JP5167480B2 - アレルギー予防方法又は治療方法、飲食品、並びに経口医薬品 - Google Patents
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Description
TGF-βは、ハエ、カエル、マウス、ヒト等において遺伝子配列が非常によく保存されていること、体内のほぼすべての細胞にTGF-βの受容体が存在すること、人為的にTGF-βを欠如させたマウス(遺伝子ノックアウトマウス)が胎生期に死亡してしまうことなどから、生物の生存に必須な分子であると考えられている。
近年、乳幼児を中心に食物アレルギーも急増している。飲食物に含有されるアレルギー原因物質の摂取により湿疹や蕁麻疹を発症したり、重篤な場合にはアナフィラキシーショックにより死亡してしまうこともある。食物アレルギーの原因物質は、人それぞれであるが、牛乳、卵、小麦、米、そば、魚介類など身近な食物が多く、現代社会においてアレルギーの原因物質を完全に断った生活を送ることは困難である。
これまで、経口から摂取されたタンパク質分子は胃腸内で分解され、その作用を全身的に及ぼすことはないと一般に考えられ、TGF−βに関しても十分な検証はなされていなかった。本発明者はモデル動物を用いて経口的なTGF-βの投与が免疫系に及ぼす影響について検証を行った結果、経口的に多量のTGF−βを投与した場合、TGF−βは分解されることなく、従来の経皮的/経静脈的な投与の場合とは異なる経口的な投与に特有な仕方で免疫応答を修飾することを見出した。
従来の経皮的/経静脈的な投与の場合、アレルギー反応に関係するTh2型の免疫応答(IgE抗体の産生など)の抑制と共に、癌や感染症に対するTh1型の免疫応答(癌細胞や病原体への防御反応などの細胞性免疫)も抑制されることから、TGF−βの投与により免疫応答が全体的に抑制され、免疫不全状態となる恐れがあった。
さらに、Th2型の免疫応答を抑制し、Th1型の免疫応答を維持又は増強することを特徴とするものにおいては、アレルギーの予防又は治療に加えて、癌や感染症をはじめ種々の疾患や感染症などの予防や治療に用いることができる。
さらに、Th2型の免疫応答を抑制し、Th1型の免疫応答を維持又は増強することを特徴とする飲食品においては、アレルギー予防や緩和の効果に加えて、癌や感染症をはじめとする各種疾患の予防,健康維持などに効果を発揮することができる。
食物アレルギーの原因物質を含有する飲食品に予め所定の量のTGF−βを混合/配合などの方法により添加しておくことにより、誤ってアレルギー原因物質を含有する飲食品を摂取した場合に、アレルギー症状の発症を予防することができる。特に、摂取により致死的なアレルギー症状であるアナフィラキシーショック症状などには有効である。
さらに、Th2型の免疫応答を選択的に抑制し、Th1型の免疫応答を維持又は増強することを特徴とする経口医薬品においては、アレルギー予防や緩和の効果に加えて、癌や感染症をはじめとする各種疾患の症状の予防や治療などに用いることができる。
さらに、アレルギー症状、癌や感染症をはじめとする種々の疾患の予防や健康維持効果を有する飲食品や、アレルギー症状、種々の疾患の予防や治療に用いられる経口医薬品として利用することができる。
アレルギー予防方法又は治療方法として有用なTGF−βの投与量は、投与対象個体の体重に対して100μg/kg〜500μg/kgに設定するのが好ましい。特に、投与対象個体の体重に対して150μg/kg〜250μg/kgに設定するのが好適である。
個体や採乳する時期によって大きな差があるが、母乳中に含まれるTGF-βの量:500 ng/ml〜1500 ng/mlと、授乳する乳児の体重、一日あたりの授乳量などから算出される体重に対するTGF―βの摂取量が最大200μg/kgであることから、投与対象個体の体重に対して最大200μg/kg程度まではヒトに対して安全に経口的に投与することができると推定される。
本発明は、腫瘍増殖因子ベータ(TGF-β)を所定の量で含有することにより、Th2型の免疫応答を選択的に抑制することを特徴とする食品、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品、医薬部外品からなる群から選ばれる飲食品である。さらに、前記TGF-βの経口投与により、Th2型の免疫応答を抑制し、Th1型の免疫応答を維持又は増強することを特徴とする飲食品である。また、前記TGF-βの経口投与により、Th1型の免疫応答を増強することを特徴とする飲食品である。
また、食物アレルギーの原因物質を含有する飲食品としては、牛乳、ヨーグルトなどの飲料物、チョコレート、ビスケット、プリンなどの菓子類や、お好み焼き粉、小麦粉、餅などの粉類、蕎麦、うどんなどの麺類などのほか、卵、魚介類が考えられる。
前述のアレルギー予防方法又は治療方法と同様に、一日あたりの乳児のTGF−βの最大摂取量が200μg/kgであることから、一日あたりの総摂取量が、対象個体の体重に対して最大200μg/kgまでは飲食品として安全に摂取できると推定される。
前述のアレルギー予防方法又は治療方法と同様に、一日あたりの乳児のTGF−βの最大摂取量が200μg/kgであることから、一日あたりの又は一回あたりの投与量が、投与対象個体の体重に対して最大200μg/kgまでは医薬品として安全に経口投与できると推定される。
<IgE抗体の産生抑制>
卵白アルブミン(ovalbumin:OVA)特異的T細胞受容体が遺伝子導入されたトランスジェニックマウス(DO11.10 mice)を用い、経口的なTGF−βの投与によるアレルギー症状の予防効果について検証を行った。
前記トランスジェニックマウス(DO11.10 mice)は、OVAを反復的に経口投与するとOVA特異的なIgE (免疫グロブリンE) 抗体が血中に産生され、OVAの静脈注射によりアナフィラキシーショックを誘導することができる食物アレルギーモデルマウスである。(Shida et al., J Allergy Clin Immunol vol.105:788, 2000)
前記食物アレルギーモデルマウス(DO11.10,週齢6〜8週,体重20〜30g)に対して、OVA:100mg(Sigma Chemical Inc.)+賦形剤と、OVA:100mg+TGF-β:5μg(R&D Inc.)とを一日おきに計6回反復して給餌を行った。最後の給餌から2日後(9日後)にそれぞれのモデルマウスと、コントロールとしてOVAの給餌を行っていないモデルマウスの計3匹の血清を採取し、IgE抗体の産生量をELISA法(enzyme linked immunosorbent assay法)により測定した。
