JP5180477B2 - デスモプレシンを含有するブリスターパック及び固形製剤 - Google Patents
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Description
本発明はデスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤を充填したブリスターを含む医薬用ブリスターパックと前記固形製剤に関する。
デスモプレシン（ｄＤＡＶＰとも言う）はノナペプチドであり、特に鼻腔スプレーや錠剤として販売されている医薬品Ｍｉｎｉｒｉｎ（登録商標）の治療活性成分である（その酢酸塩として）。デスモプレシンは主に一次性夜尿症、即ち小児のおねしょの治療に使用されているが、夜間多尿症や尿崩症の治療にも認可されている。錠剤はスウェーデンで１９８７年に最初に販売された。デスモプレシンの市販錠剤形態の組成は現在まで変わっていない。
デスモプレシンの錠剤形態は米国特許第５，０４７，３９８号に記載されているように最初に開示された。その後に販売認可が下りたものとしては例えば米国特許第５，０４７，３９８号に例示されているマンニトール、タルク及びセルロース成分をジャガイモ澱粉に置き換えた錠剤が挙げられる。酢酸デスモプレシンとジャガイモ澱粉に加え、本錠剤成分はラクトース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びステアリン酸マグネシウムであり、これらを混合して顆粒から圧縮し、均質錠剤を形成している。水とエタノールの混合物を顆粒製造の造粒液として使用しているので、得られる錠剤はこれらの２種の溶媒の微量の残留分、一般には水５〜６％とエタノール０．１％（重量百分率）も含有している。固形製剤を完全に乾燥する条件は工業規模ではコストが高過ぎるか又はデスモプレシンが熱損傷する可能性があるので、残留溶媒を完全に除去する必要はなく、実際的でもない。
ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデン）をコーティングしたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ブリスターを含むブリスターパックに充填したＭｉｎｉｒｉｎ（登録商標）錠剤が従来販売されている。ヒートシールラッカーを備えるアルミ箔蓋材が使用されている。ブリスターパック製品は長期保存中の酢酸デスモプレシンの劣化に付随する問題により２００２年に市場から撤退した。
瓶入りスプレー又は錠剤に比較したブリスターパックの利点はよく知られている。これらの利点は主に治療医が特定数の用量単位を選択する際に融通性があることと、用量単位を摂取したか否かがブリスターの外観から患者に実際に分かるという点にある。医薬用ブリスターパックに関するより一般的な手引きは“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｄｅｓｉｇｎ”；Ｅｄ．Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８に記載されている。
保存安定性の問題のないデスモプレシンを含有するブリスターパックを提供することが必要とされている。
米国特許第５，７６３，４０５号はデスモプレシンの固形製剤を開示している。この製剤はデスモプレシンを小腸で放出させるように構成された腸溶コーティングを備えており、約２〜約６のｐＨに緩衝する緩衝剤を含むキャリヤーと薬剤を混合している。米国特許第５，７６３，４０５号は胃腸放出を制御すると共にデスモプレシンの酵素分解を確保することによりデスモプレシンバイオアベイラビリティを増加するという目的を開示している。
本発明は医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーを添加したデスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤を充填したブリスターを含む医薬用ブリスターパックに関し、前記固形製剤は前記デスモプレシンの水分に関連する劣化を防ぐように構成されている。
本発明の固形製剤は場合により一般に崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、防腐剤、着色剤及び適切なその任意混合物から選択される少なくとも１種の他の添加剤を添加することができる。本発明の実施に考慮することができる添加剤の例は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”；Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ，２０００に記載されている。
特定理論に結び付けるものではないが、本発明者らはデスモプレシンの固形製剤中の残留水分の存在が（例えば密閉瓶に比較して）ブリスターパック内の潜在的水分流入増加と相俟って保存時にデスモプレシンの上記劣化加速を生じたと仮定する。保存中には他の形態の失活デスモプレシンも形成されるが、固形製剤中の水分の存在はデスモプレシンの二量体形成、即ち失活を促進すると思われる。
