JP5135646B2 - インターフェロンガンマ除去材料、インターフェロンガンマ除去カラム、およびインターフェロンガンマ除去方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、インターフェロンガンマ除去材料およびそれを用いたインターフェロンガンマ除去カラムに関する。特にヒト血液中のインターフェロンガンマを除去する事により、炎症などの病態を改善させる用途に好適に用いられる。
【0002】
【従来の技術】
インターフェロン(IFN)は抗ウィルス作用のあるサイトカインであり、α、β、γの3型がある。サイトカインとは、生体のさまざまな高次機能を維持する上で重要な細胞間情報伝達物質(糖タンパク)である。サイトカインは、免疫系、造血系、内分泌系、神経系などで作用する事が知られているが、それぞれのサイトカインは多機能であると共に、サイトカイン同士で機能の重複が見られ、複雑なネットワークを形成している。このうちインターフェロンについては、多くの免疫反応を制御することが明らかとなった。
【0003】
炎症とは、さまざまな侵襲に対する基本的な生体防御反応である。その引き金となるのは炎症時に誘導される各種サイトカインである。インターロイキン1や腫瘍壊死因子、インターフェロンガンマ(以下IFN−γと略す)などは炎症性サイトカインと呼ばれている。これらの炎症性サイトカインが脳内視床下部の体温中枢に作用して、炎症局所での発熱を誘導し、骨髄では貯留白血球を動員し、骨髄系細胞の増殖を促進する。さらに、肝臓に作用して急性期反応タンパク質の産生を誘導する。この様に、炎症性サイトカインをきっかけとして、種々の反応がはじまり、炎症局所への白血球の浸潤が起こる。組織へ浸潤した白血球はさまざまなプロテアーゼ、活性酸素、アラキドン酸代謝物、一酸化窒素などを産生することによって、組織破壊を引き起こす。こうして局所での炎症は全身の反応へと広がっていく。このことからも、IFN−γなどの炎症性サイトカインが、炎症反応に重大な影響を与えているといえる。具体的には、感染した細菌の毒素による敗血症などの全身性炎症においても、IFN−γなどの炎症性サイトカインが症状の増悪の一因となっている。
【0004】
炎症に深く関わっていると考えられているリンパ球の一種であるヘルパーT細胞は大きくTh1、Th2と呼ばれる2つのグループに分化することがわかっている。この2つの細胞集団のアンバランスが、さまざまな免疫関連疾患の病態に関わるものと考えられている。単純に言えば、Th1細胞は細胞障害性細胞であり、Th2細胞は抗体産生を誘導する細胞であると言える。慢性の炎症性疾患である慢性関節リウマチや、I型(インスリン依存性)糖尿病などの自己免疫疾患ではIFN−γなどを産生するTh1に、気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患ではインターロイキン4(以下IL−4と略す)などを産生するTh2に偏っているといわれている。また、IFN−γはTh1への分化を促進してTh2への分化を抑制し、IL−4はTh2への分化を促進してTh1への分化を抑制するという作用があり、2者は相互抑制的な関係にある。これらのことから、IFN−γやIL−4などは、免疫応答をその物質量で制御するだけでなく、免疫応答様式という質的な制御にも関与していると考えられている。このことからも、自己免疫疾患における炎症反応において、IFN−γが重要な役割を果たしていると言える。
【0005】
サイトカインを吸着する材料としては、特開平10−147518号公報に報告されているが、血漿中のIFN−γを高効率で除去できる材料は報告されていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はかかる炎症を引き起こすと言われている炎症性サイトカインの1つであるIFN−γを除去するための材料、およびそれを用いた除去カラムを提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、生理活性物質が水不溶性担体に固定化されてなるIFN−γ除去材料である。
【0008】
また本発明は、上記の材料を内蔵してなるIFN−γ除去カラムである。
【0009】
また本発明は、上記のカラムにIFN−γを含む液体を通過させる、IFN−γ除去方法である。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明においては、IFN−γ除去材料を提供することができる。本発明のIFN−γ除去材料は、生理活性物質が水不溶性担体に固定化されてなることが重要である。
【0011】
本発明でいう生理活性物質とは、生物体内に含まれる物質で、その生理現象を促進あるいは抑制する機能を持ち、また、他の生物体の生命現象あるいは生物体相互の係わり合いに影響を及ぼす物質の総称である。具体的には、抗生物質やホルモン、ポリペプチド、多糖類、核酸等をいう。抗生物質としては、ポリミキシン、バンコマイシン、アクチノマイシン、バイオマイシン等が上げられ、ポリペプチドとしては、アルブミン、プロテインAなどが上げられる。中でも該ポリミキシンとはBacillus Polymixaにより産生される抗生物質であり、ポリミキシンA、ポリミキシンB、ポリミキシンD、ポリミキシンE等のタイプがあり、グラム陰性菌に対して抗菌作用を有する。
【0012】
本発明に用いられる不溶性担体の材料としては、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリ(芳香族ビニル化合物)、ポリエステル、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリテトラフルオロエチレンなどの合成高分子や、セルロース、コラーゲン、キチン、キトサン、デキストランおよびそれらの誘導体を含む天然高分子、などが好適に用いられる。さらに、金属、セラミックス、ガラスなどの無機材料を適当な高分子で被覆したり、表面を直接修飾したものも好適に用いられる。
