JP5139678B2 - 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 - Google Patents
安定な放射性医薬品組成物およびその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5139678B2 JP5139678B2 JP2006521297A JP2006521297A JP5139678B2 JP 5139678 B2 JP5139678 B2 JP 5139678B2 JP 2006521297 A JP2006521297 A JP 2006521297A JP 2006521297 A JP2006521297 A JP 2006521297A JP 5139678 B2 JP5139678 B2 JP 5139678B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stabilizer
- acid
- compound
- group
- oxidation state
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCCCSC(N(*)*)=S Chemical compound CCCCSC(N(*)*)=S 0.000 description 3
- NORKWEWEFJVRIG-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1c(cccc2)c2c(C)cc1)C(C=C)=O Chemical compound CC(Cc1c(cccc2)c2c(C)cc1)C(C=C)=O NORKWEWEFJVRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本出願は、2003年7月24日に出願された米国仮出願番号60/489,850の利益を主張し、該出願は本明細書にそのまま引用される。
本発明は、放射線治療用および放射線診断用化合物、およびそれらを含む製剤の放射安定性を改善する安定剤に関する。具体的には、本発明は標的の放射線診断用および放射線治療用化合物の製造および安定化に有用な安定剤に関し、好ましい具体的態様において、ガストリン放出ペプチド受容体(GRP受容体)に標的される放射線診断用および放射線治療用化合物の製造および安定化に関する。
放射線診断薬としての使用のために設計される放射性標識化合物は一般に、放射性標識としてのガンマ線放出同位体により製造される。これらのガンマフォトンは水および体組織を容易に貫通し、数センチメートルの範囲の組織または空気を有することができる。一般に、そのような放射線診断用化合物は、これらの物質を用いてイメージングされる組織系に有意の損傷を引き起こさない。これは、放出されたガンマフォトンが質量または電荷を有さず、注入される放射能物質の量が、用いられる同位体およびイメージング剤に依存し、一般に約3〜50mCiの範囲で診断イメージを得るために必要な量に制限されるからである。この量は十分に小さいので、患者に有意の放射線量なしで有用なイメージを得ることができる。99mTc、111In、123I、67Gaおよび64Cuのような放射性核種はこの目的のために使用されている。
H2O→H2O++e-
H2O+→H++OH*
H2O+e-→H2O-→H*+OH-
OH*+OH*→H2O2(強酸化剤)
標的放射線治療用および標的放射線診断用放射性標識化合物、特に放射性金属で標識された化合物への放射線分解損傷を減退または予防し、従って本化合物の標的能力および特異性を保存する安定剤および組合せ安定剤(stabilizer combinations)を提供することが本発明のねらいである。これらの安定剤を含む製剤を提供することもまたねらいである。以下の実施例に記載するように、多くの安定剤が、単一でまたは組合せで放射性標識化合物に対する放射線分解損傷を阻害することが認識されている。今回、4つのアプローチが特に好ましい。最初のアプローチにて、放射性標識反応の直後に、次の成分の混合物を含む放射線分解安定化溶液を放射性標識化合物に加える: ゲンチシン酸、アスコルビン酸、ヒト血清アルブミン、ベンジルアルコール、約4.5〜約8.5のpHにおける生理学的に許容される緩衝液または塩溶液、およびメチオニン、セレノメチオニン、セレノシステインまたはシステインから選択される一つ以上のアミノ酸。
を有するジチオカルバミン酸塩化合物の使用により達成される。
で示される形態の化合物を使用することができる。
次の記載にて、本発明の種々の態様をさらに詳細に説明する。説明の目的上、本発明の完全な理解を提供するために具体的なコンフィギュレーションおよび詳細を説明する。しかし、本発明が具体的な詳細なしで実施することができることもまた、当業者に明白なことであろう。
いくつかの放射性医薬品にて、同位体は123I、131Iまたは18Fなどの非金属であり、残りの分子に直接カップリングするか、またはリンカーに結合している。しかし、用いられる放射性同位体が金属である場合、一般に金属キレート剤に組み込まれる。用語「金属キレート剤」は、金属原子と錯体を形成する分子を意味する。放射線診断的用途および放射線治療的用途について、上記錯体は生理学的条件下安定であることが一般に好ましい。すなわち、金属はインビボにおけるキレート剤骨格に錯体化したままであろう。好ましい具体的態様にて、金属キレート剤は、放射性核種金属に錯体化して生理学的条件下安定な金属錯体を形成し、以下に定義される標的分子、スペーサーまたは連結基とのコンジュゲーションのための少なくとも一つの反応性の高い官能基も有する分子である。金属キレート剤Mは、医薬的に有用な金属イオンまたは放射性核種を錯体化するために当業者に知られているいずれかの金属キレート剤であることができる。金属キレート剤は、金属放射性核種と錯体化してもよいか、またはしなくてもよい。さらに金属キレート剤は、金属と錯体化しないが、金属キレート剤とリンカーの間の物理的分離を作り出す単一アミノ酸(例えばGly)のような任意のスペーサーを含むことができる。
シンチグラフィーまたは放射線治療のための好ましい放射性核種としては、99mTc、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、123I、125I、131I、18F、11C、15N、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、225Ac、211At、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Au、199Auおよびそれらの酸化物または窒化物が挙げられる。同位体の選択は、所望の治療または診断用途に基づいて決定されよう。例えば診断上の目的のため(例えば原発腫瘍および転移における治療上の進展を診断およびモニターするため)に好ましい放射性核種としては、64Cu、67Ga、68Ga、99mTcおよび111Inが挙げられ、特に好ましくは99mTcおよび111Inである。治療上の目的のため(例えば前立腺癌、乳癌、肺癌などの癌に関する原発腫瘍および転移のための放射線治療を提供するため)に好ましい放射性核種としては、64Cu、90Y、105Rh、111In、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186/188Reおよび199Au、特に好ましくは177Luおよび90Yである。99mTcは特に有用であり、その低コスト、入手容易性、イメージング特性および高比放射能のため、好ましい診断用放射性核種である。99mTcの核特性および放射能特性により、この同位体は理想のシンチグラフィックイメージング剤となる。この同位体は、140keVのシングルフォトンエネルギーおよび約6時間の放射能半減期を有し、99Mo−99mTcジェネレータから容易に入手可能である。111Inもまた、この+3金属イオンが放射線治療用+3ランタニドと非常に類似の化学を有するので、特に好ましい診断用同位体であり、従って診断用/治療用111In/177Luペアの製造が可能である。177Lu、90Yまたは他の治療用放射性核種で標識されたペプチドは、前立腺癌、乳癌、肺癌などの癌に関する原発腫瘍および転移についての放射線治療を提供するために使用することができ、111In類似体はそのような腫瘍の存在を検出するために使用することができる。特定の放射線治療用途における使用のための適切な核種の選択は、以下に示す多くの要因に依る:
用語「リンカー」および「連結基」は、本明細書にて同意語として使用され、標的分子を金属キレート剤にカップリングさせる一方で、標的分子の標的機能または金属キレート剤の金属錯体化機能に不利な影響を与えない、いずれかの化学基を意味する。連結基は、本発明の安定化放射性医薬品製剤にて適宜存在していてもよい。
本発明の好ましい具体的態様にて、連結基は式N−O−Pを有し、少なくとも一つの非アルファアミノ酸を含む。従ってこのリンカーN−O−Pの具体的態様にて、
Nは0(ここに、0は存在しないことを意味する)、アルファもしくは非アルファアミノ酸または他の連結基であり、
Oはアルファまたは非アルファアミノ酸であり、そして
Pは0、アルファもしくは非アルファアミノ酸または他の連結基である(ここに、N、OまたはPのうち少なくとも一つは非アルファアミノ酸である)。
8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸、
N−4−アミノエチル−N−1−酢酸および
式NH2−(CH2CH2O)n−CH2CO2HまたはNH2−(CH2CH2O)n−CH2CH2CO2H(n=2〜100)を有するポリエチレングリコール誘導体
が挙げられる。
本発明の別の具体的態様にて、リンカーは式N−O−Pを有し、少なくとも一つの置換胆汁酸を含む。従ってこのリンカーN−O−Pの具体的態様にて、
Nは0(ここに、0は存在しないことを意味する)、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり、
Oはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり、そして
Pは0、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基である(ここに、N、OまたはPのうち少なくとも一つは置換酸である)。
(3β,5β)−3−アミノコラン−24−酸、
(3β,5β,12α)−3−アミノ−12−ヒドロキシコラン−24−酸、
(3β,5β,7α,12α)−3−アミノ−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸、
Lys−(3,6,9)−トリオキサウンデカン−1,11−ジカルボニル−3,7−ジデオキシ−3−アミノコール酸、
(3β,5β,7α)−3−アミノ−7−ヒドロキシ−12−オキソコラン−24−酸、および
(3β,5β,7α)−3−アミノ−7−ヒドロキシコラン−24−酸
が挙げられる。
本発明のさらに別の具体的態様にて、リンカーN−O−Pは、環状基を有する少なくとも一つの非アルファアミノ酸を含む。従ってこのリンカーN−O−Pの具体的態様にて、
Nは0(ここに、0は存在しないことを意味する)、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸または他の連結基であり、
Oはアルファアミノ酸または環状基を有する非アルファアミノ酸であり、そして
Pは0、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸または他の連結基である(ここに、N、OまたはPのうち少なくとも一つは、環状基を有する非アルファアミノ酸である)。
4−アミノ安息香酸
4−アミノメチル安息香酸
トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4−(2−アミノエトキシ)安息香酸
イソニペコチン酸
2−アミノメチル安息香酸
4−アミノ−3−ニトロ安息香酸
4−(3−カルボキシメチル−2−ケト−1−ベンズイミダゾリル−ピペリジン
6−(ピペラジン−1−イル)−4−(3H)−キナゾリノン−3−酢酸
(2S,5S)−5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−4−オン−2−カルボン酸
(4S,7R)−4−アミノ−6−アザ−5−オキソ−9−チアビシクロ[4.3.0]ノナン−7−カルボン酸
3−カルボキシメチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
N1−ピペラジン酢酸
N−4−アミノエチル−N−1−ピペラジン酢酸
(3S)−3−アミノ−1−カルボキシメチルカプロラクタム
(2S,6S,9)−6−アミノ−2−カルボキシメチル−3,8−ジアザビシクロ−[4,3,0]−ノナン−1,4−ジオン
が挙げられる。
受容体または与えられた標的細胞集団と関連する他の受容部分と特に結合するか、または反応的に解離するか、または錯体化するいずれかの分子は、本発明の放射性医薬品製剤における標的分子として使用することができる。金属キレート剤が連結基により適宜連結していてもよい、この細胞反応性分子は、結合または局在化しようとする細胞集団と結合するか、錯体化するか、または反応するいずれかの分子であることができる。細胞反応性分子は、分子が反応する特定の標的細胞集団に放射性医薬品を送達する役割を果たす。標的分子は、例えばステロイド、炭水化物または非ペプチド小分子のような非ペプチドであることができる。標的分子はまた、例えばモノクローナルまたはポリクローナル抗体などの抗体、その断片、または例えばアネキシン、抗CEA、トシツモマブ、HUA33、エプラツズマブ(Epratuzumab)、cG250、ヒト血清アルブミン、イブリツモマブ・チウキセタンなどの誘導体を含むタンパク質であることができる。好ましい標的分子は、ペプチド、ペプチド模倣薬またはペプトイドである。最も好ましい標的分子はペプチド(「標的ペプチド」)である。
より好ましい具体的態様にて、標的分子は問題の受容体または酵素に結合するペプチドである。例えば標的分子は、例えば文献(例えば国際出願番号PCT/US96/08695(Radiometal-Binding Analogues of Luteinizing Hormone Releasing Hormone)、国際出願番号PCT/US97/12084(国際公開番号WO 98/02192))に記載の黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ニューロキニン−1(NK−1)、文献[例えばボリンらの文献(Comparison of Cyclic and Linear Analogs of Vasoactive Intestinal Peptide. D. R. Bolin, J. M. Cottrell, R. Garippa, N. Rinaldi, R. Senda, B. Simkio, M. O'Donnell)、カウマヤらの文献(Peptides: Chemistry, Structure and Biology Pravin T. P. Kaumaya, and Roberts S. Hodges (Eds). Mayflower Scientific LTD., 1996, pgs 174-175)]に記載の線状および環状の両方の型を含む血管活性腸管ペプチド(VIP)、ガストリン放出ペプチド(GRP)、ボンベシンのようなペプチドホルモンおよび他の知られているホルモンペプチド、ならびにそれらの類似体および誘導体であることがある。