より詳細には、デスモプレシンの固形製剤におけるｐＨレベルを目的に合わせて選択及び制御することがブリスターパック保存時の劣化防止に特に有効であることが判明した。
本発明の１好適態様は、前記固形製剤が前記固形製剤を水と接触させたときに測定した場合に３．０〜６．２のｐＨを提供する物質を含有している前記ブリスターパックに関する。別の好適態様において、前記ｐＨは３．０〜６．０である。本明細書で使用する「水と接触」なる用語は２５℃のＨ２Ｏ ２ｍｌ中に固形製剤１ｇを含有するスラリーの調製を意味し、このスラリーで従来のｐＨ測定を実施する。Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓ．Ａ．（フランス）製品ｐＨＣ３３５９−９型ｐＨメーターを測定に使用した。Ｈ２Ｏ ２ｍｌ中に従来公知のＭｉｎｉｒｉｎ（登録商標）錠剤１ｇを含有するスラリーは２５℃でｐＨ約６．６である。
前記ｐＨは３．５〜５．５であることが好ましい。前記ｐＨは４．０〜５．０、好ましくは４．５〜４．８であることがより好ましい。
前記ｐＨを提供する前記物質は好ましくは酸、好ましくはクエン酸、塩酸及びリンゴ酸から構成される群から選択される酸である。適切な酸の他の例はステアリン酸、酢酸、リン酸、アジピン酸、酒石酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸である。本発明はｐＨ調節剤として１種類の物質だけ使用すればよいので特に簡便に実施することができる。
本発明のブリスターパックにおいて、前記ブリスターと適宜その蓋材箔は好ましくはＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣブレンド、ＰＥ（ポリエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリスチレン、ポリエステル（例えばポリエステルテレフタレート）、紙、ポリアミド、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）及びアルミ箔又はその任意ブレンドから選択される材料から構成される。本明細書で使用する「ブレンド」なる用語は積層複合体も含む。ＰＶＣが好ましい材料である。
典型的なアルミニウムブリスターは底材ウェブが通常は延伸ポリアミド（ＯＰＡ）、アルミニウム及びポリプロピレン又はＰＶＣの積層複合体であるブレンドから構成され、蓋材箔がアルミニウムから構成される。蓋材箔は一般に例えばポリプロピレンと共働して密閉するためのヒートシールラッカーを備える。典型的なＣＯＣブリスターは底材ウェブがＰＰ／ＣＯＣ／ＰＰから構成され、上記型のアルミ箔蓋材を使用することができる。ＰＶＣブリスターは一般にＰＶＣと共働して密閉するように構成された従来のヒートシールラッカーを備えるアルミ箔蓋材で密閉される。本発明の実施に利用されるブリスターパック製造技術自体は当業者に公知である。製造業者の例としては、アルミニウムとＣＯＣについてはｔｈｅ Ａｌｃａｎ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（Ｓｉｎｇｅｎ，ＤＥ）、ＰＶＣについてはＲｉｂｌｅｘ Ｆｉｌｍ Ａ／Ｓ（デンマーク）、ＰＶＤＣについてはＰｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ＡＧ（スイス）が挙げられる。
最も好ましい態様において、前記固形製剤は腸溶コーティングをもたない。腸溶コーティングをもつ固形製剤を完全に回避することにより、固形製剤の製造が実質的に簡単になり、この点は本特定態様の大きな実用上の利点である。
前記固形製剤は好ましくは錠剤、粒状粉末、トローチ剤、カシェ剤、乾燥粉末、ウェハースシート及びカプセル剤から構成される群から選択される。錠剤が最も好ましい。
本発明の第２の側面は医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーを添加したデスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤に関し、前記固形製剤は前記固形製剤を水と接触させたときに測定した場合に４．５〜５．５のｐＨを提供する物質を含有しており、但し、前記固形製剤は魚ゼラチン又は腸溶コーティングをもたない。
この第２の側面において、前記ｐＨは４．５〜５．０、好ましくは４．５〜４．８であることが好ましい。前記物質は一般に酸、好ましくはクエン酸、塩酸及びリンゴ酸から構成される群から選択される酸である。酸の他の例は上記のものである。固形製剤自体は好ましくは上記のものから選択される。錠剤が最も好ましい選択例である。
従って、本発明は本発明の第２の側面に定義した固形製剤を充填したブリスターを含む医薬用ブリスターパックに関する。前記ブリスターと適宜蓋材箔は好ましくは上記のものから選択される材料から構成される。