図2に、IgE抗体以外の免疫応答に関連する5つの免疫応答関連分子(OVA特異的IgG抗体およびサイトカイン):(a)IgG1(イムノグロブリンG1),(b)IgG2a(イムノグロブリンGa),(c)IL-4(インターロイキン−4),(d)IFN-γ(インターフェロン−γ),(e)IL-12(インターロイキン−12)の血清中濃度ならびにマウス脾臓細胞における産生量について測定を行った結果を示している。
以上の結果より、TGF−βの多量投与により、Th2型の免疫応答に関与する生理活性分子の産生が選択的に抑制され、Th1型の免疫応答に関与する生理活性分子の産生が増強されることが明らかになった。
食物アレルギーモデルマウス(DO11.10,週齢6〜8週,体重20〜30g)に対して、1.OVA:100mg+賦形剤の給餌、2.(OVA:100mg+TGF-β:5μgの給餌)+IgG抗体(コントロール抗体)の皮下注射、3.(OVA:100mg+TGF-β:5μgの給餌)+抗TGF-β抗体(αTGF-β Ab)の皮下注射、を一日おきに計6回反復して給餌及び注射を行った。最後の給餌から2日後(9日後)にそれぞれのモデルマウスの計3匹の血清を採取し、IgE抗体の産生量をELISA法及びPCA法により測定した結果、IgG2a抗体の産生量をELISA法により測定した結果を図3に示している。
以上の結果から、経口的に投与されたTGF-βは、胃腸で分解されることがなく、経皮的/経静脈的に投与されたTGF−βとは異なる経路で代謝されて免疫応答を修飾していると考えられる。
アレルギー疾患モデルマウス(DO11.10,週齢6〜8週,体重20〜30g)に対して、OVA: 100mg+賦形剤、OVA:100mg+TGF-β:5μg、TGF-β:5μgを一日おきに計6回給餌した。最後の給餌から2日後に、経静脈的にOVAを注入してアナフィラキシーショックを生じるかどうかを観察した結果を表1に示している。
OVAのみを投与したマウスの大部分が「++」〜「+++」レベルの致死的なアナフィラキシーショックを生じているのに対して、TGF-βを経口投与したモデルマウスは、「−」〜「+」レベルのほとんどショックを起こしていない状態に抑制されることが明らかになった。
これより、アレルギーの原因物質と同時に経口的にTGF−βを多量に投与することにより、重篤なアレルギー症状であるアナフィラキシーショックを抑制することができることが明らかになった。
従来の経皮的/経静脈的な投与との比較実験として、アレルギー疾患モデルマウス(DO11.10,週齢6〜8週,体重20〜30g)に対して、OVA:100mgの給餌+TGF-β:5μgの皮下注射を一日おきに計6回給餌及び注射を行った。最後の給餌から2日後に、血清IgE抗体の産生量をPCA法により測定した結果、血清IgG2a抗体の産生量をELISA法により測定した結果を図4に示している。
また、TGF−βの経口投与により細胞性免疫に関与するTh1型の免疫応答が増強されることから、アレルギー症状、癌や感染症をはじめとする種々の疾患の予防や治療にも有効であると考えられる。
<アトピー性皮膚炎の治療>
実際にアトピー性皮膚炎を発症しているモデルマウス(DO11.10,週齢6〜8週,体重20〜30g)に、マウス一匹あたりTGF-β:5μg/回を1日おきに計3回にわたって経口投与を行った。投与後1週間目のTGF-βの経口投与前後における臨床的な重症度レベル(Clinical Skin Severity)と、血清中のIgEレベルを図5に示している。
これより、経口的にTGF−βを多量に投与することにより、既にアレルギーを発症しているアレルギー症状を治療・緩和することができる。
Claims (12)
- TGF−βを含む経口アレルギー予防剤であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーを予防するためのアレルギー予防剤。 - TGF−βを含む経口アレルギー治療剤であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーを治療するためのアレルギー治療剤。 - TGF−βを含む経口抗アレルギー剤であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーに対する経口抗アレルギー剤。 - TGF−βを含むアレルギー予防剤である経口医薬品であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーを予防するため
Th2型の免疫応答を選択的に抑制するためのアレルギー予防剤である経口医薬品。 - TGF−βを含むアレルギー治療剤である経口医薬品であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーを治療するため
Th2型の免疫応答を選択的に抑制するためのアレルギー治療剤である経口医薬品。 - TGF−βを含む経口抗アレルギー剤である経口医薬品であって、
同時に摂取した食物アレルギー源により引き起こされるアレルギーに対し、
Th2型の免疫応答を選択的に抑制するための経口抗アレルギー剤である経口医薬品。 - 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項1に記載のアレルギー予防剤。
- 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項2に記載のアレルギー治療剤。
- 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項3に記載の抗アレルギー剤。
- 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項4に記載のアレルギー予防剤である経口医薬品。
- 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項5に記載のアレルギー治療剤である経口医薬品。
- 非ヒト哺乳動物に用いられることを特徴とする請求項6に記載の抗アレルギー剤である経口医薬品。
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