【0013】
特に、ポリスチレン、架橋ポリスチレン、アクリル酸・アクリロニトリル共重合体、カルボキシル基を有するポリビニルアルコールから選ばれるものを含むのが、官能基の導入が特に容易な点で好ましい。
【0014】
本発明の材料の形状としては、繊維状、ビーズ状、平膜状、紛状などを用いることができるが、特に血球と血漿とを分離せずにカラムに循環する全血体外循環にも適している点で、繊維状やビーズ状のものが好ましく用いられる。更に繊維状としては、中空糸状や海島状が好ましい。海島状は海成分として上記のような官能基の導入が容易なものを用い、島成分として加工性と耐久性に優れたものを用いて補強することができる。例えば、海成分としてはポリスチレン、島成分としてはポリプロピレン等を用いることができる。
【0015】
吸着率を上げるには、多孔性等、接触面積の大きいものが好ましい。更に、体外循環に用いるようなカラムに充填する場合には、圧損を抑えるよう考慮することも好ましい。例えばビーズとしては、粒径が50〜1000μmのものが好ましく、200〜700μmのものがさらに好ましい。また繊維状としては、体外循環に用いることを想定した場合、0.1〜100m2/gの表面積のものが好ましい。表面積はベット法によって測定されるものとする。
【0016】
IFN−γの吸着率は、繊維状のものであれば25mg、ビーズ状のもであれば200μlに対して、250pg/mlの濃度のIFN−γ添加正常ヒト血清1mlを37℃で2時間反応させたときの吸着率で示した場合、30%以上、好ましくは50%以上であることが望ましい。
【0017】
上記のようなIFN−γ除去材料を容器に内蔵させ、IFN−γ除去カラムとすることができる。
その態様の1例としては、本発明の繊維状のIFN−γ除去材料を布状とし、中空で軸表面に孔が形成された中心軸に巻き付けてカラムに詰め、中心軸内部にIFN−γを含有する液体を流し、中心軸に形成された孔から処理液を外部に流出するような構造のものが、効率よくIFN−γを吸着・除去できる点で好ましい。
【0018】
本発明の除去カラムに、IFN−γを含む血液や血漿等の液体を体外循環等で通過させることにより、IFN−γを除去することができる。
【0019】
本発明により、例えば炎症を引き起こしている患者の体液からIFN−γを人為的に除去することができ、炎症性疾患治療などの用途に好適に用いることができる。
【0020】
【実施例】
以下に実施例を用いて詳細な検討を加えるが、発明の内容が実施例に限定されるものではない。
【0021】
(IFN−γ吸着率の測定法)
繊維状のものであれば25mg、ビーズ状のもであれば200μlを用い、IFN−γ250pg/mlを添加した正常ヒト血清1mlに37℃で2時間浸漬させ、吸着除去前の血清中と吸着除去後の血清中とのIFN−γを酵素免疫測定法で測定した。吸着除去前の血清中のIFN−γ濃度をA、吸着除去後の血清中のIFN−γ濃度をBとして、(A−B/A)X100でIFN−γ吸着率(%)を算出した。
【0022】
(実施例1)
ポリプロピレン(三井“ノーブレン”J3HG)50重量部を島成分とし、ポリスチレン(“スタイロン”666)46重量部、ポリプロピレン(住友“ノーブレン”WF−727−F)4重量部の混合物を海成分とする海島型複合繊維(島数16、単糸繊度2.6デニール、引張強度2.9g/d、伸度50%、フィラメント数42)50gを、N−メチロ−ル−α−クロルアセトアミド90.5g、ニトロベンゼン600g、98%硫酸600gおよびパラホルムアルデヒド1.29gからなる混合溶液中に浸し、10℃で2時間反応させた。繊維を反応液から取り出し、1050gのニトロベンゼンで洗浄した後、850mlの水で洗浄し、次に24%NaOH溶液25mlで中和を行った。この繊維を1000mlのメタノールで洗浄し、最後に温水洗浄を行った。
【0023】
上記で得られたクロルアセトアミドメチル化繊維に、ポリミキシンB(DUMEX社製)1.02gを650mlの水にとかしたものと0.1N NaOH25mlを加え、1時間振とうし固定化反応を行った。反応した繊維は0.077N−塩酸650mlで3回洗浄した後に、水650mlで3回洗浄し、ポリミキシン固定化繊維を得た。ポリミキシン固定化量はアミノ酸分析法から6mg/gであった。
【0024】
上記で得られたポリミキシン固定化繊維を蒸気滅菌し25mgにカットし、上記IFN−γ吸着率の測定法に従い、IFN−γの吸着率を算出した。その結果、IFN−γの吸着率は82.7%で、生理活性物質を固定化した担体によって、血清中のIFN−γがよく吸着除去された。
【0025】
【発明の効果】
本発明により、IFN−γ除去材料を提供することができた。
Claims (5)
- 抗生物質が水不溶性担体に固定化されてなるインターフェロンガンマ除去材料。
- 前記水不溶性担体が、繊維状の形態を持つ請求項1記載のインターフェロンガンマ除去材料。
- 前記水不溶性担体が、ビーズ状の形態を持つ請求項1記載のインターフェロンガンマ除去材料。
- 前記水不溶性担体が、ポリスチレン、架橋ポリスチレン、アクリル酸・アクリロニトリル共重合体及びカルボキシル基を有するポリビニルアルコールから選ばれるものを含む請求項1〜3のいずれか一項記載のインターフェロンガンマ除去材料。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の材料を内蔵してなるインターフェロンガンマ除去カラム。
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