固形製剤としての本発明の医薬組成物は一般に経口投与可能な錠剤である。錠剤は当分野の定着法に従って適切な顆粒の圧縮により製造することができる。適切な打錠機の例をいくつか挙げると、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，米国やＣｏｕｒｔｏｙ ＮＶ，ＢＥから販売されているロータリープレスが挙げられる。医薬錠剤製造の総合概要については、前記“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｄｅｓｉｇｎ”中の“Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ”（Ｎ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ著）参照。
以下、実施例により本発明をより詳細に例証する。以下の実施例は本発明の実施方法を限定するものではない。
ｄＤＡＶＰの酸含有（「低ｐＨ」；０２Ｋ２４−０１）固形製剤の製造
ラクトース（９００ｇ，ＤＭＶ，ＮＬ製品Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １５０Ｍ）と澱粉（５５０ｇ，Ｌｙｃｋｅｂｙ Ｓｔａｒｋｅｌｓｅ ＡＢ，ＳＥ製品ＡｍｙｌＳｏｌＶａｔ）を混合し、１ｍｍシーブで篩分けした。リンゴ酸（１．８８ｇ）、水（７５ｍｌ）及びＰＶＰ（１３．８ｇ，ＢＡＳＦ ＧｍｂＨ，ＤＥ製品Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）から構成される造粒液を調製し、これにｄＤＡＶＰ（０．７５ｇ；ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＢ，ＳＥ製品）とエタノール（２２５ｇ）を加えた。次に造粒液をラクトース／澱粉混合物に加えた。篩分け（１．４ｍｍ）し、２０〜２５時間４０℃で乾燥し、更に篩分け（１．４ｍｍ）した後、得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム（１１．３ｇ，１．０ｍｍ篩分け；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ ＮＶ，ＮＬ製品）と混合した後、シングルパンチ打錠機（Ｆｅｔｔｅ Ｅｘａｃｔａ １）を使用して７５００錠に打錠した。ｄＤＡＶＰ ０．１ｍｇを含有する典型的な製造後の錠剤は厚さ３〜４ｍｍ及び目標重量１９２ｍｇの白色凸状卵形（６．８×９．６ｍｍ）であった。表面は滑らかで引っ掻き傷や縁部の破損がなく、ラミネーション（所謂キャッピング）傾向もなかった。残留含水率は６．１重量％であった。製造後の錠剤の水スラリーのｐＨは２５℃で４．６であった。乾燥顆粒即ち固形製剤自体としても使用することができる錠剤前駆体のｐＨは４．３であった。
ラクトース（９００ｇ，ＤＭＶ，ＮＬ製品Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １５０Ｍ）と澱粉（５５０ｇ，Ｌｙｃｋｅｂｙ Ｓｔａｒｋｅｌｓｅ ＡＢ，ＳＥ製品ＡｍｙｌＳｏｌＶａｔ）を混合し、１ｍｍシーブで篩分けした。リンゴ酸（１．８８ｇ）、水（７５ｍｌ）及びＰＶＰ（１３．８ｇ，ＢＡＳＦ ＧｍｂＨ，ＤＥ製品Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）から構成される造粒液を調製し、これにｄＤＡＶＰ（０．７５ｇ；ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＢ，ＳＥ製品）とエタノール（２２５ｇ）を加えた。次に造粒液をラクトース／澱粉混合物に加えた。篩分け（１．４ｍｍ）し、２０〜２５時間４０℃で乾燥し、更に篩分け（１．４ｍｍ）した後、得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム（１１．３ｇ，１．０ｍｍ篩分け；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ ＮＶ，ＮＬ製品）と混合した後、シングルパンチ打錠機（Ｆｅｔｔｅ Ｅｘａｃｔａ １）を使用して７５００錠に打錠した。ｄＤＡＶＰ ０．１ｍｇを含有する典型的な製造後の錠剤は厚さ３〜４ｍｍ及び目標重量１９２ｍｇの白色凸状卵形（６．８×９．６ｍｍ）であった。表面は滑らかで引っ掻き傷や縁部の破損がなく、ラミネーション（所謂キャッピング）傾向もなかった。残留含水率は６．１重量％であった。製造後の錠剤の水スラリーのｐＨは２５℃で４．６であった。乾燥顆粒即ち固形製剤自体としても使用することができる錠剤前駆体のｐＨは４．３であった。
ｄＤＡＶＰの無酸（「標準ｐＨ」；ＤＫ７３３３）固形製剤の製造
リンゴ酸を省略した以外は実施例１と同様に錠剤を製造した。製造後の錠剤の水スラリーのｐＨは２５℃で６．６であった。残留含水率は６．１重量％であり、即ち、実施例１の錠剤と意図的に同一にした。
リンゴ酸を省略した以外は実施例１と同様に錠剤を製造した。製造後の錠剤の水スラリーのｐＨは２５℃で６．６であった。残留含水率は６．１重量％であり、即ち、実施例１の錠剤と意図的に同一にした。
実施例１及び２の錠剤のＰＶＣブリスター充填と安定性試験Ａ
