hydrazino ester form [allenyl form / propargyl form] was 77/23. In addition, although the yield when bismuth hydroxide was 2.5 mol% was 82%, an improvement in selectivity was observed.
酸化鉄を触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応
容器に５ｍｏｌ％のγ−酸化鉄(III)（１．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ヒドラゾノエステル（４４．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１．３ｍｏｌ％のスクロース（０．３８ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。１．５時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は３８％であった。α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、８７／１３であった。
Addition reaction of allenyl pinacol boronate to hydrazono ester catalyzed by iron oxide 5 mol% of γ-iron (III) oxide (1.8 mg, 0.01 mmol), hydrazono ester (44.1 mg, 0. 2 mmol) and 1.3 mol% sucrose (0.38 mg, 0.0026 mmol) were added to which water (4.0 mL) was added. Allenyl pinacol boronate (53 μL, 0.3 mmol) was added to this solution and stirred vigorously. After 1.5 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to stop the reaction, extraction was performed using ethyl acetate (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated and dried, the ratio of allenyl / propargyl was determined using NMR, and then the yield was determined by purification with column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1).
As a result, the yield was 38%. The ratio of the α-allenyl hydrazino ester form to the α-propargyl hydrazino ester form [allenyl form / propargyl form] was 87/13.
本発明は、工業的に優れたα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものであり、医薬品や農薬などの工業製品の原料や中間体として有用な化合物の新規な製造方法を提供するものであり、産業上の利用可能性を有している。 The present invention provides a method for producing industrially excellent α-allenyl hydrazino ester and / or α-propargyl hydrazino ester, and is useful as a raw material or intermediate for industrial products such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. The present invention provides a novel method for producing such a compound and has industrial applicability.
Claims (7)
Ｒ １ −Ｃ（Ｒ ２ ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ ３ ）−Ｂ（ＯＲ） ２ （１）
［式中、Ｒは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表わされるアレニルボロネートと、次の一般式（２）
で表される
α−ヒドラゾノエステルと
を、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、次の一般式（３）
で表されるα−アレニルヒドラジノエステル及び次の一般式（４）
で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法。 The following general formula (1)
R 1 -C (R 2) = C = C (R 3) -B (OR) 2 (1)
[In the formula, each R independently represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or two R's are bonded together to form a 5- to 10-membered together with an adjacent oxygen atom and boron atom. A ring may be formed, and R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent. ]
An allenylboronate represented by the following general formula (2)
Is reacted with an α-hydrazono ester represented by the following general formula (3) in the presence of a metal hydroxide or a metal oxide in an aqueous solvent.
Α-allenylhydrazino ester represented by the following general formula (4)
The manufacturing method of (alpha)-propargyl hydrazino ester represented by these.
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