本発明の安定化コンジュゲート中の放射性同位体の取り込みは、配位化学の分野で一般に知られている種々の方法により達成することができる。例えば111Inまたは177Luの取り込みが望ましい場合、実施例に記載の方法を使用することができる。金属が99mTc、診断用イメージングに好ましい放射性核種である場合、テクネチウム錯体を形成させるために次の一般的手順を使用することができる。ペプチド−キレート剤コンジュゲート溶液は始めに、希釈酸、塩基、塩もしくは緩衝液の水溶液、またはエタノールのようなアルコールの水溶液にコンジュゲートを溶解させることにより形成させる。次いで溶液を適宜脱気し、溶解した酸素を除去する。−SH基がペプチドに存在する場合、そのチオールを酸化から保護するために、Acm(アセトアミドメチル)、トリチルのようなチオール保護基または他のチオール保護基を適宜用いてもよい。チオール保護基は、例えば水酸化ナトリウムのような適切な試薬で除去した後、酢酸のような有機酸で中和する。あるいはチオール保護基は、テクネチウムキレート化の間に系中にて除去することができる。標識工程にて、モリブデンジェネレータから得られた過テクネチウム酸ナトリウムは、十分な量の塩化第一スズのような還元剤とのコンジュゲートの溶液に加えてテクネチウムを還元し、そして室温にて放置するか、または加熱のいずれかを行う。標識コンジュゲートは、例えばC-18 Sep Pakカートリッジ[ミリポア社(Millipore Corporation)]により、または当業者に知られている方法を用いたHPLCにより、99mTcO4 -およびコロイド状の99mTcO2の汚染物質からクロマトグラフ的に分離することができる。
本発明の安定化放射性医薬品および安定化放射性医薬品製剤は、選択された組織に放射線治療をイメージングするか、または送達するために使用することができる。好ましい具体的態様にて、それらは、放射線診断および放射線治療の分野にて確立された手順により、腫瘍などの癌を治療および/または検出するために使用することができる[ブッシュバウム(Bushbaum), 1995、フィッシュマン(Fischman)ら, 1993、シュービガー(Schubiger)ら, 1996、ローバーツ(Lowbertz)ら, 1994、クレニング(Krenning)ら, 1994]。
放射性同位体治療は、標的組織を損傷させるか、または破壊するのに十分な量における放射性標識化合物の投与に関与する。化合物の投与(例えば静脈内、皮下または腹腔内注射による)後、安定化放射性標識医薬品は疾患部位(例えばGRP受容体ファミリーのメンバーを発現させる腫瘍組織)にて優先的に局在化する。局在化すると、次いで放射性標識化合物は、投与される同位体の放射性崩壊中に放出されるエネルギーで病的組織を損傷させるか、または破壊する。
1. 疾患部位に放射能を送達するための適当な標的基の選択、
2. 実質的に隣接する正常組織を損傷せずに、その疾患部位を損傷させるために十分なエネルギーを放出する適当な放射性核種の選択、および
3. 本コンジュゲートの疾患部位における局在化能力に悪影響を及ぼさない、標的基と放射性核種の適当な組合せの選択。これは、放射性金属について、上記キレートを標的基とカップリングさせるリンカーと一緒になった放射性核種にしっかりと配位し、そして標的組織への吸収を最大限にし、かつ正常非標的組織への吸収を最小限にする化合物の全般的生体内分布に影響するキレート基に関与することが多い。
4. いったん形成された放射線治療用化合物は投与の前に有意な放射線分解を受けないような、適当な放射安定剤の選択。
リンカーを通したDOTA型大環状体の標的基へのカップリングのための一般的方法(例えば、DOTAのカルボン酸塩の一つを活性化させて活性化エステルを形成させ、次いでリンカー上のアミノ基と反応させて安定なアミド結合を形成させることによる)は、当業者に知られている(例えば、トゥイードゥルらの米国特許4,885,363、カトラーらの文献(Current and potential therapeutic uses of lanthanide radioisotopes, Cutler, Cら, Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals (2000), 15(6), 531-545)、ヘッペラーらの文献(Receptor targeting for tumor localisation and therapy with radiopeptides, Heppeler, Aら, Current Medicinal Chemistry (2000), 7(9), 971-994)、バドスキーらの文献(Preparation methods for bifunctional chelatones for conjugation with antibodies, Budsky, Fら, Radioisotopy (1990), 31(4), 70-80)を参照のこと)。カップリングはまた、ポリアザ環の骨格に修飾しているDOTA型大環状体上で起こり得る。
本発明の安定化放射性医薬品化合物についての適切な投与計画は、当業者に知られている。単回または複数回の静脈内または腹腔内注射を含むがこれらに限定されない多くの方法を用いて、イメージングを可能にするために十分であるか、または放射線治療の場合には標的組織の損傷もしくは除去を引き起こすために十分であるが、非標的(正常組織)に実質的な損傷を引き起こさない程度の量の放射能を用いて、安定化化合物を投与することができる。シンチグラフィック・イメージングに必要な量および線量は上述した。放射線治療に必要な量および線量はまた、用いられる同位体のエネルギーおよび半減期、体からの薬剤の摂取および除去の程度ならびに腫瘍の質量に依存し、構築物によって異なる。一般に線量は、約30〜200mCiの単回線量から約3キュリー(Curies)までの累積線量の範囲であることができる。
本明細書に記載の一つ以上の放射安定剤の存在は、本発明の安定化製剤に必要である。これらの安定剤の目的は、非標識放射性医薬品と放射性標識放射性医薬品の両方への放射線分解損傷を減退するか、または予防することである。いくつかの放射安定剤が知られているにもかかわらず、放射線診断用または放射線治療用GRP受容体結合化合物のための放射安定剤の必要性を明らかにした文献はない。しかし、特に製剤中の放射能の量が増大するにつれて安定剤が必要であり、ベータ放出放射線治療用同位体を使用する場合に見られる。以下の実施例に記載のように、それのみで、または組合せにて放射性標識化合物への放射線分解損傷を阻害する多くの安定剤が同定されている。今のところ、四つのアプローチがこの課題に対する最も好ましい解決法である。
R1およびR2はそれぞれ、独立してH、C1−C8アルキル、−OR3(ここに、R3はC1−C8アルキルである)もしくはベンジル(Bn)(無置換もしくは水溶性基で適宜置換されていてもよい)であるか、またはR1R2Nは一緒になって、1−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、1−ピペラジニル−であり、そして
MはH+、Na+、K+、NH4 +、N−メチルグルカミンまたは他の医薬的に許容される+1イオンであることができる]
を有するジチオカルバミン酸塩化合物の使用により達成される。あるいは、以下に示される形態の化合物を使用することができ、ここに、MはMg2+またはCa2+などの+2酸化状態における生理学的に許容される金属であり、R1およびR2は上記と同定義を有する。
第1表: 安定剤として試験する化合物およびそれらの構造
第2表: 放射線分解保護溶液
1−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩(PDTC)の構造
R1およびR2はそれぞれ、独立して−H、−C1−C8アルキル、−OR、フェニルもしくはベンジル(Bn)(無置換もしくは水溶性基で適宜置換されていてもよい)であるか、またはR1R2Nは一緒になって1−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、1−ピペラジニル−(水溶性基で適宜置換されていてもよい)であり、
M=H+、Na+、K+、NH4 +または他の医薬的に許容される塩形態である]
で示されるいずれかの化合物が潜在的有用性を有するだろうことは予想される。
−Me、−Me;
−Me、−OMe;
−Et、−Et;
−Et、−OEt;
−Et、−n−Bu;
−Me、−CH2CH2NMe2;
−Me、−CH2CH2NMe3 +;
−Me、−CH2COOMe;
−Bn、−Bn;
である。
アセトニトリル(ACN)
エタノール(EtOH)
ゲンチシン酸(GA)
グリシン(Gly)
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)
ヒスチジン(His)
ヒト血清アルブミン(HSA)
次亜リン酸(HPA)
インジウム(In)
ルテチウム(Lu)
メルカプトエタノール(ME)
L−またはD−メチオニン(Met)
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)
3,4−ピリジンジカルボン酸(ナトリウム塩)(PDCA)
1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)
放射化学的純度(RCP)
L−セレノメチオニン(Se−Met)
テクネチウム(Tc)
トリフルオロ酢酸(TFA)
トリス(カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)
トリチル(Trt)
トリプトファン(Trp)
トリフルオロ酢酸(TFA)、1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)、2−ヒドロキシベンゾチアゾール、2,1,3−ベンゾチアジアゾール、5−チオ−D−グルコース、シスタミン二塩酸塩、L−システイン塩酸塩一水和物、L−システインエチルエステル塩酸塩、L−システインジエチルエステル二塩酸塩、L−システインメチルエステル塩酸塩、L−システインジメチルエステル二塩酸塩、L−システインスルフィン酸一水和物、L−アスコルビン酸ナトリウム(アスコルビン酸)、2,5−ジヒドロキシ安息香酸ナトリウム塩水和物(ゲンチシン酸)、チアミン塩酸塩、還元L−グルタチオン、2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩九水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、3−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシアンチピリンおよびアセチルサリチル酸は、シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)化学会社から購入した。氷酢酸(超高純度)は、ジェイ・ティー・べーカー(J.T.Baker)から購入した。無水アセトニトリルおよび無水酢酸ナトリウム(超高純度)は、イーエム・サイエンス(EM Science)から購入した。D−メチオニンは、アボガド社(Avocado Research Chemicals Ltd)から購入した。L−セレノメチオニンは、カルビオケム(Calbiochem)から購入した。無水メタノール、無水クエン酸およびクエン酸ナトリウムは、フィッシャー・サイエンティフィック・カンパニー(Fisher Scientific Company)から購入した。ヒト血清アルブミン(HSA)は、シグマ(Sigma)から購入した。すべての試薬は受け取った後、そのまま使用した。高比放射能177LuCl3(0.05N塩酸中)は、ミズーリ大学研究用原子炉(ミズーリ州コロンビア)から得た。111InCl3(0.05N塩酸中)は、パーキンエルマー(PerkinElmer)またはマリンクロット(Mallinckrodt)のいずれかから得た。
HPLC方法1は、可変波長検出器(λ=280nm)およびキャンベラ(Canberra)放射検出器を備えたHP−1100 HPLC系(アジレント(Agilent))、YMCベーシックS−5カラム(4.6mm×150mm、5μm)および移動相A: 水中クエン酸ナトリウム(0.02M、pH3.0)およびB: アセトニトリル中20%メタノールを使用した。移動相の流速は1mL/分であり、勾配は30分にわたって32%B〜34%Bで開始し、5分にわたって34%〜40%B、5分にわたって32%Bに戻した後、5分間再平衡を維持した。注入容積は20μLであった。
予め形成された177Lu−GRP結合化合物177Lu−Aまたは177Lu−Bに加えた場合の種々のアミノ酸の放射線保護効果の比較
実施例1は、177Lu−Aまたは177Lu−Bの溶液に個別に加えた後、室温にて48時間にわたりインキュベーションされた一連のアミノ酸について得られた結果、ならびに非安定化対照についての結果を示す。これらの反応にて、アミノ酸濃度は6.6mg/mLであり、177Lu−Aおよび177Lu−Bは〜20mCi/mLの濃度を有し、177Lu(3.5mCi)を各反応にて用いた。
第3表: 177Lu−Aについての放射線保護剤としてのアミノ酸の評価。〜20mCi/mLの放射能濃度にて異なる個別のアミノ酸(6.6mg/mL)を177Lu−Aに加え、次いで室温にて48時間まで貯蔵することによりなされた安定性の比較(全3.5mCi)
177Lu−A(50mCi/2mL)の放射線保護についてのL−メチオニンの放射線保護効果のさらなる評価
実施例1に見られる結果に基づき、錯体形成後に加えた場合のL−メチオニンの177Lu−Aを保護する能力を検討した。上記実施例1と対照的に、本反応にて3.5mCiよりもむしろ50mCiの177Lu−Aを用いた。
第4表: 室温における5日間インキュベーションにわたる2.5mg/mLのL−メチオニン[Met]の付加により安定化された177Lu−A(2mL中50mCi)(%RCP):
予め形成された177Lu−A(3.5mCi)に加えた場合の種々の試薬の放射線保護効果の評価
本実験にて試験された潜在的放射線分解保護剤のリストは次のとおりである:
1. アスコルビン酸(ナトリウム塩形態)
2. ゲンチシン酸(ナトリウム塩形態)
3. ヒト血清アルブミン(HSA)
4. 3,4−ピリジンジカルボン酸(ナトリウム塩)(PDCA)
5. 10%エタノール水溶液
6. 2%次亜リン酸(HPA)
7. 2%メルカプトエタノール(ME)
8. トリス(カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)
9. 対照(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.0)
第5表: 潜在的非アミノ酸放射線分解保護剤で6.6mg/mLの濃度にて、または特に述べる場合*のように、時間とともに室温にてインキュベーションした場合、〜20mCi/mLの放射能濃度における177Lu−Aの安定性
**TCEP=トリスカルボキシエチルホスフィン
***2%次亜リン酸溶液は0.1M、pH7.8リン緩衝液にて製造し、最終pH5.5を得た。
PBS=リン酸緩衝生理食塩水、pH7.0
メチオニン含有放射線分解保護溶液の177Lu−Aおよび177Lu−B(50mCi)のRCPへの効果
実施例1〜3に記載の検討にて、単一の試験試薬は、特に末端メチオニン残基の酸化について、高放射能レベルにおける177Lu−GRP結合ペプチドの放射線分解損傷からの保護を提供することができる放射線保護剤として完全に有効であることが見出された。
第6表: L−メチオニンを含む放射線分解保護溶液における室温での5日のインキュベーションにわたる177Lu−Aまたは177Lu−B(50mCi/2mL)の安定性比較(%RCP)
L−セレノメチオニン含有放射線分解保護溶液の177Lu−Aおよび177Lu−B(50mCi/2mL)のRCPへの効果
実施例4に記載のように、177Lu−Aおよび177Lu−Bは50mCiレベルにて製造した。反応混合物を室温まで冷却した後すぐに、10mg/mLゲンチシン酸; 50mg/mLアスコルビン酸ナトリウム塩; 2mg/mL HSA; 0.05M、pH5.3クエン酸塩緩衝液中3.92mg/mL L−セレノメチオニン、0.9%(v:v)ベンジルアルコールおよび1mg/mLのNa2EDTA.2H2Oを含む放射線分解保護溶液1mLを加えた。反応バイアルをオートサンプラーチャンバーに貯蔵し、安定性をHPLC方法3[177Lu−A]または4[177Lu−B]を用いて時間とともにRP−HPLCにより分析した。結果を以下の第7表に示す。
第7表: 室温における5日インキュベーションにわたるL−セレノメチオニンを含む放射線分解保護溶液における177Lu−Aまたは177Lu−Bの安定性(%RCP)
L−システイン含有放射線分解保護溶液の177Lu−Aおよび177Lu−B(50mCi/2mL)のRCPへの効果
実施例4に記載のように、177Lu−Aおよび177Lu−Bは50mCiレベルにて製造した。反応混合物を室温まで冷却した後すぐに、10mg/mLゲンチシン酸; 0.05M、pH5.3クエン酸塩緩衝液中50mg/mLアスコルビン酸ナトリウム塩、2mg/mL HSA、(2mg/mLまたは3.52mg/mL)L−システイン、0.9%(v/v)ベンジルアルコールおよび1mg/mLのNa2EDTA.2H2Oを含む放射線分解保護溶液1mLを加えた。反応バイアルをオートサンプラーチャンバーに貯蔵し、安定性をHPLC方法3[177Lu−A]または4[177Lu−B]を用いて時間とともにRP−HPLCにより分析した。177Lu−Aについて得られた結果を以下の第8表に示す。同様の結果が177Lu−Bについて得られた。
第8表: 室温における5日インキュベーションにわたる1.0または1.75mg/mLにおけるL−システインを含む放射線分解保護溶液における177Lu−A(50mCi/2mL)の安定性(%RCP)
放射線分解保護溶液の177Lu−A(50mCi/2mL)のRCPへの効果
実施例4に記載のように、177Lu−Aを50mCiレベルにて製造した。反応混合物を室温まで冷却した後すぐに、10mg/mLゲンチシン酸; 50mg/mLアスコルビン酸ナトリウム塩; 2mg/mL HSA; 0.05M、pH5.3クエン酸塩緩衝液中0.9%(v:v)ベンジルアルコールおよび1mg/mLのNa2EDTA.2H2Oを含む放射線分解保護溶液1mLを加えた。反応バイアルをオートサンプラーチャンバーに貯蔵し、安定性を時間とともにRP−HPLCにより分析した。結果は以下の第9表に示す。
第9表: 室温における5日インキュベーションにわたる放射線分解保護溶液における177Lu−A(50mCi/2mL)の安定性(%RCP)
放射性標識後に加えた場合のHSAまたはAAの177Lu−Bの放射安定性への効果:
本実施例にて、放射線分解安定化溶液における二つの試薬HSAおよびアスコルビン酸(ともにそれらの放射線保護能力について知られる)の効果は、非常に高い濃度(50〜100mg/mL)にて個別に試験した。それらはまた、個別の試薬として、>95%のRCP値にて177Lu−Bを24時間以上維持するために不十分であることが見出された。177Lu−Bを次のように製剤化した: 5mLグラスバイアルに、0.2M酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)1mL、177LuCl312μL(50mCi)および0.01N塩酸中の化合物Bの5mg/mL溶液30μLを加え、バイアルを100℃にて5分間加熱した。水浴中にて冷却した後、1mLの以下の安定化溶液の一つを加えることにより反応混合物を1:1に希釈した。次いでサンプルをオートサンプラー(室温よりも〜6℃高い平均温度を維持する)に貯蔵し、RP−HPLCにより120時間まで分析した。
第10表: a)50mg/mLの最終濃度のHSA、b)50mg/mLまたはc)25mg/mLの最終濃度のAAを与える安定化溶液a〜cと1:1で混合した177Lu−Bの安定性。最終177Lu−B濃度は25mCi/mLである。
安定剤として個別にL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(1mg/mL)の存在下で製造した場合の177Lu−Aの製造、標識有効性および安定性
本検討にて、安定化緩衝液におけるそれぞれの試薬(システイン、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、セレノメチオニンおよびメチオニン)は、少量の放射能(3.5mCi)を含む放射性標識反応に個々の試薬1.0mg/mLを直接加えることにより個別に試験した。標識反応に影響を及ぼすものはなかったが、セレノメチオニンおよびメチオニンだけが、用いられた低放射能レベルにて時間とともに良い保護を示した。
各個別の安定剤は、酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(0.2M、pH4.8)中1mg/mLの濃度にて製造した。鉛で遮蔽された4mLバイアルに、個別のNaOAc−安定剤溶液200μL、177LuCl3(2.72〜3.64mCi)および化合物A4.6〜6μg(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する比は、すべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物を100℃まで5分間加熱した後、常温水浴中にて5分間冷却した。各サンプルに、水中2%Na2EDTA.2H2O10μLを加えた後、それぞれを二つの100μLアリコートに分けた。あるアリコートをHPLC(方法1)により分析した後、封をした鉛容器中に室温にて24時間貯蔵した。他のアリコートは凍結(−10℃)させて24時間貯蔵した。各サンプルはt=24hにて分析した。得られた放射化学的純度(RCP)百分率データを第11表に記載する。
第11表: 安定剤として個別にL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(1mg/mL)の存在下で製造した場合の177Lu−A(2.7〜3.7mCi)についてのRCPデータ
安定剤として個別にL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(2.5mg/mL)の存在下で製造した場合の177Lu−Aの製造、標識有効性および安定性
実施例10および11にて、安定化緩衝液中の試薬(システイン、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、セレノメチオニンまたはメチオニン)は、少量の放射能(3.5mCi)を含む放射性標識反応に2.5mg/mL(実施例10)または5.0mg/mL(実施例11)の個別の試薬を直接加えることにより個別に試験した。安定剤の量を2.5mg/mLおよび5mg/mLに増大し、高放射能量レベルにて放射線分解損傷のための潜在性を軽減する場合、ゲンチシン酸、アスコルビン酸およびシステインは5mCiよりも低い放射能量でさえも適切な放射線保護を24時間提供することができないこともまた見出した。各安定剤は、酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(0.2M、pH4.8)中2.5mg/mLの濃度にて製造した。鉛で遮蔽された4mLバイアルに、個別のNaOAc−安定剤溶液200μL、177LuCl3(平均3.58mCi)および化合物A5.08μg(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する割合は、すべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物は100℃まで5分間加熱した後、冷却し、Na2EDTA・2H2Oで処理し、再分割し、実施例9記載のように貯蔵した。得られた放射化学的純度(RCP)百分率データは第12表に記載する。
第12表: 安定剤としてのL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(2.5mg/mL)の存在下製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
安定剤としてのL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(5mg/mL)の存在下にて製造した場合の177Lu−Aの製造、標識有効性および安定性
各安定剤は、酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(0.2M、pH4.8)中5mg/mLの濃度にて製造した。鉛で遮蔽された4mLバイアルに個別の安定剤溶液200μL、177LuCl3(平均3.55mCi)および化合物A5.44μg(水に溶解)を加えた。各サンプルの複製の第二セットを個別の安定剤を用いて製造した。これらに177LuCl3(平均4.37mCi)および化合物A6.7μg(平均)(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する割合はすべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物を100℃まで5分間加熱した後、常温の水浴中にて5分間冷却した。各サンプルに水中2%Na2EDTA・2H2O10μLを加えた後、それぞれをHPLC(複製の第一セットについて方法1、複製の第二セットについて方法2)により分析した。複製の第二セットを貯蔵し、t=24hにて再び分析した。得られた放射化学的純度(RCP)百分率データを以下の第13表に示す。
第13表: 安定剤としてL−システイン塩酸塩一水和物、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、L−セレノメチオニンまたはD−メチオニン(5mg/mL)の存在下製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
錯体製造後に安定剤として2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩九水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物またはジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物を用いて安定化された場合の177Lu−Aの安定性
−C=S部分を含む化合物[ジチオカルバミン酸塩およびエチオナミド]を本検討にて試験した。錯体製造後に加えた場合、エチオナミド化合物、トリシアヌル酸化合物、およびジメチルジチオカルバミン酸化合物およびそのジエチル類似体はすべて良い放射安定性を提供した。
第14表: 錯体製造後に安定剤として2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩九水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物またはジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物(13.9mCi/mL)を用いて安定化した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
安定剤としての2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩九水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物またはジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物の存在下製造した場合の177Lu−Aの製造、標識有効性および安定性
実施例12にて、−C=S部分を含む化合物[ジチオカルバミン酸塩およびエチオナミド]は放射性標識後に加え、有効な放射安定剤であることを見出した。実施例13にて、これらの化合物は放射性標識前またはそのときに反応混合物に直接加えた。
第15表: 安定剤としての2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩九水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物またはジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物の存在下で製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
安定剤としてのチアミン塩酸塩、L−グルタチオン、3−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシアンチピリン、アセチルサリチル酸、2−ヒドロキシベンゾチアゾールまたは2,1,3−ベンゾチアジアゾールの存在下で製造した場合の177Lu−Aの製造、標識有効性および溶液安定性
