JP5140828B2 - Method for producing compound containing imino group - Google Patents
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Description
本発明は、イミノ基を含有する化合物の製造方法に関する。特に、β位に水素原子を有するイミンに対してカルボニル化合物を反応させて、水酸基が保護されたイミノアルコールを製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a compound containing an imino group . In particular, the present invention relates to a method for producing an imino alcohol having a hydroxyl group protected by reacting a carbonyl compound with an imine having a hydrogen atom at the β-position.
複雑な化合物を合成するためには、入手容易な化合物を原料とし、炭素−炭素結合の形成を繰り返すことが必要であることから、炭素−炭素結合生成反応は、有機合成において重要な反応である。例えば、カルボニル化合物に対して炭素−炭素結合を形成する反応の代表例がグリニャール反応である。これはカルボニル基への有機マグネシウム反応剤（グリニャール反応剤）の付加反応であり、二級、三級アルコール及びその誘導体の合成法として有用な炭素−炭素結合形成反応である。しかし、このグリニャール反応には二つの問題点がある。一つは、求核剤となるグリニャール反応剤をハロゲン化アルキルとマグネシウムから、あらかじめ調製しておく必要があるという点である。二つめは、量論反応であることから、反応後に1当量以上のマグネシウム塩が副生する点である。 In order to synthesize complex compounds, it is necessary to repeat the formation of carbon-carbon bonds using readily available compounds as raw materials. Therefore, the carbon-carbon bond formation reaction is an important reaction in organic synthesis. . For example, a typical example of a reaction that forms a carbon-carbon bond with a carbonyl compound is a Grignard reaction. This is an addition reaction of an organomagnesium reactant (Grignard reactant) to a carbonyl group, and is a carbon-carbon bond forming reaction useful as a synthesis method for secondary and tertiary alcohols and derivatives thereof. However, this Grignard reaction has two problems. One is that it is necessary to prepare a Grignard reactant as a nucleophile beforehand from an alkyl halide and magnesium. Secondly, since it is a stoichiometric reaction, one equivalent or more of magnesium salt is by-produced after the reaction.
近年では、簡単かつ経済的に合成できるのみならず、環境に優しい反応であることも重要視されるようになっている。上記グリニャール反応の場合のように、通常、炭素−炭素結合形成に利用されるのはハロゲンなどの反応性の高い官能基である。これらの官能基は原料にあらかじめ導入しておく必要があるが、反応後には失われてしまうため、原子効率が悪かった。これに対し、炭素−水素結合を活性化させる手法は、官能基をあらかじめ原料に導入しておく必要がないため、経済的であって環境に調和した、原子効率の良い分子変換法である。遷移金属錯体触媒を用いて、炭素−水素結合を活性化することにより炭素−炭素結合を形成する反応は、近年大きな発展を遂げている。 In recent years, not only can it be synthesized easily and economically, it has also been emphasized that it is an environmentally friendly reaction. As in the case of the Grignard reaction, it is usually a highly reactive functional group such as halogen that is used for carbon-carbon bond formation. These functional groups need to be introduced into the raw material in advance, but they are lost after the reaction, so the atomic efficiency is poor. On the other hand, the method for activating the carbon-hydrogen bond is a molecular conversion method that is economical and harmonized with the environment and has good atomic efficiency because there is no need to introduce a functional group into the raw material in advance. The reaction for forming a carbon-carbon bond by activating a carbon-hydrogen bond using a transition metal complex catalyst has been greatly developed in recent years.
従来、炭素−水素結合の活性化を経由する化学反応には、主にルテニウムやロジウムなどの高価な金属錯体が用いられてきた。また、これらの金属錯体を用いた反応は、分極していない不飽和分子（オレフィン、アセチレン）の炭素−水素結合への挿入反応に限られていた。そのような反応として、非特許文献１に記載されている芳香族ケトンとオレフィンの反応がよく知られている（下記式（１）参照）。この反応では、カルボニル基の酸素がルテニウム原子に配位することによって、芳香族ケトンの芳香環のオルト位の炭素−水素結合が活性化される。そして活性化された炭素−水素結合にオレフィンが挿入し、炭素−炭素結合が形成される。 Conventionally, expensive metal complexes such as ruthenium and rhodium have been used for chemical reactions via activation of carbon-hydrogen bonds. Moreover, the reaction using these metal complexes was limited to the insertion reaction of the unpolarized unsaturated molecule (olefin, acetylene) into the carbon-hydrogen bond. As such a reaction, the reaction of an aromatic ketone and an olefin described in Non-Patent Document 1 is well known (see the following formula (1)). In this reaction, the carbon-hydrogen bond at the ortho position of the aromatic ring of the aromatic ketone is activated by coordination of oxygen of the carbonyl group to the ruthenium atom. An olefin is inserted into the activated carbon-hydrogen bond to form a carbon-carbon bond.