Ｉｎｐａｃ ＡＢ，Ｌｕｎｄ，ＳＥにより提供される従来のパッケージング技術を使用してブリスターパックを製造した。ＰＶＣブリスター（ＲＮ２３−Ａ，バッチ＃２６１４５−１；Ｒｉｂｌｅｘ Ｆｉｌｍ Ａ／Ｓ製品）と蓋材アルミ箔（Ｋ７６０６００２，バッチ＃７７１２９７；前記Ａｌｃａｎ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ製品）を密閉用ヒートシールラッカー（Ｔｅｒｍｏｌａｃｋ ＬＡ７２３）と併用した。
Ｉｎｐａｃ ＡＢ，Ｌｕｎｄ，ＳＥにより提供される従来のパッケージング技術を使用してブリスターパックを製造した。ＰＶＣブリスター（ＲＮ２３−Ａ，バッチ＃２６１４５−１；Ｒｉｂｌｅｘ Ｆｉｌｍ Ａ／Ｓ製品）と蓋材アルミ箔（Ｋ７６０６００２，バッチ＃７７１２９７；前記Ａｌｃａｎ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ製品）を密閉用ヒートシールラッカー（Ｔｅｒｍｏｌａｃｋ ＬＡ７２３）と併用した。
実施例１及び２の錠剤を充填したブリスターパッケージを人工気象室に入れ、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で保存した。水／水分（重量％）と無傷ｄＤＡＶＰ（０ケ月の出発時含有率１００％）の含有率を経時的にモニターし、結果を表１に要約した。
水分とデスモプレシンに使用した分析法は夫々カールフィッシャー法とＬＣ／ＵＶ法であった。
ＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスター内のｄＤＡＶＰ錠剤の安定性試験Ｂ
使用したＰＶＤＣはＰｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ＡＧ製品Ｐｅｒｌａｌｕｘ−Ｄｕｐｌｅｘ（バッチ＃３９９４２）であり、上記のようなＰＶＣブリスターにコーティングした。蓋材アルミ箔Ｋ７６０６００２を使用した。
使用したＰＶＤＣはＰｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ＡＧ製品Ｐｅｒｌａｌｕｘ−Ｄｕｐｌｅｘ（バッチ＃３９９４２）であり、上記のようなＰＶＣブリスターにコーティングした。蓋材アルミ箔Ｋ７６０６００２を使用した。
比較の目的で、別のバッチのジャガイモ澱粉（ＫＭＣ，デンマーク製品）の使用により水と接触させたときの錠剤のｐＨが６．５となるようにした以外は実施例２と同様に錠剤ＣＣ６５４５を製造した。
ｐＨ４．５とするために十分な量の酸を造粒液に加えた以外は前記ＣＣ６５４５と同様の本発明の２種の錠剤を製造した。リンゴ酸又は塩酸を加え、得られた錠剤夫々４５／０５９及び４５／０６１は水と接触させたときのｐＨが夫々６．１及び６．２であった。実施例３と同様に４０℃／７５％ＲＨで実施した安定性試験を下表２に要約する。
要約すると、ｐＨが低いほどブリスターパック内のデスモプレシンの固形製剤の保存安定性が増すことが上記結果から明らかである。
全引用文献は本明細書の一体部分とみなす。
Claims (8)
- 医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーを添加したデスモプレシン又は医薬的に許容可能なその塩の固形製剤を充填したブリスターを含む医薬用ブリスターパックであって、前記固形製剤は１ｇの前記固形製剤を２０℃で２ｍｌの水中でスラリー化したときに測定した場合に３．０〜６．２のｐＨを提供するように酸を含有しており、前記固形製剤は腸溶コーティングを含まず、
ただし、前記固形製剤は口腔内で１０秒以内に崩壊する口腔内分散性医薬製剤ではない、
ことを特徴とするブリスターパック。 - 前記ｐＨが３．５〜５．５である請求項１に記載のブリスターパック。
- 前記ｐＨが４．０〜５．０である請求項２に記載のブリスターパック。
- 前記ｐＨが４．５〜４．８である請求項３に記載のブリスターパック。
- 前記酸が、クエン酸、塩酸、リンゴ酸、ステアリン酸、酢酸、リン酸、アジピン酸、酒石酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸から構成される群から選択される請求項１から４のいずれか一項に記載のブリスターパック。
- 前記酸が、クエン酸、塩酸及びリンゴ酸から構成される群から選択される請求項５に記載のブリスターパック。
- 前記ブリスターがＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣブレンド、ＰＥ、ＰＰ、ポリスチレン、ポリエステル、紙、ポリアミド、ＰＥＴ、ＣＯＣ、アルミ箔及びそのブレンドから選択される材料から構成される請求項１から６のいずれか一項に記載のブリスターパック。
- 前記固形製剤が錠剤、粒状粉末、トローチ剤、カシェ剤、乾燥粉末、カプセル剤及びウェハースシートから構成される群から選択される請求項１から７のいずれか一項に記載のブリスターパック。
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