チアミン塩酸塩およびL−グルタチオンの10mg/mL溶液を水に溶解させることにより製造した。3−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシアンチピリンおよびアセチルサリチル酸の10mg/mL溶液を50%EtOH/水に溶解させることにより製造した。2−ヒドロキシベンゾチアゾールおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾールの10mg/mL溶液をEtOHに溶解させることにより製造した。鉛で遮蔽された個別の4mLバイアルに、NaOAc緩衝液(0.2M、pH4.8)200μL、安定剤溶液(安定剤1mg)100μL、177LuCl3(平均5.28mCi)および化合物9.6μg(平均)(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する割合はすべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物を加熱し、冷却し、Na2EDTA・2H2Oで処理し、実施例13記載のHPLCにより分析した後、すべてのサンプルを再び分析するときまで72時間室温にて貯蔵した。得られた放射化学的純度(RCP)百分率データを第16表に記載する。
第16表: 安定剤としてのチアミン塩酸塩、L−グルタチオン、3−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシアンチピリン、アセチルサリチル酸、2−ヒドロキシベンゾチアゾールまたは2,1,3−ベンゾチアジアゾールの存在下で製造および貯蔵した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
次の実験にて、ジチオカルバミン酸塩である1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩は放射線診断用または放射線治療用化合物のための放射安定剤として先に評価されていないが、これを放射性標識混合物に直接加えた。驚くべきことに、実施例12および13にて試験されたジチオカルバミン酸塩と異なり、PDTCは優れた初期RCPおよび後標識安定性の両方を提供した。この結果は非常に意外であった。本化合物の検討は拡張(実施例18)され、20mg/mLにて100%RCPが48時間までで得られうることを見出した。
1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)および5−チオ−D−グルコースの5mg/mL溶液を酢酸ナトリウム緩衝液(0.2M、pH4.8)中にて製造した。エチオナミドの5mg/mL溶液を25%EtOH/NaOAc緩衝液中にて製造した。鉛で遮蔽された4mLバイアルに、個別のNaOAc−安定剤溶液200μL、177LuCl3(4.65〜5.64mCi)および化合物A7.1〜8.5μg(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する割合はすべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物を加熱し、冷却し、Na2EDTA・2H2Oで処理し、実施例13記載のHPLCにより分析した後、すべてのサンプルを再び分析するときまで24時間室温にて貯蔵した。得られたRCPデータを第17表に記載する。
第17表: 安定剤としての2−エチル−4−ピリジンカルボチオアミド(エチオナミド)、1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)または5−チオ−D−グルコース(5mg/mL)の存在下で製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
錯体製造後に安定剤としてシスタミン二塩酸塩、L−システインエチルエステル塩酸塩、L−システインジエチルエステル二塩酸塩、L−システインメチルエステル塩酸塩、L−システインジメチルエステル二塩酸塩またはL−システインスルフィン酸一水和物(5mg/mL)を用いて安定化させた場合の177Lu−Aの安定性
本検討にて硫黄含有化合物を試験した。システインは酸化され得る残基を含む多くの薬物についての抗酸化物として使用されている。しかし、システインのみが177Lu−Aの製造のための反応混合物に直接加えた場合(実施例11)、放射性標識に干渉し、177Lu錯体が形成された後加えた場合、一部有効であることが見出された。驚くべきことに、システインメチルエステルおよびシステインエチルエステルは放射性医薬品における安定剤として先に報告されていないが、これらは試験条件下、より良い放射安定化を提供した。
第18表: 錯体製造後に安定剤としてシスタミン二塩酸塩、L−システインエチルエステル塩酸塩、L−システインジエチルエステル二塩酸塩、L−システインメチルエステル塩酸塩、L−システインジメチルエステル二塩酸塩またはL−システインスルフィン酸一水和物(5mg/mL)を用いて安定化した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
安定剤としてL−システインエチルエステル塩酸塩およびL−システインメチルエステル塩酸塩(5mg/mL)を用いた177Lu−Aの製造、標識有効性測定および溶液安定性
L−システインエチルエステル塩酸塩およびL−システインメチルエステル塩酸塩の溶液(5mg/mL)をNaOAc緩衝液(0.2M、pH4.8)に溶解させることにより製造した。鉛で遮蔽された4mLバイアルに、個別のNaOAc−安定剤溶液200μL、177LuCl3(4.80mCi)および化合物A7.26μg(水に溶解)を加えた。化合物Aのルテチウムに対する割合はすべてのサンプルについて3:1であった。反応混合物を加熱し、冷却し、Na2EDTA・2H2Oで処理し、実施例13記載のHPLCにより分析した後、それぞれを72時間室温にて貯蔵した。各サンプルをHPLC(方法2)によりt=0、24、48および72hにて分析した。得られたRCPデータを第19表に記載する。
第19表: 安定剤としてのL−システインエチルエステル塩酸塩またはL−システインメチルエステル塩酸塩(5mg/mL)の存在下にて製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(0〜20mg/mL)の存在下にて製造される177Lu−Aの製造、標識有効性および溶液安定性
1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)の溶液を20、10、5および1mg/mLの濃度にて酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(0.2M、pH4.8)に溶解させることにより製造した。鉛で遮蔽された300μLサンプルバイアルに、対照サンプルとして機能するNaOAc緩衝液のみのアリコートを含むPDTC−NaOAc緩衝液の50μLアリコートを個別に加えた。各緩衝アリコートに、177LuCl3(平均9.95mCi)および化合物A17.2μg(水に溶解)を加えた。各サンプルについての化合物A:Lu(全Lu)のモル比は3:1であった。反応中、各サンプルにて、化合物Aの濃度は287μg/mLであり、放射能濃度は167mCi/mLであった。サンプルを100℃まで5分間加熱した後、常温水浴にて5分間冷却した。各サンプルに、水中2%EDTA10μLを加えた後、それぞれをHPLC(方法3)により48時間にわたり分析した。t=0にて放射能濃度は143mCi/mLであった。以下の表は得られた結果を示す。
第20表: 1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩(PDTC)の存在下0〜20mg/mLにて製造した場合の177Lu−AについてのRCPデータ
1−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩(PDTC)、セレノメチオニン(Se−Met)、システイン(Cys)またはシステインエチルエステル(CEE)の存在下製造された177Lu−Bの製造、標識有効性および溶液安定性
PDTC: 本検討にて177Lu−Bは次のように製剤化した: 5mLグラスバイアルに、0.2M NaOAc緩衝液(pH4.8)1mLに溶解させたPDTC5mg、177LuCl3(44mCi)15μLおよび化合物Bの0.01N塩酸の5mg/mL溶液30μLを加えた。反応バイアルをクリンプ・シール(crimp-sealed)し、100℃にて5分間加熱した。水浴で冷却した後、静菌性0.9%塩化ナトリウム1mLを加え、0.9%ベンジルアルコールおよび1mg/mL Na2EDTA・2H2Oを注入した。サンプルを温度が室温より〜6℃高いオートサンプラーに貯蔵し、24時間までRP−HPLCにより分析した。以下の表は得られた結果を示す。
第21表: PDTC、L−セレノメチオニン、L−システインエチルエステルまたはL−システイン塩酸塩一水和物の存在下製造した場合の177Lu−BについてのRCPデータ
反応緩衝液中に1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩を含む場合と含まない場合の177Lu−Bの反応中の汚染金属(亜鉛)の効果の測定
PDTCによる調査中、177LuCl3を含む反応混合物へのその添加は非常に予想外の利益を提供したことを見出した。時々、177LuCl3同位体溶液は放射性標識に緩衝し得る非放射能金属で汚染される。これらの金属(例えば特にZn、Cu、CaおよびFeを含むことができる)はキレート剤のために177Luと競争することができ、従って177Luへのキレート化がなされないのでリガンドの消費により反応収率を低下させる。添加された亜鉛を含む場合と含まない場合のPDTCの存在下における177Lu Aの標識収率の検討は、添加された亜鉛を含む反応混合物へのPDTCの添加がこの汚染金属の干渉を防ぐことをはっきりと示す。
安定剤としてセレノメチオニン(2.5mg/mL)を用いた111In−Bの製造、標識有効性測定および溶液安定性
L−セレノメチオニンの20mg/mL溶液は、NaOAc緩衝液(0.2M、pH4.0)に溶解することにより製造した。鉛で遮蔽された2mLバイアルに、NaOAc緩衝液(0.2M、pH4.0)111μL、セレノメチオニン溶液25μL(Se−Met0.5mg)、化合物B(0.01N塩酸中20μg)4μLおよび0.05N塩酸60μL中の111InCl3(1.0mCi)を加えた。対照反応は上記すべての試薬を含んでなされたが、NaOAc緩衝液をSe−Met溶液に置き換えて行った。反応混合物は100℃にて15分間加熱した後、常温水浴中1分間冷却した。各サンプルに、安定化溶液(50mM、pH5.3クエン酸塩緩衝液中0.2%HSA、5%アスコルビン酸、0.9%ベンジルアルコール、20mM Se−Met)200μLおよび水中1%Na2EDTA・2H2O2μLを加えた後、それぞれは室温にて6時間まで貯蔵して分析し、以下に記載のようにHPLCにより分析した。得られたRCPデータは第21表に記載する。HPLC条件: Vydac C18カラム, 4.6 x 250 mm, 5μM, 30℃にて1.5mL/分流速。溶媒A: 水中0.1%TFA、溶媒B: アセトニトリル中0.085%TFA。勾配: 20分間80%A/20%Bアイソクラチック、5分間かけて40%A/60%Bに上昇、5分間保持、5分間かけて80%A/20%Bに戻す。
第22表: セレノメチオニン(2.5mg/mL)の存在下製造した場合の111In−BについてのRCPデータ
安定剤としてセレノメチオニンおよびアスコルビン酸ナトリウムを用いた177Lu−Bの製造、標識有効性測定および溶液安定性
本検討にて、177Lu−Bは次のように製剤化した: 5mLグラスバイアルに、0.2M NaOAc緩衝液(pH4.8)1mLに溶解したL−セレノメチオニン2.94mg、177LuCl3(110.5mCi)25μLおよび0.01N塩酸中の化合物Bの5mg/mL溶液30μLを加えた。反応バイアルをクリンプ・シールし、100℃にて10分間加熱した。反応バイアルを室温まで水浴中にて冷却した後、静菌性0.9%NaCl4mL、および0.9%ベンジルアルコール、50mg/mLアスコルビン酸ナトリウムおよび1mg/mL Na2EDTA・2H2Oを含む注入を加えた。温度が室温よりも〜6℃高いオートサンプラーにサンプルを貯蔵し、120時間までRP−HPLCにより分析した。以下の第23表は得られた結果を示す。
第23表: L−セレノメチオニン(2.94mg/mL)の存在下製造した場合の177Lu−BについてのRCPデータ
177Lu−Bの回収に対するベンジルアルコールの効果の測定
二つの放射線分解保護溶液は次のように製造した。
第24表: ベンジルアルコールの存在下および非存在下における177Lu−BのRCPおよび回収%の比較
酸化メチオニン残基を放射性標識ペプチドのメチオニル残基へ変換するための+2硫黄錯体の使用の評価
+2酸化状態における硫黄化合物、特にチオールは、酸化メチオニン残基を還元メチオニル形態に変換する能力について評価した。本検討を行うために、化合物Bのメチオニン酸化形態を合成した。この酸化化合物を化合物Cと称する。化合物Cは放射性標識され、177Lu−Cを形成し、これを種々の+2硫黄誘導体と混合し、室温にて貯蔵し、時間とともに分析してペプチド中の酸化メチオニンがどれだけメチオニンに変換しているかを測定した。
1. 0.1M、pH5.0のクエン酸塩緩衝液中の2%メルカプトエタノール[ME]。
2. 0.1M、pH5.0のクエン酸塩緩衝液中の20mg/mlL−システイン・HCl・H2O[Cys]; 最終pH〜3.5。
3. 0.1M、pH5.0のクエン酸塩緩衝液中の20mg/mlDL−ジチオスレイトール[DTT]; 最終pH〜5.0。
4. 0.1M、pH5.0のクエン酸塩緩衝液中の20mg/mlL−メチオニン[Met]。
5. 0.1M、pH5.0のクエン酸塩緩衝液中の20mg/mlL−セレノメチオニン[Se−Met]。
第25表: Cys、DTT、ME、MetまたはSe−Metの存在下1〜3日間の室温貯蔵後、177Lu−Bに変換[還元]された177Lu−Cの百分率(%)
Claims (35)
- 診断用または治療用放射性核種;
一般式:
M 1 −N−O−P−Q
[式中、
(a)M 1 は診断用または治療用放射性核種と錯体化する金属キレート剤;
(b)N−O−Pは連結基
(ここに、Nは0、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸、置換胆汁酸、または他の連結基であり;
Oはアルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸、または置換胆汁酸であり;