一方、本発明者らは、レニウム錯体による炭素−水素結合の活性化を利用した、炭素−炭素結合形成反応を報告している。レニウム錯体を用いることにより、アセチレンなどの分極していない分子だけでなく、イソシアナートやアルデヒドといった、分極した不飽和分子が炭素−水素結合へ挿入することが可能であることを見いだしている。例えば、アルデヒドのカルボニル基が炭素−水素結合へ挿入することについては非特許文献２に報告されている。それによると、芳香族イミンのイミノ基のβ位（芳香環のオルト位）の炭素−水素結合が活性化され、グリニャール型の反応によりアルデヒドが挿入し、さらに分子内での求核的な環化反応が進行し、イソベンゾフラン誘導体が収率良く得られる（下記式（２）参照）。 On the other hand, the present inventors have reported a carbon-carbon bond forming reaction utilizing activation of a carbon-hydrogen bond by a rhenium complex. It has been found that by using a rhenium complex, not only a non-polarized molecule such as acetylene but also a polarized unsaturated molecule such as isocyanate or aldehyde can be inserted into a carbon-hydrogen bond. For example, Non-Patent Document 2 reports that an aldehyde carbonyl group is inserted into a carbon-hydrogen bond. According to this, the carbon-hydrogen bond at the β-position (ortho position of the aromatic ring) of the imino group of the aromatic imine is activated, an aldehyde is inserted by a Grignard-type reaction, and a nucleophilic ring in the molecule. Then, the isobenzofuran derivative can be obtained with good yield (see the following formula (2)).
本発明は、イミノ基を含有する化合物の新たな製造方法を提供することを目的とする。具体的には、イミンの炭素−水素結合に対して分極した不飽和結合を挿入して、新たな炭素−炭素結合を形成して、原子効率良くイミノ基を含有する化合物を製造する方法を提供することを目的とするものである。 An object of this invention is to provide the novel manufacturing method of the compound containing an imino group . Specifically, a method for producing a compound containing an imino group efficiently by forming a new carbon-carbon bond by inserting a polarized unsaturated bond with respect to the imine carbon-hydrogen bond is provided. It is intended to do.
本発明は、下記式（VIII）
で示されるイミンと、下記式（II）
で示されるアルデヒドと、水酸基の保護が可能な下記式（IV）
で示される化合物とを、マンガン化合物又はレニウム化合物からなる触媒の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（IX）
で示される化合物の製造方法である。
The present invention provides the following formula (VIII)
Imine represented in the following formula (II)
In the aldehyde represented, possible protection of the hydroxyl group is represented by the following formula (IV)
And in compound represented by, and characterized by reacting in the presence of a catalyst comprising a manganese compound or a rhenium compound, the following formula (IX)
It is a manufacturing method of the compound shown by these.
前記式（I）で示される化合物において、Ｒ２がアルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基及びアリールチオ基からなる群から選択される１種であることが好ましい。 In the compound represented by the formula (I), R 2 is preferably one selected from the group consisting of an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylamino group, an arylamino group, an alkylthio group, and an arylthio group .
本発明の製造方法によれば、イミンの炭素−水素結合に対して、分極した不飽和結合を挿入して、新たな炭素−炭素結合を形成して、原子効率良くイミノ基を含有する化合物を製造することができる。 According to the production method of the present invention, a compound containing an imino group with good atomic efficiency is formed by inserting a polarized unsaturated bond into a carbon-hydrogen bond of an imine to form a new carbon-carbon bond. Can be manufactured.
本発明の反応は、下記式（I）
で示される化合物と、下記式（II）
で示される化合物と、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護が可能な化合物とを反応させることを特徴とする、下記式（III）
で示される化合物の製造方法である。
The reaction of the present invention has the following formula (I)
And a compound represented by the following formula (II)
A compound represented by formula (III) is reacted with a compound capable of protecting a hydroxyl group, amino group or thiol group:
It is a manufacturing method of the compound shown by these.
本反応の推定メカニズムは、下記式（３）に示すとおりである。ここでは、マンガン化合物からなる触媒の存在下で、１−メチル−２−フェニルイミダゾールとベンズアルデヒドとトリエチルシランとを反応させた場合のメカニズムを示す。 The estimation mechanism of this reaction is as shown in the following formula (3). Here, a mechanism in the case where 1-methyl-2-phenylimidazole, benzaldehyde, and triethylsilane are reacted in the presence of a catalyst made of a manganese compound is shown.
まず、１−メチル−２−フェニルイミダゾールの窒素原子がマンガン原子に配位することにより、芳香族イミンのイミノ基のβ位（ここでは芳香環のオルト位）の炭素−水素結合にマンガン原子が接近し、炭素−水素結合の活性化が進行してアリールマンガン中間体が生成する。引き続き、生成したアリールマンガン中間体のマンガン−炭素結合にベンズアルデヒドのカルボニル基が挿入する。この段階ではグリニャール反応の求核攻撃と同様の反応が進行することになる。その後、ヒドロシランによるシリル化が、脱水素をともなって進行すると同時に、マンガンの還元的脱離が起こり、シリルエーテルが生成する。シリル基で保護された水酸基は、脱保護することによって、容易に水酸基にすることができる。 First, by coordinating the nitrogen atom of 1-methyl-2-phenylimidazole to the manganese atom, the manganese atom is attached to the carbon-hydrogen bond at the β-position (here, the ortho-position of the aromatic ring) of the imino group of the aromatic imine. Approaching, carbon-hydrogen bond activation proceeds to produce an arylmanganese intermediate. Subsequently, the carbonyl group of benzaldehyde is inserted into the manganese-carbon bond of the produced arylmanganese intermediate. At this stage, a reaction similar to the nucleophilic attack of the Grignard reaction proceeds. Thereafter, silylation with hydrosilane proceeds with dehydrogenation, and at the same time, reductive elimination of manganese occurs to produce silyl ether. A hydroxyl group protected with a silyl group can be easily converted into a hydroxyl group by deprotection.
すなわち、炭素−水素結合をマンガン触媒で活性化することによってグリニャール型の反応を進行させ、保護されたアルコールを得ることができる。したがって、ハロゲンなどの反応性の高い官能基を原料に予め導入することなく、触媒量の遷移金属化合物を用いることで、グリニャール型の反応を進行させることができ、原子効率の良い、環境に優しい反応が提供されることとなった。 That is, by activating a carbon-hydrogen bond with a manganese catalyst, a Grignard-type reaction can proceed to obtain a protected alcohol. Therefore, by using a catalytic amount of a transition metal compound without introducing a highly reactive functional group such as halogen into the raw material in advance, the Grignard type reaction can be advanced, and the atomic efficiency is good and the environment friendly. A reaction was provided.
以下、本反応についてさらに詳しく説明する。本発明で用いられるイミンは、下記式（I）
で示されるものである。
Hereinafter, this reaction will be described in more detail. The imine used in the present invention has the following formula (I)
It is shown by.
ここで、＝Ｘが＝Ｎ−Ｒ１であるとき、式（I）で示される化合物はイミンであり、＝Ｘが＝Ｏであるとき、式（I）で示される化合物はケトン、アルデヒド、エステルなどである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各置換基の炭素数は特に限定されず、高分子鎖であっても構わないが、通常５０以下であり、好適には２０以下である。このとき、Ｒ２がアルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基及びアリールチオ基からなる群から選択される１種であることが好ましい。このような官能基であることによって、炭化水素基である場合よりも収率良く反応が進行する。中でも、Ｒ２がアルキルアミノ基又はアリールアミノ基を用いた場合が高収率であり、好ましい。また、Ｒ１及びＲ２が相互に結合して環を形成していることも好ましい。Ｒ２がアルキルアミノ基であってＲ１及びＲ２が相互に結合して環を形成しているイミダゾール環やイミダゾリン環を形成している化合物は、特に好適な化合物の一つである。 Here, when = X is = N-R 1 , the compound represented by the formula (I) is imine, and when = X is = O, the compound represented by the formula (I) is a ketone, an aldehyde, Such as esters. The number of carbon atoms of each substituent of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is not particularly limited and may be a polymer chain, but is usually 50 or less, and preferably 20 or less. At this time, R 2 is preferably one selected from the group consisting of an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylamino group, an arylamino group, an alkylthio group, and an arylthio group. By using such a functional group, the reaction proceeds with a higher yield than when it is a hydrocarbon group. Among them, the case where R 2 uses an alkylamino group or an arylamino group is preferable because of high yield. It is also preferred that R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring. A compound in which R 2 is an alkylamino group and R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring to form an imidazole ring or an imidazoline ring is one of the particularly preferable compounds.
前記式（I）で示される化合物として下記式（VI）
で示されるイミンを用いることが好適である。イミノ基のβ位の炭素−水素結合が活性化されやすいからである。
As the compound represented by the formula (I), the following formula (VI)
It is preferable to use an imine represented by This is because the carbon-hydrogen bond at the β-position of the imino group is easily activated.
さらに、前記式（VI）で示されるイミンとして下記式（VIII）
で示されるイミンを用いることが好ましい。このような芳香環のオルト位の炭素−水素結合は活性化されやすく、効率よく反応が進行する。
Furthermore, as the imine represented by the formula (VI), the following formula (VIII)
It is preferable to use an imine represented by Such a carbon-hydrogen bond at the ortho position of the aromatic ring is easily activated, and the reaction proceeds efficiently.
なお、上記式（VIII）で示されるイミンは、式（VI）で示されるイミンに含まれるものである。すなわち、式（VI）のイミノ基のα，βの位置にある二重結合は、芳香環の一部であってもよいということである。ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の各置換基の炭素数は特に限定されず、高分子鎖であっても構わないが、通常５０以下であり、好適には２０以下である。 The imine represented by the above formula (VIII) is included in the imine represented by the formula (VI). That is, the double bond at the α and β positions of the imino group of formula (VI) may be part of an aromatic ring. Here, the carbon number of each substituent of R 11 , R 12 , R 13 and R 14 is not particularly limited, and may be a polymer chain, but is usually 50 or less, preferably 20 or less. is there.