Pは0、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり;
N、OまたはPの少なくとも一つは環状基を有する非アルファアミノ酸または置換胆汁酸である);
(c)Qは標的ペプチドである]
で示される化合物;および
(d)セレノメチオニンおよびセレノシステインからなる群から選択される+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤;アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む組成物を含む安定剤;および式:
R1およびR2はそれぞれ、独立してH;C1−C8アルキル;−OR3(ここに、R3はC1−C8アルキルである);またはベンジルであり、非置換であるか、または適宜水溶性基で置換されていてもよく;または
R1、R2およびNは一緒になって、1−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、1−ピペラジニル−を形成し;
MはH+、Na+、K+、NH4 +、N−メチルグルカミンまたは他の医薬的に許容される+1イオンであり;または
MはMg2+もしくはCa2+または+2酸化状態における他の生理学的に許容される+2金属イオンである]
で示されるジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤
を含み、
(a)M 1 、(b)N−O−Pまたは(c)Qの少なくとも一つは放射線分解損傷に敏感であるアミノ酸残基を含む、安定化放射性医薬品組成物。 - アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニンまたはシステインをさらに含む、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 連結基がペプチド、炭化水素連結基またはその組合せである、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 金属キレート剤がDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、PA−DOTA、MeO−DOTA、MX−DTPA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、MECAM、CMDOTA、PnAO、オキサ−PnAO、N,N−ジメチルGly−Ser−Cys;N,N−ジメチルGly−Thr−Cys;N,N−ジエチルGly−Ser−Cys;N,N−ジベンジルGly−Ser−Cys、N,N−ジメチルGly−Ser−Cys−Gly;N,N−ジメチルGly−Thr−Cys−Gly;N,N−ジエチルGly−Ser−Cys−Gly;およびN,N−ジベンジルGly−Ser−Cys−Glyからなる群から選択される、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 標的ペプチドがLHRH、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、NK−1、VIP、P物質、NPY、エンドセリンA、エンドセリンB、ブラジキニン、インターロイキン−1、EGF、CCK、ガラニン、MSH、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシンおよびGRP受容体標的分子からなる群から選択される、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 標的ペプチドがGRP受容体標的分子であり、適宜アゴニストであるか、またはアゴニスト活性を与えるペプチドであってよい、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 標的ペプチドがボンベシンであるGRP受容体標的分子である、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 放射性核種が99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、167Tm、141Ce、123I、125I、131I、18F、11C、15N、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、225Ac、211At、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auならびにその酸化物または窒化物からなる群から選択される、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物。
- 請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物において、放射性標識錯体を形成させるために放射性核種をキレート剤と組み合わせ、該錯体を安定剤と組み合わせること;または放射性核種とキレート剤および安定剤とを同時に反応させることのいずれかを含む
(ここに、安定剤は、+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤;アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物;およびジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤からなる群から選択され、
+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤がセレノメチオニンまたはセレノシステインを含む)、インビトロにて放射性医薬品組成物を安定化させる方法。 - アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニンまたはシステインをさらに含む、請求項10記載の方法。
- ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が式:
R1およびR2はそれぞれ、独立してH;C1−C8アルキル;−OR3(ここに、R3はC1−C8アルキルである);またはベンジルであり、非置換であるか、または適宜水溶性基で置換されていてもよく;あるいは
R1、R2およびNは一緒になって、1−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、1−ピペラジニル−を形成し;そして
MはH+、Na+、K+、NH4 +、N−メチルグルカミンまたは他の医薬的に許容される+1イオンであるか;または
MはMg2+もしくはCa2+または+2酸化状態における他の生理学的に許容される+2金属イオンである]
で示される化合物を含む、請求項10記載の方法。 - ジチオカルバミン酸化合物が1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- (a)キレート剤と錯体化する診断用または治療用放射性核種を含む第一試薬;および
(b)+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤;アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物;およびジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む第二試薬を含み、
+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノメチオニンまたはセレノシステインを含む、請求項1記載の安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。 - アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニンまたはシステインをさらに含む、請求項14記載のキット。
- ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が式:
R1およびR2はそれぞれ、独立してH;C1−C8アルキル;−OR3(ここに、R3はC1−C8アルキルである);またはベンジルであり、非置換または適宜水溶性基で置換されていてもよく;あるいは
R1、R2およびNは一緒になって、1−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、1−ピペラジニル−を形成し;
MはH+、Na+、K+、NH4 +、N−メチルグルカミンまたは他の医薬的に許容される+1イオンであるか;または
MはMg2+もしくはCa2+または+2酸化状態における他の生理学的に許容される+2金属イオンである]
で示される化合物を含む、請求項14記載のキット。 - ジチオカルバミン酸化合物が1−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項14記載のキット。
- (a)キレート剤と錯体化する診断用または治療用放射性核種;
(b)+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤;アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む組成物を含む安定剤;およびジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤;
(c)任意の連結基;および
(d)標的ペプチド
を含む、安定化放射性医薬品組成物であって、式:
または式:
で示される化合物AまたはBと放射性核種との錯体、およびアスコルビン酸、ゲンチシン酸、ヒト血清アルブミン、ベンジルアルコール、およびシステイン、メチオニンまたはセレノメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸を含む安定剤組成物を含む、安定化放射性医薬品組成物。 - (a)キレート剤と錯体化する診断用または治療用放射性核種;
(b)+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤;アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む組成物を含む安定剤;およびジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤;
(c)任意の連結基;および
(d)標的ペプチド
を含む、安定化放射性医薬品組成物であって、
(a)式AまたはB:
または
で示される化合物、および+2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む第一試薬;および
(b)アスコルビン酸またはその医薬的に許容される塩、塩化ナトリウム、EDTAおよびベンジルアルコールを含む第二試薬を含む、安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。 - 第一試薬が放射性核種をさらに含み、+2酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項19記載のキット。
- 放射性核種が177Lu、111In、90Y、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される、請求項20記載のキット。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノメチオニンである、請求項22記載の安定化放射性医薬品組成物。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノシステインである、請求項22記載の安定化放射性医薬品組成物。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノメチオニンである、請求項25記載の安定化放射性医薬品組成物。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノシステインである、請求項25記載の安定化放射性医薬品組成物。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項28記載のキット。
- 第一試薬がさらに放射性核種を含む、請求項28記載のキット。
- 放射性核種が177Lu、111In、90Y、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される、請求項30記載のキット。
- +2酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項32記載のキット。
- 第一試薬がさらに放射性核種を含む、請求項32記載のキット。
- 放射性核種が177Lu、111In、90Y、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される、請求項34記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48985003P | 2003-07-24 | 2003-07-24 | |
US60/489,850 | 2003-07-24 | ||
PCT/US2004/023930 WO2005009393A2 (en) | 2003-07-24 | 2004-07-23 | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012102165A Division JP2012158600A (ja) | 2003-07-24 | 2012-04-27 | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006528644A JP2006528644A (ja) | 2006-12-21 |
JP2006528644A5 JP2006528644A5 (ja) | 2009-12-10 |
JP5139678B2 true JP5139678B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=34102942
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006521297A Expired - Fee Related JP5139678B2 (ja) | 2003-07-24 | 2004-07-23 | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 |
JP2012102165A Withdrawn JP2012158600A (ja) | 2003-07-24 | 2012-04-27 | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012102165A Withdrawn JP2012158600A (ja) | 2003-07-24 | 2012-04-27 | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070269375A1 (ja) |
EP (1) | EP1654005A4 (ja) |
JP (2) | JP5139678B2 (ja) |
KR (1) | KR101106533B1 (ja) |
CN (1) | CN100418585C (ja) |
AU (1) | AU2004259028C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0412824A (ja) |
CA (2) | CA2783275A1 (ja) |
IL (1) | IL172059A0 (ja) |
RU (1) | RU2006105644A (ja) |
SG (2) | SG144160A1 (ja) |
WO (1) | WO2005009393A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200509666B (ja) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7344702B2 (en) | 2004-02-13 | 2008-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7850947B2 (en) | 2003-01-13 | 2010-12-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7922998B2 (en) * | 2003-01-13 | 2011-04-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7611692B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US8420050B2 (en) | 2003-01-13 | 2013-04-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
WO2007008232A2 (en) * | 2004-09-03 | 2007-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues. |
GB0514087D0 (en) | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Ge Healthcare Ltd | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
WO2007042504A2 (fr) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
FR2891830B1 (fr) | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
WO2008056481A1 (fr) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Agent d'imagerie de diagnostic radioactif |
CA2675014C (en) * | 2007-01-17 | 2016-03-29 | Immunomedics, Inc. | Polymeric carriers of therapeutic agents and recognition moieties for antibody-based targeting of disease sites |
WO2009002521A2 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
AU2008324186B2 (en) * | 2007-11-07 | 2014-02-13 | Ge Healthcare Bv | Stabilization of radiopharmaceuticals |
CA2967254C (en) | 2008-02-29 | 2019-03-26 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including imaging cancer |
EP2100900A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-16 | Universitätsspital Basel | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
US20120045393A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-02-23 | Linder Karen E | Lhrh-ii peptide analogs |
WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
AU2010226479A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-09-22 | Wyeth Llc | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7) -en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
EP2419096B1 (en) * | 2009-04-15 | 2019-11-13 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
US8986651B2 (en) | 2009-11-30 | 2015-03-24 | Stc.Unm | Compounds with reduced ring size for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same |
JP5892540B2 (ja) * | 2009-12-25 | 2016-03-23 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 生体内にて標的組織に指向する放射標識化合物およびその利用 |
JP6092628B2 (ja) | 2010-02-08 | 2017-03-08 | ランセウス メディカル イメージング, インコーポレイテッド | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 |
CN101786990B (zh) * | 2010-03-04 | 2012-01-18 | 合肥工业大学 | 一种具有抗痒活性的化合物 |
US9240253B2 (en) * | 2010-04-07 | 2016-01-19 | Ge-Hitachi Nuclear Energy Americas Llc | Column geometry to maximize elution efficiencies for molybdenum-99 |
DE102010026052A1 (de) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Siemens Aktiengesellschaft | 11C-markiertes Peptid zur Detektion eines krankhaften Gewebes, das einen IGF-Rezeptor exprimiert |
DE102010026065A1 (de) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Siemens Aktiengesellschaft | 11C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert |
DE102010026060A1 (de) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Siemens Aktiengesellschaft | 11C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Somatostatinrezeptor exprimiert |
ES2785990T3 (es) | 2010-08-13 | 2020-10-08 | Siemens Medical Solutions Usa Inc | Formulación, aparato y método para estabilizar productos radiofarmacéuticos |
ITFI20110180A1 (it) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | Advanced Accelerator Applic S A | Processo per la preparazione di complessi di 68ga. |
IN2014DN03245A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-07-10 | Ge Healthcare Ltd | |
US11534494B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-12-27 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
JP6219841B2 (ja) * | 2011-12-21 | 2017-10-25 | アイソセラピューティクス グループ リミティド ライアビリティー カンパニーIsoTherapeutics Group LLC | 放射性構成物およびそれらの治療的使用方法 |
GB201411569D0 (en) | 2014-06-30 | 2014-08-13 | Ge Healthcare Ltd | Novel formulation and method of synthesis |
CN102552949B (zh) * | 2012-02-21 | 2013-07-10 | 安徽筑梦生物科技有限公司 | 99mTc标记RGD多肽肿瘤诊断药物及其制备方法 |
AU2013203000B9 (en) | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
EP2895204B1 (en) * | 2012-09-13 | 2020-10-21 | Provincial Health Services Authority | Compositions targeting bradykinin receptor b1 for medical imaging of cancer and other disorders |
KR102190005B1 (ko) | 2012-09-25 | 2020-12-15 | 어드밴스드 액셀러레이터 애플리케이션즈 유에스에이, 인코퍼레이티드. | Grpr-양성 암의 검출, 진단과 치료를 위한 grpr-길항제 |
RU2528414C1 (ru) | 2013-01-25 | 2014-09-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
RU2669800C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Брихэм Янг Юниверсити | Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли |
EP2821383B1 (en) * | 2013-07-02 | 2017-08-30 | Trasis S.A. | Stabilization of radiosynthetic intermediates |
JP6410339B2 (ja) * | 2013-03-25 | 2018-10-24 | 国立大学法人千葉大学 | 放射性核種標識オクトレオチド誘導体 |
US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
KR101523249B1 (ko) * | 2014-05-22 | 2015-05-27 | 서울대학교산학협력단 | 엑소좀을 방사성 물질로 표지하는 방법 및 그 용도 |
KR101658201B1 (ko) * | 2014-06-16 | 2016-09-22 | 한국원자력연구원 | 전립선암의 진단 및 치료를 위한 가스트린유리펩티드수용체 작용서열 기반의 신규한 봄베신 유도체 화합물 |
US10227376B2 (en) * | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
BE1021191B1 (fr) | 2014-08-29 | 2015-10-27 | Anmi S.A. | Kit pour radiomarquage. |
US11027030B2 (en) | 2014-08-29 | 2021-06-08 | Anmi S.A. | Kit for radiolabelling |
JP6527736B2 (ja) * | 2015-03-30 | 2019-06-05 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 放射性医薬組成物 |
US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
US10758634B2 (en) | 2016-03-18 | 2020-09-01 | Wake Forest University | Compounds, compositions and associated methods using zirconium-89 in immuno-positron emission tomography |
US10959433B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
KR20200004861A (ko) * | 2017-05-05 | 2020-01-14 | 퓨전 파마슈티칼즈 인크. | Igf-1r 모노클로날 항체 및 그의 용도 |