また、本発明において、上記式（I）で示されるイミンと反応させる化合物は、下記式（II）
で示されるものである。
In the present invention, the compound to be reacted with the imine represented by the above formula (I) is represented by the following formula (II)
It is shown by.
ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各置換基の炭素数は特に限定されず、高分子鎖であっても構わないが、通常５０以下であり、好適には２０以下である。前記式（II）で示される化合物において、Ｙが酸素原子であることが好適な実施態様である。また、前記式（II）で示される化合物において、Ｒ６が水素原子であることも好適な実施態様である。そして、前記式（II）で示される化合物において、Ｙが酸素原子であり、かつＲ６が水素原子であること、すなわち、前記式（II）で示される化合物がアルデヒドであることが特に好適な実施態様である。アルデヒドとしては、芳香族アルデヒド、脂肪族アルデヒド、脂環式アルデヒドのいずれも用いることができる。 Here, the carbon number of each substituent of R 5 , R 6 and R 7 is not particularly limited, and may be a polymer chain, but is usually 50 or less, and preferably 20 or less. In the compound represented by the formula (II), Y is preferably an oxygen atom. In the compound represented by the formula (II), R 6 is preferably a hydrogen atom. In the compound represented by the formula (II), it is particularly preferable that Y is an oxygen atom and R 6 is a hydrogen atom, that is, the compound represented by the formula (II) is an aldehyde. This is an embodiment. As the aldehyde, any of aromatic aldehyde, aliphatic aldehyde, and alicyclic aldehyde can be used.
本発明の反応においては、前記式（I）で示される化合物と、前記式（II）で示される化合物と、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護が可能な化合物とを反応させる。式（II）における＝Ｙが＝Ｏである場合、水酸基の保護が可能な化合物が用いられる。式（II）における＝Ｙが＝Ｓである場合、チオール基の保護が可能な化合物が用いられる。また、式（II）における＝Ｙが＝Ｎ−Ｒ７である場合、アミノ基の保護が可能な化合物が用いられる。こうすることによって、非特許文献２に記載された反応で進行するような分子内環化反応や、その他の望ましくない反応が進行するのを防止し、アルコール誘導体、アミン誘導体又はチオール誘導体を収率良く得ることができる。 In the reaction of the present invention, the compound represented by the formula (I) is reacted with the compound represented by the formula (II) and a compound capable of protecting a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group. When = Y in formula (II) is = O, a compound capable of protecting the hydroxyl group is used. When = Y in formula (II) is = S, a compound capable of protecting the thiol group is used. In addition, when ═Y in formula (II) is ═N—R 7 , a compound capable of protecting an amino group is used. By doing this, the intramolecular cyclization reaction that proceeds in the reaction described in Non-Patent Document 2 and other undesirable reactions are prevented from progressing, and the alcohol derivative, amine derivative, or thiol derivative is obtained in a yield. Can get well.
水酸基、アミノ基又はチオール基の保護が可能な化合物は特に限定されず、一般に水酸基、アミノ基又はチオール基を保護する際に用いられる各種の化合物を用いることができる。しかしながら、本発明で好適に用いられる化合物は、下記式（IV）
で示される化合物である。
The compound capable of protecting the hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited, and various compounds generally used for protecting the hydroxyl group, amino group or thiol group can be used. However, the compound suitably used in the present invention is represented by the following formula (IV)
It is a compound shown by these.
ここで、Ｚがケイ素原子であることが、経済性や安全性の面から好ましい。また、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各置換基の炭素数は特に限定されないが、通常２０以下であり、好適には１０以下である。Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれもが水素原子ではない、モノヒドロシランであることが好ましい。また、立体障害が少ない方が、反応性が良好なので、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれもが一級のアルキル基であることが好ましい。具体的な化合物としては、トリエチルシラン、ジエチルメチルシラン、エチルジメチルシラン、トリメチルシランなどが例示される。 Here, Z is preferably a silicon atom from the viewpoints of economy and safety. Moreover, the carbon number of each substituent of R 8 , R 9 and R 10 is not particularly limited, but is usually 20 or less, and preferably 10 or less. R 8 , R 9 and R 10 are each preferably monohydrosilane which is not a hydrogen atom. Moreover, since the reactivity with the smaller steric hindrance is better, it is preferable that all of R 8 , R 9 and R 10 are primary alkyl groups. Specific examples of the compound include triethylsilane, diethylmethylsilane, ethyldimethylsilane, and trimethylsilane.
前記式（I）で示される化合物と、前記式（II）で示される化合物と、前記水酸基、アミノ基又はチオール基の保護が可能な化合物とを反応させることによって、下記式（III）
で示される化合物が得られる。
By reacting the compound represented by the formula (I) with the compound represented by the formula (II) and a compound capable of protecting the hydroxyl group, amino group or thiol group, the following formula (III)
Is obtained.
ここで、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護が可能な化合物が、前記式（IV）で示される化合物である場合には、下記式（V）
で示される化合物が得られる。
Here, when the compound capable of protecting the hydroxyl group, amino group or thiol group is a compound represented by the above formula (IV), the following formula (V)
Is obtained.
また、式（I）で示される化合物が、式（VI）で示されるイミンである場合には、下記式（VII）
で示される化合物が得られる。
When the compound represented by the formula (I) is an imine represented by the formula (VI), the following formula (VII)
Is obtained.
また、式（I）で示される化合物が、式（VIII）で示されるイミンである場合には、下記式（IX）
で示される化合物が得られる。
When the compound represented by the formula (I) is an imine represented by the formula (VIII), the following formula (IX)
Is obtained.
本発明の製造方法においては、遷移金属化合物からなる触媒の存在下で反応させることが好ましい。前記推定メカニズムによれば、イミノ基の窒素原子あるいはカルボニル基の酸素原子が触媒の遷移金属原子に配位し、イミノ基あるいはカルボニル基のβ位の炭素−水素結合に遷移金属原子が接近し、炭素−水素結合の活性化が進行して有機金属化合物中間体が生成する。この中間体の遷移金属−炭素結合に、炭素−酸素二重結合、炭素−硫黄二重結合、又は炭素−窒素二重結合が挿入することとなり反応が進行する。 In the production method of the present invention, the reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst comprising a transition metal compound. According to the presumed mechanism, the nitrogen atom of the imino group or the oxygen atom of the carbonyl group coordinates to the transition metal atom of the catalyst, the transition metal atom approaches the carbon-hydrogen bond at the β-position of the imino group or carbonyl group, The activation of the carbon-hydrogen bond proceeds to produce an organometallic compound intermediate. A carbon-oxygen double bond, a carbon-sulfur double bond, or a carbon-nitrogen double bond is inserted into the transition metal-carbon bond of this intermediate, and the reaction proceeds.
遷移金属化合物として好適なものは、周期表第７族に属する遷移金属化合物であり、中でも、マンガン化合物及びレニウム化合物が好ましい。特に、マンガン化合物は、収率良く反応が進行する上に、レニウム化合物よりも経済的であるので好ましい。また、レニウム化合物を用いた場合にはモレキュラーシーブを系中に存在させないと収率が低くなるが、マンガン化合物を用いた場合にはモレキュラーシーブの有無にかかわらず、収率良く反応が進行する。なお、レニウム触媒を用いた場合にモレキュラーシーブが必要となる理由は明らかではない。遷移金属化合物の価数は特に限定されず、０価であってもよいし、正の価数を有する塩であってもよい。配位子を含む化合物（錯体）であることも好ましく、この場合の配位子としては、臭素、塩素などのハロゲン原子、一酸化炭素などが挙げられる。具体的なマンガン化合物としては、ＭｎＢｒ（ＣＯ）５、Ｍｎ２（ＣＯ）１０、［Ｍｎ（ＣＯ）４（ＰＰｈ３）］２などが、好適なものとして例示される。マンガン化合物を用いて炭素−水素結合を活性化して炭素−炭素結合形成反応を進行させた例はこれまでに報告されておらず、今回初めて明らかにされたものである。 Suitable as the transition metal compound is a transition metal compound belonging to Group 7 of the periodic table, and among them, a manganese compound and a rhenium compound are preferable. In particular, a manganese compound is preferable because the reaction proceeds with good yield and is more economical than a rhenium compound. In addition, when a rhenium compound is used, the yield decreases unless the molecular sieve is present in the system. However, when a manganese compound is used, the reaction proceeds with good yield regardless of the presence or absence of the molecular sieve. The reason why the molecular sieve is necessary when a rhenium catalyst is used is not clear. The valence of the transition metal compound is not particularly limited, and may be zero or a salt having a positive valence. A compound (complex) containing a ligand is also preferred, and examples of the ligand in this case include halogen atoms such as bromine and chlorine, carbon monoxide and the like. Specific examples of the manganese compound include MnBr (CO) 5 , Mn 2 (CO) 10 , [Mn (CO) 4 (PPh 3 )] 2, and the like. An example in which a carbon-hydrogen bond is activated using a manganese compound to advance a carbon-carbon bond forming reaction has not been reported so far, and has been clarified for the first time.
触媒としての遷移金属化合物の使用量は、式（I）又は式（II）で示される化合物のうちの少ない方のモル数に対して、好適には０．００１倍以上であり、より好適には０．００５倍以上であり、さらに好適には０．０１倍以上である。一方、製造コストや廃棄物の削減の観点からは、遷移金属化合物の使用量は、式（I）又は式（II）で示される化合物のうちの少ない方のモル数に対してより好適には０．２倍以下であり、さらに好適には０．１倍以下である。 The amount of the transition metal compound used as the catalyst is preferably 0.001 times or more with respect to the smaller number of moles of the compound represented by formula (I) or formula (II), and more preferably Is 0.005 times or more, and more preferably 0.01 times or more. On the other hand, from the viewpoint of production cost and waste reduction, the amount of the transition metal compound used is more preferably relative to the smaller number of moles of the compounds represented by formula (I) or formula (II). It is 0.2 times or less, and more preferably 0.1 times or less.
本発明の製造方法において、式（I）で示される化合物に対する、式（II）で示される化合物の配合比は特に限定されない。原料のコストや目的生成物を考慮して配合比が決定される。使用される溶媒は、原料を溶解できるものであれば特に限定されないが、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、非プロトン性の有機溶媒が好適である。反応に際しては、加熱することが好ましい。反応温度は、好適には５０℃以上であり、より好適には８０℃以上であり、さらに好適には１００℃以上である。一方、反応温度の上限は、通常３００℃であり、好適には２００度以下であり、より好適には１４０℃以下である。このような反応温度とすることで収率良く目的化合物を得ることができる。 In the production method of the present invention, the compounding ratio of the compound represented by the formula (II) to the compound represented by the formula (I) is not particularly limited. The mixing ratio is determined in consideration of the cost of the raw material and the target product. The solvent to be used is not particularly limited as long as it can dissolve the raw material, but an aprotic organic solvent such as hexane, benzene, toluene, dioxane, and tetrahydrofuran is preferable. In the reaction, it is preferable to heat. The reaction temperature is preferably 50 ° C. or higher, more preferably 80 ° C. or higher, and even more preferably 100 ° C. or higher. On the other hand, the upper limit of the reaction temperature is usually 300 ° C., preferably 200 ° C. or less, and more preferably 140 ° C. or less. By setting such a reaction temperature, the target compound can be obtained with good yield.
こうして得られた、式（III）で示される化合物は、保護基を外すことによって、アルコール、アミン又はチオールに変換することができる。また、さらに反応させて他の化合物に変換することもできる。式（I）で示される化合物の置換基と式（II）で示される化合物の置換基が相互に結合していてもよく、この場合には分子内反応によって環化生成物が得られる。本発明によって、ハロゲンなどの反応性の高い官能基を原料に予め導入することなく、触媒量の遷移金属化合物を用いてグリニャール型の反応を進行させることができ、原子効率が良く、環境に優しい炭素−炭素結合形成反応が提供される。また、不斉配位子やキラルな原料を用いれば、不斉合成への応用の可能性も有する。したがって、本発明の製造方法は、医薬品など精密合成品への応用が大いに期待される。 The compound represented by the formula (III) thus obtained can be converted to an alcohol, amine or thiol by removing the protecting group. Further, it can be further reacted to be converted into another compound. The substituent of the compound represented by the formula (I) and the substituent of the compound represented by the formula (II) may be bonded to each other. In this case, a cyclized product is obtained by intramolecular reaction. According to the present invention, a Grignard-type reaction can be advanced using a catalytic amount of a transition metal compound without introducing a highly reactive functional group such as halogen into the raw material in advance, and the atomic efficiency is good and the environment friendly. A carbon-carbon bond forming reaction is provided. In addition, if an asymmetric ligand or a chiral raw material is used, it can be applied to asymmetric synthesis. Therefore, the production method of the present invention is highly expected to be applied to precision synthetic products such as pharmaceuticals.
実施例１（代表的反応例）
シュレンクに回転子を入れて乾燥し、アルゴン置換した。ＭｎＢｒ（ＣＯ）５（３．４ｍｇ（０．０１２５ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−フェニルイミダゾール３９．６ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド５３．１ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍＬ、トリエチルシラン５８．１ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で加熱、撹拌した。２４時間後、室温に冷却したのち、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し、無色液体である１−メチル−２−［２−（フェニル−トリエチルシラニロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール７６．３ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ：収率８１％）を得た。反応式は下記式（４）の通りである。
Example 1 (Representative reaction example)
A Schlenk was placed in a rotator, dried, and purged with argon. MnBr (CO) 5 (3.4 mg (0.0125 mmol) and 1-methyl-2-phenylimidazole 39.6 mg (0.250 mmol), benzaldehyde 53.1 mg (0.500 mmol), toluene 1 mL, triethylsilane 58.1 mg (0.500 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 115 ° C. After 24 hours, after cooling to room temperature, the obtained crude product was isolated by silica gel column chromatography, and 1-methyl-2, which was a colorless liquid, was obtained. There was obtained 76.3 mg (0.201 mmol: yield 81%) of [2- (phenyl-triethylsilanyloxy-methyl) -phenyl] -1H-imidazole, which is represented by the following formula (4). .
得られた１−メチル−２−［２−（フェニル−トリエチルシラニロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（1-Methyl-2-[2-(phenyl-triethylsilanyloxy-methyl)-phenyl]-1H-imidazole）の構造データは以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 2.61 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 4H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 4.62 (3C), 6.65 (3C), 32.24 (1C), 72.61 (1C), 120.19 (1C), 125.55 (1C), 126.15 (1C), 126.68 (1C), 126.88 (2C), 127.55 (2C), 127.88 (1C), 128.17 (1C), 129.19 (1C), 129.80 (1C), 144.58 (1C), 146.22 (1C), 146.35 (1C)
The resulting 1-methyl-2- [2- (phenyl-triethylsilanyloxy-methyl) -phenyl] -1H-imidazole (1-Methyl-2- [2- (phenyl-triethylsilanyloxy-methyl) -phenyl]- The structural data of 1H-imidazole are as follows:
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.51 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 2.61 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 4H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 4.62 (3C), 6.65 (3C) , 32.24 (1C), 72.61 (1C), 120.19 (1C), 125.55 (1C), 126.15 (1C), 126.68 (1C), 126.88 (2C), 127.55 (2C), 127.88 (1C), 128.17 (1C) , 129.19 (1C), 129.80 (1C), 144.58 (1C), 146.22 (1C), 146.35 (1C)
実施例２（触媒の検討）
実施例１において、表１に示す触媒を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行い、得られた反応混合物から、単離することなく１Ｈ−ＮＭＲを用いて収率を求めた。このとき、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ）を系内に添加したものと添加しなかったものの両方について試験を行った。結果を表１にまとめて示す。但し、実施例２−１、２−２、２−４及び２−６では触媒の添加量を２．５モル％とした。
Example 2 (Examination of catalyst)
In Example 1, the reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that the catalyst shown in Table 1 was used, and the yield was determined from the resulting reaction mixture using 1 H-NMR without isolation. . At this time, the test was performed for both the molecular sieve 4A (MS) added and not added. The results are summarized in Table 1. However, in Examples 2-1, 2-2, 2-4, and 2-6, the amount of catalyst added was 2.5 mol%.
表１に示されるように、レニウム化合物を用いた場合でも反応は進行する。しかしながら、モレキュラーシーブ（ＭＳ）を添加しない場合には、高い収率で目的化合物を得ることができなかった。これに対し、マンガン化合物を用いた場合には、モレキュラーシーブの有無にかかわらず、高収率で目的化合物を得ることができた。しかも、収率はレニウム化合物を用いたときよりも高かった。一般に、マンガン化合物の方がレニウム化合物よりも安価であることもあり、本反応で用いられる遷移金属触媒としては、マンガン化合物が最適であることがわかった。 As shown in Table 1, the reaction proceeds even when a rhenium compound is used. However, when no molecular sieve (MS) was added, the target compound could not be obtained in high yield. In contrast, when the manganese compound was used, the target compound could be obtained in high yield regardless of the presence or absence of molecular sieve. Moreover, the yield was higher than when the rhenium compound was used. In general, a manganese compound may be cheaper than a rhenium compound, and it has been found that a manganese compound is most suitable as a transition metal catalyst used in this reaction.
実施例３（反応温度と時間）
実施例１において、表２に示す温度及び時間で反応させた以外は実施例１と同様にして反応を行い、得られた反応混合物から、単離することなく１Ｈ−ＮＭＲを用いて収率を求めた。結果を表２にまとめて示す。この結果から、１１５℃、２４時間程度の条件が、最も高収率を与えることがわかった。
Example 3 (reaction temperature and time)
In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction was conducted at the temperature and time shown in Table 2, and the yield was obtained from the resulting reaction mixture using 1 H-NMR without isolation. Asked. The results are summarized in Table 2. From this result, it was found that the conditions of 115 ° C. and 24 hours gave the highest yield.
実施例４（イミンの検討）
実施例１において、アルデヒドを実施例１と同じベンズアルデヒドに固定し、ヒドロシランを実施例１と同じトリエチルシランに固定し、イミンを表３に示す化合物に変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行い、得られた反応混合物を単離することなく１Ｈ−ＮＭＲを用いて収率を求めた。反応式を式（５）に示すとともに結果を表３にまとめて示す。
Example 4 (Imine study)
In Example 1, the aldehyde was fixed to the same benzaldehyde as in Example 1, the hydrosilane was fixed to the same triethylsilane as in Example 1, and the imine was changed to the compound shown in Table 3 in the same manner as in Example 1. The reaction was performed, and the yield was determined using 1 H-NMR without isolating the resulting reaction mixture. The reaction formula is shown in Formula (5) and the results are summarized in Table 3.
式（I）で示されるイミンの化学構造において、Ｒ２がアルキルアミノ基であってＲ１及びＲ２が相互に結合して環を形成している（実施例４−１のイミダゾール環：実施例４−２のイミダゾリン環）イミンを原料として用いた場合には、高収率で目的化合物を得ることができた。また、Ｒ２がアルコキシ基であってＲ１及びＲ２が相互に結合して環を形成しているオキサゾリン環を形成しているイミンを原料として用いた場合（実施例４−５、４−６）では、収率はあまり高くなかった。Ｒ２が炭化水素基であるイミンを原料として用いた場合（実施例４−３）では、さらに収率が低下した。式（I）で示される構造を有さない実施例４−４では、収率が２０％に届かなかった。 In the chemical structure of imine represented by formula (I), R 2 is an alkylamino group, and R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring (imidazole ring of Example 4-1: When the imidazoline ring of Example 4-2) imine was used as a raw material, the target compound could be obtained in high yield. Further, when an imine forming an oxazoline ring in which R 2 is an alkoxy group and R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring is used as a raw material (Examples 4-5, 4- In 6), the yield was not very high. When imine where R 2 is a hydrocarbon group was used as a raw material (Example 4-3), the yield further decreased. In Example 4-4 not having the structure represented by the formula (I), the yield did not reach 20%.
実施例５（アルデヒドの検討）
実施例１において、イミンを実施例１と同じイミンに固定し、ヒドロシランを実施例１と同じトリエチルシランに固定し、アルデヒドを表４に示す化合物に変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行い、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し、単離収率を求めた。それに加え、単離することなく１Ｈ−ＮＭＲを用いての収率も求めた。反応式を式（６）に示すとともに結果を表４にまとめて示す。ここで、三級アルデヒドを用いた実施例５−１０では、触媒量を１０モル％とし、モレキュラーシーブ４Ａの存在下で反応を行った。
Example 5 (Investigation of aldehyde)
In Example 1, the imine was fixed to the same imine as in Example 1, the hydrosilane was fixed to the same triethylsilane as in Example 1, and the aldehyde was changed to the compounds shown in Table 4, and the same procedure as in Example 1 was performed. The reaction was performed, and the resulting reaction mixture was isolated and purified by silica gel column chromatography, and the isolated yield was determined. In addition, the yield using 1 H-NMR was also determined without isolation. The reaction formula is shown in Formula (6) and the results are summarized in Table 4. Here, in Example 5-10 using a tertiary aldehyde, the reaction was carried out in the presence of molecular sieve 4A at a catalyst amount of 10 mol%.
表４に示されるように、芳香族アルデヒド、脂肪族アルデヒド及び脂環式アルデヒドのいずれであっても目的化合物が得られることがわかる。ただし、実施例５−８〜５−１０の結果を対比すればわかるように、一級、二級、三級となるに従って収率が低下する。これは、アルデヒドのβ位の立体障害の増加、及びアルキル基の電子供与性の増加によるカルボニル基の分極の低下という原因が考えられる。 As shown in Table 4, it can be seen that the target compound can be obtained with any of aromatic aldehyde, aliphatic aldehyde and alicyclic aldehyde. However, as can be seen by comparing the results of Examples 5-8 to 5-10, the yield decreases as it becomes first grade, second grade, and third grade. This can be attributed to an increase in steric hindrance at the β-position of the aldehyde and a decrease in the polarization of the carbonyl group due to an increase in the electron donating property of the alkyl group.
実施例６（ヒドロシランの検討）
実施例１において、イミンを実施例１と同じイミンに固定し、アルデヒドを実施例１と同じベンズアルデヒドに固定し、ヒドロシランを表５に示す化合物に変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行い、得られた反応混合物を単離することなく１Ｈ−ＮＭＲを用いて収率を求めた。反応式を式（７）に示すとともに結果を表５にまとめて示す。
Example 6 (Examination of hydrosilane)
In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that imine was fixed to the same imine as in Example 1, aldehyde was fixed to the same benzaldehyde as in Example 1, and hydrosilane was changed to the compounds shown in Table 5. The yield was determined using 1 H-NMR without isolating the resulting reaction mixture. The reaction formula is shown in Formula (7) and the results are summarized in Table 5.
表５に示されるように、トリエチルシランを用いた場合（実施例６−１）に高収率が得られた。ジエチルメチルシランを用いた場合（実施例６−２）に収率が低下したのは、その沸点（７８℃）が低いためと考えられる。また、ジメチルフェニルシランを用いた場合（実施例６−３）に収率が低下したのは、立体障害のためと考えられる。 As shown in Table 5, a high yield was obtained when triethylsilane was used (Example 6-1). The reason why the yield decreased when diethylmethylsilane was used (Example 6-2) is considered to be due to its low boiling point (78 ° C.). In addition, when dimethylphenylsilane was used (Example 6-3), the decrease in yield is considered to be due to steric hindrance.
Claims (2)
で示されるイミンと、下記式（II）
で示されるアルデヒドと、水酸基の保護が可能な下記式（IV）
で示される化合物とを、マンガン化合物又はレニウム化合物からなる触媒の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（IX）
で示される化合物の製造方法。 The following formula (VIII)
Imine represented in the following formula (II)
In the aldehyde represented, possible protection of the hydroxyl group is represented by the following formula (IV)
And in compound represented by, and characterized by reacting in the presence of a catalyst comprising a manganese compound or a rhenium compound, the following formula (IX)
The manufacturing method of the compound shown by these.
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