EP3459526B1 (en) * | 2017-09-26 | 2021-02-24 | Palacký University In Olomouc | Bioavailable dithiocarbamate-metal complex nanoparticles, method of preparation and use thereof |
WO2019147912A1 (en) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Wake Forest University | Kit technology for the production and long-term storage of zr-89-pet radiopharmaceuticals |
EP3773553A4 (en) | 2018-04-11 | 2022-03-09 | Clarity Pharmaceuticals Limited | RADIOTHERAPY AND DIAGNOSTIC IMAGING FORMULATIONS AND KITS |
KR102643582B1 (ko) * | 2018-07-25 | 2024-03-05 | 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 | 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액 |
WO2020021310A1 (en) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
US10596278B2 (en) * | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
US10596276B2 (en) * | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
JPWO2020202831A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | ||
WO2021052960A1 (en) * | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl | Stable, concentrated radiopharmaceutical composition |
TW202123975A (zh) * | 2019-09-17 | 2021-07-01 | 義大利商先進艾斯雷特應用(義大利)公司 | 放射性標記grpr拮抗劑之方法及其套組 |
KR102207372B1 (ko) * | 2020-03-31 | 2021-01-27 | 재단법인 아산사회복지재단 | 방사성 의약품의 안정화제 및 이를 포함하는 방사성 의약 조성물 |
BR112023000763A2 (pt) | 2020-07-13 | 2023-03-21 | Point Biopharma Inc | Composição farmacêutica, método para preparar 177lu-psma i&t, método para tratar um paciente, complexo, método para tratar um indivíduo |
US11129912B1 (en) * | 2020-07-13 | 2021-09-28 | POINT Biopharma Inc. | Radiopharmaceutical and methods |
CN116528904A (zh) | 2020-08-27 | 2023-08-01 | 普罗博开发商业中心 | 放射性药物和方法 |
CN112546247A (zh) * | 2020-12-03 | 2021-03-26 | 西南医科大学附属医院 | 多羟基苯酚类化合物的应用、放射性药物组合物及制法 |
WO2022156907A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Vrije Universiteit Brussel | Method and kit for labeling a biomolecule with one or more detectable labels, including a radiolabel |
CN112999369B (zh) * | 2021-03-03 | 2022-02-25 | 江苏元本生物科技有限公司 | 一种her2亲合体放射性核素标记物组合物及其应用 |
WO2022251516A2 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Cornell University | Complexes with acyclic chelators and their use in targeted radiotherapy of cancer |
WO2023100852A1 (ja) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | 日本メジフィジックス株式会社 | 安定化放射性医薬組成物 |
CN115015441B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-08-18 | 原子高科股份有限公司 | 一种测定镥[177Lu]氧奥曲肽注射液中稳定剂含量的方法 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US441181A (en) * | 1890-11-25 | Making peptonized meat | ||
US441184A (en) * | 1890-11-25 | Car-coupling | ||
US6090414A (en) * | 1970-05-20 | 2000-07-18 | Life Science Labs, Inc. | Method and composition to reduce cancer incidence |
US4416865A (en) * | 1973-02-20 | 1983-11-22 | Research Corporation | Radiopharmaceuticals for localization of thromboembolic disease |
US4364920A (en) * | 1975-04-30 | 1982-12-21 | Medi-Physics, Inc. | Stable diagnostic reagents |
US4075314A (en) * | 1976-04-29 | 1978-02-21 | Mallinckrodt, Inc. | Stannous pyrophosphate technetium-99m compositions |
US4232000A (en) * | 1978-06-28 | 1980-11-04 | The Procter & Gamble Company | Radioactive scanning agents with stabilizer |
US4390517A (en) * | 1979-12-19 | 1983-06-28 | New England Nuclear Corporation | Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds |
JPS57188527A (en) * | 1981-04-21 | 1982-11-19 | Amersham Int Plc | Diagnosis of kidney function |
US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
DE78642T1 (de) * | 1981-10-30 | 1983-10-27 | Amersham International Plc, Amersham, Buckinghamshire | Radiopharmazeutische zubereitung auf grund von technetium-99m und reagenz zur herstellung derselben. |
US4440738A (en) * | 1982-06-10 | 1984-04-03 | Mallinckrodt, Inc. | Stable radiographic imaging agents |
US4411881A (en) * | 1982-07-12 | 1983-10-25 | New England Nuclear Corporation | Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines |
US4707353A (en) * | 1982-12-08 | 1987-11-17 | Mallinckrodt, Inc. | Radiographic imaging agents |
US4510125A (en) * | 1982-12-08 | 1985-04-09 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making lyophilized radiographic imaging kit |
JPS59199636A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤 |
JPS6058927A (ja) * | 1983-09-09 | 1985-04-05 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射能標識血小板製剤 |
US4652440A (en) * | 1984-05-03 | 1987-03-24 | Paik Chang H | Method of stably radiolabeling antibodies with technetium and rhenium |
US5393512A (en) * | 1985-01-14 | 1995-02-28 | Vanderheyden; Jean-Luc | Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof |
GB8510726D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-26 | Amersham Int Plc | Stabilised radio-labelled compounds |
US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
US4935222A (en) * | 1986-06-13 | 1990-06-19 | University Of Cincinnati | Procedure for isolating and purifying radioactive ligated rhenium pharmaceuticals and use thereof and kit |
US4808705A (en) * | 1986-12-19 | 1989-02-28 | Cetus Corporation | Stable formulations of ricin toxin a chain and of RTA-immunoconjugates and stabilizer screening methods therefor |
US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US5021556A (en) * | 1987-07-22 | 1991-06-04 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
US5128119A (en) * | 1989-06-12 | 1992-07-07 | Immunomedics, Inc. | Methods for technetium/rhenium labeling of f(ab1)2 fragments |
US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5169933A (en) * | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5362473A (en) * | 1988-10-14 | 1994-11-08 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled particulate composition |
US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
US5262175A (en) * | 1989-05-10 | 1993-11-16 | Solanki Kishor K | Stabilization of radiopharmaceutical compositions |
US5118797A (en) * | 1989-08-28 | 1992-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Rhenium tris dioxime complexes |
CA2034042C (en) * | 1990-01-18 | 1999-08-17 | Adrian D. Nunn | Boronic acid adducts of rhenium dioxime and technetium-99m dioxime complexes containing a biochemically active group |
US5183653A (en) * | 1990-04-13 | 1993-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds |
US5219556A (en) * | 1990-07-09 | 1993-06-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes |
GB9019195D0 (en) * | 1990-09-03 | 1990-10-17 | Shell Int Research | Cyclohexenol derivatives |
JP2860157B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-02-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
US5367080A (en) * | 1990-11-08 | 1994-11-22 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5306482A (en) * | 1991-04-09 | 1994-04-26 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
US5093105A (en) * | 1991-04-09 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
JP3853354B2 (ja) * | 1991-08-29 | 2006-12-06 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 |
US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
US5608110A (en) * | 1993-06-15 | 1997-03-04 | Bracco International B.V. | Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof |
US5662885A (en) * | 1994-07-22 | 1997-09-02 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Peptide derived radionuclide chelators |
US6066309A (en) * | 1996-02-02 | 2000-05-23 | Rhomed Incorporated | Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides |
GB2312621B (en) * | 1996-05-02 | 1998-03-11 | Pharma Nord Uk Limited | Anti-oxidant medicament |
US6027710A (en) * | 1996-09-18 | 2000-02-22 | Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. | Radiation-protecting agent |
US6200546B1 (en) * | 1997-04-22 | 2001-03-13 | The Curators Of The University Of Missouri | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
US7060247B2 (en) * | 1997-04-22 | 2006-06-13 | The Curators Of The University Of Missouri | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
US5886142A (en) * | 1997-05-20 | 1999-03-23 | Thomas Jefferson University | Radiolabeled thrombus imaging agents |
WO1999008709A1 (fr) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Medicament radioactif stable |
US6093382A (en) * | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
GB0015242D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Nycomed Amersham Plc | Stabiliser for radiopharmaceuticals |
EP1311301A2 (en) * | 2000-07-06 | 2003-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation thereof |
WO2002009771A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radiopharmaceutical for diagnostic imaging containing a technetium-99m nitride heterocomplex |
US6989138B2 (en) * | 2000-10-24 | 2006-01-24 | Diatide, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxy chromans |
FR2817259B1 (fr) * | 2000-11-29 | 2003-02-21 | Cis Bio Int | Compose de chelation d'un metal, radiopharmaceutique, procede de fabrication de ceux-ci et trousse de diagnostic |
GB0031592D0 (en) * | 2000-12-28 | 2001-02-07 | Nycomed Amersham Plc | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
CA2485339C (en) * | 2002-05-03 | 2012-02-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Radiopharmaceutical formulations |
US7226577B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
-
2004
- 2004-07-23 CA CA2783275A patent/CA2783275A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-23 SG SG200804654-2A patent/SG144160A1/en unknown
- 2004-07-23 JP JP2006521297A patent/JP5139678B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 AU AU2004259028A patent/AU2004259028C1/en not_active Ceased
- 2004-07-23 CN CNB2004800200430A patent/CN100418585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 KR KR1020067001549A patent/KR101106533B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 BR BRPI0412824-9A patent/BRPI0412824A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 SG SG2011092657A patent/SG177216A1/en unknown
- 2004-07-23 US US10/566,112 patent/US20070269375A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-23 WO PCT/US2004/023930 patent/WO2005009393A2/en active Application Filing
- 2004-07-23 RU RU2006105644/15A patent/RU2006105644A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 CA CA2526556A patent/CA2526556C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 EP EP04779135A patent/EP1654005A4/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-11-20 IL IL172059A patent/IL172059A0/en unknown
- 2005-11-29 ZA ZA200509666A patent/ZA200509666B/en unknown
-
2010
- 2010-12-21 US US12/975,087 patent/US20110206606A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-25 US US13/280,485 patent/US20120065365A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-27 JP JP2012102165A patent/JP2012158600A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006528644A (ja) | 2006-12-21 |
ZA200509666B (en) | 2006-10-25 |
AU2004259028A1 (en) | 2005-02-03 |
EP1654005A2 (en) | 2006-05-10 |
CA2526556C (en) | 2012-09-25 |
WO2005009393A3 (en) | 2005-04-07 |
JP2012158600A (ja) | 2012-08-23 |
US20110206606A1 (en) | 2011-08-25 |
US20120065365A1 (en) | 2012-03-15 |
EP1654005A4 (en) | 2011-06-15 |
RU2006105644A (ru) | 2006-08-10 |
SG177216A1 (en) | 2012-01-30 |
CN100418585C (zh) | 2008-09-17 |
US20070269375A1 (en) | 2007-11-22 |
KR101106533B1 (ko) | 2012-01-20 |
AU2004259028B2 (en) | 2009-06-11 |
WO2005009393A2 (en) | 2005-02-03 |
BRPI0412824A (pt) | 2006-09-26 |
KR20060064049A (ko) | 2006-06-12 |
CA2783275A1 (en) | 2005-02-03 |
AU2004259028C1 (en) | 2009-12-24 |
CN1822861A (zh) | 2006-08-23 |
CA2526556A1 (en) | 2005-02-03 |
SG144160A1 (en) | 2008-07-29 |
IL172059A0 (en) | 2009-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5139678B2 (ja) | 安定な放射性医薬品組成物およびその製法 | |
JP3727342B2 (ja) | モノアミン、ジアミド、チオール含有金属キレート剤 | |
ES2274517T3 (es) | Conjugados de peptido-quelato metalico que se unen a la somatostatina. | |
US5753206A (en) | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
EP0820313A2 (en) | Radiolabeled peptides for diagnosis and therapy | |
US7060247B2 (en) | Gastrin receptor-avid peptide conjugates | |
EP3089992A1 (en) | Compositions and methods for imaging cancer | |
ES2305000T3 (es) | Analogos de somatostatina, derivados radiomarcados y su uso. | |
US20060067886A1 (en) | Gastrin receptor-avid peptide conjugates | |
US7481993B2 (en) | Chelators for radioactively labeled conjugates comprising a stabilizing sidechain | |
US20120178906A1 (en) | Chelation of metals to thiol groups using in situ reduction of disulfide-containing compounds by phosphines | |
EP1700608A1 (en) | Chelators for radioactively labeled conjugates comprising a stabilizing sidechain | |
JP4318985B2 (ja) | ソマトスタチンアナログ誘導体およびその利用 | |
MXPA06000918A (es) | Composiciones radiofarmaceuticas estables y metodos para su preparacion | |
JP2023506297A (ja) | 癌のイメージングおよび治療のための修飾されたgrprアンタゴニストペプチド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110401 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110401 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120427 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120710 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120928 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121116 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |