JP5134187B2 - ロチゴチン塩基の経皮投与装置 - Google Patents

Description

本発明はロチゴチン［（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］の経皮投与のために好適なマトリックスに関し、このマトリックスは可溶化剤および分散剤を含有せず、かつ少なくとも１種のマトリックスポリマーおよびロチゴチンに関するマトリックスポリマーの溶解上限を上回る濃度でのロチゴチン−塩基を包含し、この際マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてマトリックスポリマー中に分散されている。

更に、本発明は前記の、ロチゴチンで過飽和の、有利にシリコーンベースのマトリックスと作用物質に関して不透過性の支持層とを含有する、ロチゴチンの経皮投与平面状装置に関する。

技術水準から、ロチゴチンを投与するための種々のシリコーンベースの経皮投与システムは公知である。

ＷＯ９４−０７４６８は経皮投与システムを開示しており、これは作用物質を二相マトリックス中に含有する。二相マトリックスは親水性医薬物質塩を取り込むためのシリケートをその中に分散して有する疎水性マトリックスポリマーからなり、この際付加的な疎水性溶剤を使用する。このマトリックスの製造は分散液の７０℃での乾燥により行われる。ロチゴチンのマトリックス中の含量は２〜５質量％である。

しかしながら、このシステムは一連の欠点を有する：
・ 製造は多工程であり費用がかかる。作用物質塩を溶かし、次いでシリケートと混合し、次いで乳化剤と共に混合して、この溶液を有機溶剤、通常ヘプタン、酢酸エチルまたはトルエン中に溶かしたマトリックスポリマーと、例えばシリコーン接着剤に、乳化させる。
・ 生じたエマルジョンは操作しにくい。
・ 作用物質の担持はその都度の溶剤系中へのロチゴチンの溶解性により制限される。更に製造の間の溶剤の除去の際に濃縮が行われ、この際に不所望な結晶が生じることがある。これにより、マトリックス中に混和される作用物質の最大量は制限される。こうして、低い作用物質の担持は時間当たりおよび／またはその機能的寿命あたりのマトリックスの放出量を制限する。
・ プラスター中に残るシリケートまたは二酸化ケイ素は作用物質のための拡散バリヤーを作り、これは作用物質の放出にマイナスの影響を与えることがある。
・ 無機シリケートはプラスターの水吸収に影響を与える。皮膚への境界面で水溶性マトリックス成分が溶出することによる孔形成は作用物質の制御可能な放出に悪い影響を与えることがある。

ＷＯ９９／４９８５２は経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）を含有する粘着剤システムを記載しており、これはアクリレートまたはシリコーンをベースとし、かつその中にロチゴチンは遊離塩基の形で存在する。この開示されたＴＴＳはヒトの皮膚を介してのロチゴチンの治療的に適切な透過率（Fluxrate）を可能にする。

ロチゴチンは疎水性ポリマー、例えばシリコーン中に非常に僅かに溶けるにすぎない。この理由から、ＷＯ９９／４９８５２中には、ロチゴチンの溶解挙動を改善するための添加物の添加が提案されている。その際、これは、特に親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリピロピレングリコール、エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、並びにグリセリンおよびこのエステルである。

ＷＯ０２／０８９７７８およびＷＯ０２／０８９７７７は同様にロチゴチンの投与のための溶剤ベースの経皮吸収システムを記載している。ＷＯ０２／０８９７７８およびＷＯ０２／０８９７７７によれば、同様に界面活性物質または両親媒性物質を結晶化阻止剤として添加する。

従って、本発明の課題は簡単に構成されていて、できるだけ少量の助剤を含有し、それでも皮膚を介してのロチゴチンの投与に治療学的に適切な透過率を可能とし、貯蔵安定であり、広い濃度範囲でのロチゴチン−塩基の混和を可能にするマトリックスを提供することである。

図面：
図１は実施例２ｂ（比較例）による溶剤法（Losemittelverfahren）において分散剤なしに製造されたシリコーンマトリックス中の非晶質ロチゴチン−粒子の顕微鏡写真を示す。

図２は実施例１による“熱処理”により分散剤なしに製造された本発明によるシリコーンマトリックス中の非晶質ロチゴチン−粒子の顕微鏡写真を示す。

図３は本発明による装置（チャージ２０２０４０７１）、実施例２ｂにより溶剤法で分散剤なしに製造した比較チャージ（チャージ２０２０４０７４）およびＷＯ９９／４９８５２中に記載されている装置（チャージ２０１０７０１２）をマウス皮膚上に担持することにより達せられるインビトロでのロチゴチン−透過率の比較を示す。

図４は本発明による装置（チャージ２０２０４０７１）およびＷＯ９９／４９８５２中に記載されている装置（チャージＷＥ１１６８２）をヒト皮膚上に担持することにより達せられるインビトロでのロチゴチン−透過率の比較を示す。

図５は作用物質含有マトリックス（１）、作用物質不透過性支持層（２）および使用前に除去可能な保護層（３）を有するモノリシックＴＴＳの構造の例を示す。

図６は、１２ヶ月貯蔵後の、本発明による経皮装置（チャージ２０２０４０７１、熱処理）からのおよび比較例２ａ（２０１０７０１２）および３（チャージ２０２０４０７１、非熱処理）からのマウス皮膚を介してのインビトロにおける透過率の比較を示す。

発明の説明
ロチゴチン−塩基は結晶の形で固体として存在し、これはマトリックスポリマーを溶解するために好適な溶剤、例えばヘキサン、酢酸エチルおよびトルエン中にほぼ不溶である。

従って、ロチゴチン含有マトリックスの製造のために、技術水準においては先ずロチゴチン−結晶を溶剤、例えばエタノール中に溶かし、次いで例えばヘキサン中のポリマー相中に添加する。ポリマー相中への作用物質含有相の微細な分散の製造ためには、分散剤、例えばＷＯ９９／４９８５２中に記載されている親水性ポリマーを使用する。提案されているように分散剤を添加しない場合には、この方法においては大きな作用物質の島が形成されることがある（図１）。後者は皮膚刺激、作用物質の再結晶、接着剤マトリックスの付着性の減少および作用物質担持の変動の危険性を有する。

意外にも、ロチゴチンをマトリックス、例えばシリコーンマトリックス中に添加する前に、ロチゴチンを溶剤、例えばエタノール中に予め溶解しない場合にも、付加的な可溶化剤または分散剤の使用を回避することができることが確認された。

本発明の実施形においては、例えばロチゴチン塩基を結晶の形でヘプタン、トルエンまたは酢酸エチル中のシリコーンポリマー、例えばアミノ耐性シリコーン粘着剤の溶液中に供給し、この混合物をフィルム、例えばシリコーン化ポリエステルフィルム上に塗布し、かつ溶剤を５０℃での乾燥により除去する。引き続き、マトリックスをロチゴチンの融点を越える温度に、すなわち約７４℃を上回る温度に、ロチゴチン結晶が溶融するまで加熱する（“熱処理”）。引き続き、室温に冷却する。こうして、ロチゴチンは非晶質の粒子の形で、または滴の形でシリコーンベースのマトリックス中に微細に分散して存在する。

顕微鏡による観察において、非晶質ロチゴチン−粒子がシリコーンマトリックス中に微細に分散されてかつ最大約３０〜４０μｍの大きさを、しかし過半数は２０μｍより小さい大きさを示す（図２）ということが示された。室温において６ヶ月の貯蔵後にも、シリコーンマトリックス中の非晶質ロチゴチン−粒子は全く再結晶の傾向を示さなかった。

更に、マウスの皮膚またはヒトの皮膚でのインビトロにおける透過性実験において、本発明により製造され、非晶質ロチゴチン−粒子を含有するシリコーンマトリックスを含有する経皮吸収システムは皮膚に担持する際にＷＯ９９／４９８５２による溶剤法において製造された治療に使用可能なＴＴＳとほぼ同じロチゴチン−透過率に導くことが示された（図３および４）。室温で５カ月間貯蔵した後にも、本発明によるＴＴＳの放出挙動は変化しなかった（図４）。

ポリマーマトリックスからのロチゴチンの薬理学的に適切な透過率を達成するために、可溶化剤／分散剤の添加は必要ではないということは重要である。

むしろ、マトリックスポリマー中に溶けていないロチゴチンがマトリックス中に非晶質粒子の形で微細に分散されて“貯蔵”されることができる場合に、非常に簡単に構成されたマトリックスで治療的に適切な透過率を達成することができるということは驚きであった。

このことは、例えばロチゴチンで過飽和のマトリックスを加熱することにより結晶の形の作用物質を非晶質の形に変換し、こうしてこれはマトリックス中に微細に分散して存在する、ことにより達せられるので、可溶化剤、結晶化阻止剤および／または分散剤を、例えば極性内部相の形でポリマーに添加する必要はない。

本発明による過飽和の、有利にはシリコーンベースのマトリックスは、潜在的なペルオキシド含有親水性のポリマー、例えばＰＶＰを含有しないので、ペルオキシドを除去するための添加物（“ペルオキシド捕捉剤”）の添加を回避することもできる。

更に、このマトリックスは無機シリケートまたは皮膚透過改善剤（“エンハンサー”）をも含有しない。

１２ヶ月間の貯蔵の後にも、本発明によるＴＴＳはロチゴチン再結晶の兆しも示さず、または粒子の大きさの変化も示さない。更に、本発明によるＴＴＳにおけるインビトロでの放出実験において、変化せずかつ例２ａにより製造されたコリドン（Kollidon）含有ＴＴＳと比較可能な放出プロフィールを示す。これとは、反対に実施例３により製造された、ロチゴチンの融点を越える加熱工程を実施しなかった、結晶ロチゴチンを含有するＴＴＳは、明らかに僅かな作用物質の放出を提供する。

更に、高温溶融法においてマトリックスポリマーの動的粘度を下げるために常用の可塑剤の使用も、ポリマーを溶剤法で加工するので、回避することができる。

従って、本発明の対象は、ロチゴチン−塩基［（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］で過飽和のマトリックスポリマーを含有するロチゴチンの経皮投与用マトリックスにおいて、マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質粒子としてマトリックスポリマー中に分散されており、かつこのマトリックスは可溶化剤、結晶化阻止剤および分散剤を含有しないことを特徴とする経皮投与用マトリックスである。

本発明の更なる対象は、
（ａ）マトリックスポリマー、
（ｂ）マトリックスポリマーの溶解限度を上回る濃度でのロチゴチン−塩基、この際マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてマトリックスポリマー中に分散されている、および
（ｃ）場合により１種以上の抗酸化剤
からなるロチゴチン［（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］含有マトリックスである。

本発明によるマトリックスは一般にマトリックスポリマーをそれぞれマトリックス質量に対して６０質量％、有利に７０〜９５質量％、特に有利に８０〜９１質量％含有する。

本発明の有利な実施形において、マトリックスポリマーはシリコーン、有利にはアミノ耐性シリコーンまたはシリコーン混合物である。

従って、本発明の更なる対象は、
（ａ）アミノ耐性シリコーン、
（ｂ）このシリコーンの溶解限度を上回る濃度でのロチゴチン−塩基、この際シリコーン中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてシリコーン中に分散されている、および
（ｃ）場合により１種以上の抗酸化剤
からなるロチゴチン［（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］含有マトリックスである。

概念“マトリックス”とは、この特許出願においては少なくとも１種の、マトリックスポリマーを包含し、かつ分散系を形成することのできる医薬組成物であると理解される。

概念“ロチゴチン−塩基”とは、この特許出願においてはロチゴチンの５質量％未満、有利に２質量％未満、特に有利に１質量％未満が塩の形で存在すると理解される。

概念“粒子”とは、この特許出願においてはマトリックス中の顕微鏡で可視のロチゴチン集合体、例えば滴形であると理解される。

概念“平均直径”とは、該当するマトリックス中に存在するロチゴチン粒子の全ての直径（それぞれ次元ｘ、ｙ、ｚにおける）の平均値であると理解される。このことは、ロチゴチン含有マトリックスを顕微鏡により検査し、その画像をSoftware Nikon LuciaDiで評価することにより測定することができる。

概念“ロチゴチンで過飽和のマトリクス”とは、この特許出願においては少なくともロチゴチンの１部がポリマー中に溶けた形ではなく、マトリックス中に粒子として分散されて存在すると理解される。

概念“マトリックスポリマー”とは、経皮吸収薬剤形の製造のために薬学における専門家に汎用されているポリマーであると理解される。このための例は、シリコーン、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、スチレン−ブロックコポリマー（ＳＸＳ）、アクリレートおよびメタクリレート、ポリウレタン、酢酸ビニル並びにゴム、特にポリオレフィンおよびポリテルペン、例えばポリイソブチレン、ポリブタジエン、ネオプレンまたはポリイソプレン並びにこれらのマトリックスポリマーの好適な混合物である。

概念“シリコーンベースのマトリックス”とは、この特許出願においては、マトリックス質量に対してシリコーンを少なくとも６０質量％、有利に７０〜９５質量％、特に有利に８０〜９１質量％含有するマトリックスであると理解される。

本発明の特に有利な実施形においては、マトリックスポリマーとして、その中にロチゴチンが５質量％未満、特に有利に３質量％未満、殊に有利に１質量％未満の溶解性を有するものを使用する。

ロチゴチンで過飽和のマトリックスを、種々のガレヌス製剤形に加工するために使用することができる。この際、ロチゴチン含有マトリックスは付着性（粘着性）または非付着性マトリックスとして構成されていてよい。

非晶質ロチゴチン粒子が粘着性マトリックス中に、特に粘着性シリコーン粘着剤マトリックス中に分散して存在するのが有利である。

本発明による粘着性シリコーン粘着剤マトリックス中に使用するための、有利なシリコーン粘着剤は、アミノ耐性の感圧性ポリオルガノシロキサン接着剤である。

シリコーン粘着剤は多くの場合、ポリジメチルシロキサンを形成する、しかしながら原則的にはメチル基の代わりに他の有機基、例えばエチル−またはフェニル基が存在していてもよい。アミノ耐性シリコーン付着剤は、一般にＳｉ−ＯＨ−基がアルキル化されているので、これが全く遊離シラノール基官能基を含有しないかまたは僅かにのみ含有することにより優れている。そのような接着剤は特許明細書ＥＰ１８０３７７に記載されている。

特に有利な接着剤は、例えばＵＳ ＲＥ３５４７４中に記載されているようなシリコーン樹脂およびポリオルガノシロキサンの縮合体または混合物である。

好適なポリオルガノシロキサン接着剤はDow CorningからいわゆるＢＩＯ−ＰＳＡ−粘着剤として購入可能である。特に、Dow CorningからＢｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１およびＢｉｏ−ＰＳＡ７−４３０１という商標名で市販されている接着剤、並びにこれらの接着剤の混合物が特に好適である。強力および中程度の接着力（“タック”）を有するシリコーン接着剤の混合物が、特にＢｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１およびＢｉｏ−ＰＳＡ７−４３０１の４０：６０〜６０：４０の比の混合物が、特に有利な付着／凝集バランスにより優れている。

本発明によるマトリックスの作用物質濃度は、溶剤法で技術水準により製造したマトリックスのような製法に起因する制限を有さない。

技術水準による方法においては結晶ロチゴチン−塩基をエタノール中に予め溶かすので、作用物質担持は使用した溶剤中へのロチゴチンの溶解性により制限される。従って、約１５質量％より多いロチゴチンでのマトリックス負荷は公知溶剤法においては困難である。ロチゴチン塩基を予めエタノールに溶解することを必要としないので、本発明により製造したマトリックスにおいてこの制限はない。

この理由から、１５質量％を越える濃度のロチゴチン塩基の取り込みも可能である。このことは、例えばマトリックスからの長時間の、例えば５、６または７日間にわたってのロチゴチン−放出が所望の場合には、特に有利である。

マトリックス中の作用物質濃度は原則的にマトリックスの全質量に対して、１〜約４０質量％であってよく、この際ロチゴチン−濃度は５〜３０質量％、および特に７〜２５質量％が有利である。

７日間連続する、マトリックスからのロチゴチンの放出は、マトリックス中のロチゴチン濃度が少なくとも１５質量％、特に少なくとも２０質量％であるのが有利である。

抗酸化剤は全濃度において有利に２質量％まで、有利に０.０５〜０.５質量％（マトリックス質量に対して）添加するのが有利である。有利な例は、α−トコフェロール、アスコルビルパルミテートおよびこれらの混合物である。

本発明の有利な実施態様においては、本発明によるマトリックスは
（ａ）少なくとも１種のマトリックスポリマー、有利にシリコーンまたはシリコーン混合物６０〜９５質量％、
（ｂ）マトリックスポリマー中に分散した非晶質ロチゴチン−塩基１〜４０質量％、有利に５〜３０質量％、特に有利に７〜２０質量％、この際シリコーン中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子の形でシリコーン中に分散されている、および
（ｃ）抗酸化剤０〜２質量％、有利に０.０５〜０.５質量％
からなる。

ロチゴチンで過飽和の、有利にシリコーンベースのマトリックス中のロチゴチン粒子の大きさの分布は、できるだけ均質であるべきであり、その際平均直径は有利に２５μｍ未満、特に２０μｍ未満であるのが有利である。

有利な実施態様においては、本発明によるマトリックスは、ロチゴチンの経皮投与のための装置、特に平面状の装置の構成分であり、この際この装置はその他の構成成分、例えば保護層、支持層、その他のポリマー層および／または作用物質放出を制御するメンブランを含有していてよい。

本発明の特に有利な実施態様においては、本発明による装置はいわゆるモノリシックプラスターとして構成されている、すなわちこれは、図５に示されているように、作用物質に関して不透過性の支持層（２）、ロチゴチンの遊離塩基が非晶質の形で分散されており、かつ可溶化剤を含有しない、粘着性のロチゴチンで過飽和の、有利にシリコーンベースのマトリックス（１）並びに患者の皮膚上に担持する前に剥がすことの可能な層（３）からなる。

他の本発明による実施態様においては、ロチゴチンは非付着性で、過飽和の、有利にシリコーンベースのマトリックス中に存在していてもよい。こうして、平面状の装置は付加的な作用物質不含の接着層またはいわゆる“オーバーテープ”を有してよい。

従って、本発明の対象は、ロチゴチン［（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］含有マトリックス層および作用物質を不透過の支持層を含有するロチゴチンの経皮投与平面状装置であり、このマトリックス層が
（ａ）マトリックスポリマー、有利にアミノ耐性シリコーンまたはシリコーン混合物、
（ｂ）マトリックスポリマーの溶解限度を上回る濃度でのロチゴチン−塩基、この際マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてマトリックスポリマー中に分散されている、および
（ｃ）場合により１種以上の抗酸化剤
からなることを特徴とする。

本発明による有利な実施態様においては、平面状の装置はモノリシックシステムとして構成されていて、かつアミノ耐性シリコーン粘着剤をベースとする粘着性ロチゴチン含有マトリックス層を含有する。

装置の表面は５〜約８０ｃｍ^２の大きさであり、有利には１０〜６０ｃｍ^２および特に有利には２０〜４０ｃｍ^２である。

本発明による装置中のマトリックス層の厚さは、通常４０〜３００μｍの範囲であり、その際マトリックスの厚さは５０〜２００μｍであり、特に７０〜１５０μｍが有利である。これから、有利なマトリックス質量は約４０〜２００ｇ／ｍ^２である。

装置のマトリックス層中の有利なロチゴチン−濃度は、マトリックスの全質量に対して５〜３０質量％および特に７〜２５質量％である。この装置が５日間より長い投与を予定している場合には、一般に１５質量％より多く、有利には２０質量％より多いロチゴチンの濃度が必要である。７日間プラスターのための典型的な濃度は２０〜３０質量％である。

本発明による装置中のマトリックスの負荷度は、この際基本的にはロチゴチン０.１〜９ｍｇ／ｃｍ^２マトリックス表面積である。有利な負荷含量はロチゴチン０.３〜６ｍｇ／ｃｍ^２の範囲である。毎日のまたは２日間の投与のための装置に関しては特にロチゴチン負荷はロチゴチン０.３〜１.５ｍｇ／ｃｍ^２、７日間システムにおいては２.５〜６.０ｍｇ／ｃｍ^２である。

次の表は皮膚透過実験（図２、３）のために使用したモノリシックプラスターの作用物質濃度およびマトリックス質量を示す。

本発明による装置のシリコーンベースのマトリックス中のロチゴチン−粒子の大きさの分布はできるだけ均質であるべきであり、平均して３０μｍ未満であり、その際平均直径は有利に２５μｍ未満であり、特に２０μｍ未満であるべきである。

有利には、更に所定のマトリックス層中には、最も大きな次元（ｘ、ｙ、ｚ）においてその直径がそれぞれのマトリックス層の厚さの９０％より大きい粒子が全く存在していないべきである。

本発明による装置のマトリックスコンパウンドを塗布する支持層は、マトリックスの内容物に対して不活性でありロチゴチンに関して不透過性であるべきである。好適な材料は例えばポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ＰＶＣまたはこれらの材料の組合せである。このフィルムはシリコーン化されていてよく、かつ／またはアルミニウム層を備えていてよい。その厚さは通常１０〜１００μｍで変動してよく、有利には２０〜４０μｍである。

更に装置は有利に保護層またはフィルムを有しており、これは装置の使用の前に直接、すなわち皮膚上への担持の前に除去される。この保護層は例えばポリエステル、ポリエチレンまたはポリプロピレンからなってよい。この層は付加的にアルミニウムまたはフルオロポリマーで被覆されていてよい。この保護層の厚さは通常３０〜２００μｍである。使用前の直接の保護層のより良好な除去のために、保護層は有利にその末端が重なり合っていてよい２つの分離したフィルムからなるのが有利である。そのような構成は常用のプラスターにおいて公知である。

ロチゴチンはドーパミンアゴニストである。従って、本発明によるマトリックスおよび装置は特にドーパミン代謝が阻害されている疾患の治療のための好適である。

従って、本発明の対象は本発明による装置または本発明によるマトリックスのパーキンソン病、レストレスレッグス症候群またはうつ病の治療のための薬剤中への使用でもある。

本発明によるロチゴチンで過飽和の、有利にシリコーンベースのマトリックスは簡単な方法で、ロチゴチン−塩基を結晶の形で相応するマトリックスポリマーの溶液中に導入し、この溶剤を５０℃で乾燥することにより除去し、引き続き溶剤不含のマトリックスをロチゴチンの融点を越える温度、すなわち約７４℃を越える温度でロチゴチン結晶が溶融するまで加熱する（“熱処理”）ことにより製造することができる。引き続き、室温に冷却し、こうしてロチゴチンは最終的に本発明によるマトリックス中に非晶質の粒子または滴で存在する。冷却工程は、有利に“受動的”に実施される、すなわちロチゴチン含有マトリックスを室温に放置する；付加的な冷却は一般に必要ではない。

従って、本発明の対象はロチゴチンの経皮投与のためのマトリックスの製法であり、連続する工程：
（ａ）マトリックスポリマー、例えばシリコーンの溶剤、例えばヘプタン、酢酸エチルおよびトルエン中への溶解、
（ｂ）ポリマーの溶解限度を越える量での結晶の形のロチゴチン塩基の添加、
（ｃ）溶剤の除去および製造したマトリックスコンパウンドの少なくとも７４℃への、ロチゴチンがマトリックスコンパウンド中で溶融するまでの加熱、
（ｄ）マトリックスコンパウンドの冷却、有利には受動的な冷却
を特徴とする。

その際、工程（ｃ）において溶剤の除去およびロチゴチンの溶融を連続的な温度上昇、例えば５０℃から９０℃に、例えば乾燥路中で実施することができる。

選択的に工程（ｃ）において、最初に工程（ｃ１）中で溶剤を温度４０〜６０℃で除去し、次いでこの溶剤不含マトリックスを工程（ｃ２）中でロチゴチンが溶融するまで少なくとも７４℃に加熱する。

ロチゴチンの溶融のための好適なプロセス温度は例えば７５〜１２０℃、有利に８０〜１００℃、特に有利に９０℃である。

ロチゴチン含有マトリックスの他に作用物質不透過の支持層を有する、本発明による装置を製造するべき場合には、前記のマトリックス製造における工程（ｂ）において生じるロチゴチン含有ポリマーコンパウンドを溶剤の除去前に好適なフィルム、例えばポリエステルフィルム上に塗布する。

従って、本発明の対象はロチゴチン含有マトリックスを包含する、ロチゴチンの経皮投与平面状装置を製造するための方法であり、連続する工程：
（ａ）マトリックスポリマー、例えばシリコーンの溶剤中への溶解、
（ｂ）ポリマーの溶解限度を越える量での結晶の形のロチゴチン塩基の添加、
（ｃ）好適なフィルム上へのロチゴチン含有ポリマーコンパウンドの塗布、
（ｄ）溶剤の除去および製造したマトリックスコンパウンドの少なくとも７４℃への、ロチゴチンがマトリックスコンパウンド中で溶融するまでの加熱、
（ｅ）マトリックスコンパウンドの冷却、有利には受動的な冷却
を特徴とする。

その際、工程（ｄ）の溶剤の除去およびロチゴチンの溶融を、連続的な温度上昇、例えば５０℃から９０℃への連続的な温度上昇により、または前記のように段階的に２つの分離した工程（ｄ１）および（ｄ２）で実施することもできる。

結晶ロチゴチンを添加する前に、一般に針状晶のロチゴチン結晶を場合により好適な前処理により、例えば粉砕または付き砕きおよび引き続き篩い分けにより所望の大きさ、例えば長さ５０μｍに小さくすることができる。

実験の部：
１．本発明によるシリコーンベースの装置の製造
結晶ロチゴチン（遊離塩基）１.８ｇを粉砕し、粒度４０μｍ未満の粉末としてヘプタン中のシリコーン−ポリマーの７４％（ｇ／ｇ）溶液（Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１ ９ｇおよびＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１ ９ｇに相当）に添加する。この混合物を均質な分散液を製造するためにウルトラチュラックス（Ultraturrax）を用いて１００００ｒｐｍで１分間撹拌する。引き続き、ロチゴチン含有シリコーンコンパウンドをScotch Pak 1109フィルム上に塗布し（６ｍｍ／秒）、かつ５０℃で３０分間乾燥した。最後に、保護フィルム（ＭＮ １９）を担持した。

引き続き、９０℃に７５分間加熱した。

２．比較例：ＰＶＰを添加して（例２ａ）または添加せずに（例２ｂ）、技術水準による溶剤法によりシリコーンベースのマトリックスを製造
結晶ロチゴチン（遊離塩基）１.８ｇを粉砕し、コリドン（Kollidon）（ＰＶＰ）２.４ｇと一緒に、またはコリドンなしに、エタノール（９６％）４ｇ中に溶かして、ヘプタン中のシリコーン−ポリマーの７４％（ｇ／ｇ）溶液（Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１ ９ｇおよびＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１ ９ｇの混合物に相当）に添加する。この混合物を均質な分散液を製造するためにウルトラチュラックス（Ultraturrax）を用いて１００００ｒｐｍで１分間撹拌する。引き続き、ロチゴチン含有シリコーンコンパウンドをScotch Pak 1109フィルム上に塗布し（６ｍｍ／秒）、かつ５０℃で３０分間乾燥した。最後に、保護フィルム（ＭＮ １９）を担持した。

３．例：前溶解および熱処理せずに、シリコーンベースのマトリックスを製造
結晶ロチゴチン（遊離塩基）１.８ｇを粉砕し、粒度４０μｍ未満の粉末としてヘプタン中のシリコーン−ポリマーの７４％（ｇ／ｇ）溶液（Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１ ９ｇおよびＢｉｏ−ＰＳＡ７−４３０１ ９ｇに相当）に添加する。この混合物を均質な分散液を製造するためにウルトラチュラックス（Ultraturrax）を用いて１００００ｒｐｍで１分間撹拌する。引き続き、ロチゴチン含有シリコーンコンパウンドをScotch Pak 1109フィルム上に塗布し（６ｍｍ／秒）、かつ５０℃で３０分間乾燥した。最後に、保護フィルム（ＭＮ １９）を担持した。

４．例：マウスの皮膚モデル中での作用物質透過の測定
マウスの皮膚を通過する透過量測定のために、約１２０〜１５０μｍの厚さの腹および背中の皮膚を使用した。打ち抜いた２.５５ｃｍ^２の表面を有するＴＴＳを水平の拡散セル中で無毛のマウスの腹側の皮膚および背中側の皮膚の表皮側に固定する。引き続き直ぐに、セルのアクセプター室を３２℃に予め温度調節したリン酸塩緩衝液（０.０６６モル濃度）、ｐＨ６.２、で無気泡に充填し、この放出媒質を３２±０.５℃に温度自動調節する。試料取出し時間に対しては、放出媒質を新鮮な３２±０.５℃に温度自動調節された媒質に対して交換される。ロチゴチン−放出はＨＰＬＣにより測定する。

５．ヒトの皮膚モデル中での作用物質透過量の測定
ヒト皮膚を通過するロチゴチンの透過量（Rotigotinflux）の測定は実質的にH.Tanojo等著、J.Control Rel. 45(1997) ４１-４７に記載されているように実施した。

このためには腹部から２５０μｍの厚さでヒトの皮膚を採取した。２.５４５ｃｍ^２の表面を有するＴＴＳをヒト皮膚上に同じ面で担持し、この際皮膚はシリコーンメンブラン上にアクセプター側に担持する。アクセプター相としてはＰＢＳ（０.０６６モル濃度）ｐＨ６.２および温度３２±０.５℃で使用した。この実験を７２時間にわたって５ｍｌ／ｈの透過量（flux）で実施した。試料取出し時間に対しては、放出媒質を新鮮な３２±０.５℃に温度自動調節された媒質に対して交換し、放出したロチゴチンの量をＨＰＬＣにより測定する。透過率Ｑ（ｔ）は測定室の表面積（０.５５２ｃｍ^２）に対して実施した。

実施例２ｂ（比較例）による溶剤法（Losemittelverfahren）において分散剤なしに製造されたシリコーンマトリックス中の非晶質ロチゴチン−粒子の顕微鏡写真。 実施例１による“熱処理”により分散剤なしに製造された本発明によるシリコーンマトリックス中の非晶質ロチゴチン−粒子の顕微鏡写真。 本発明による装置（チャージ２０２０４０７１）、実施例２ｂにより溶剤法で分散剤なしに製造した比較チャージ（チャージ２０２０４０７４）およびＷＯ９９／４９８５２中に記載されている装置（チャージ２０１０７０１２）をマウス皮膚上に担持することにより達せられるインビトロロチゴチン−透過率の比較を示すグラフ図。 本発明による装置（チャージ２０２０４０７１）およびＷＯ９９／４９８５２中に記載されている装置（チャージＷＥ１１６８２）をヒト皮膚上に担持することにより達せられるインビトロでのロチゴチン−透過率の比較を示すグラフ図。 作用物質含有マトリックス（１）、作用物質不透過性支持層（２）および使用前に除去可能な保護層（３）を有するモノリシックＴＴＳの構造の例を示す概略図。 １２ヶ月貯蔵後の、本発明による経皮装置（チャージ２０２０４０７１、熱処理）からのおよび比較例２ａ（２０１０７０１２）および３（チャージ２０２０４０７１、非熱処理）からのマウス皮膚を介してのインビトロにおける透過率の比較を示すグラフ図。

Claims (15)

1. ロチゴチン−塩基で過飽和のマトリックスポリマーを含有するロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］の経皮投与用マトリックスにおいて、マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてマトリックスポリマー中に分散されており、かつこのマトリックスは可溶化剤、結晶化阻止剤および分散剤を含有しないことを特徴とする経皮投与用マトリックス。
2. （ａ）マトリックスポリマー
   （ｂ）マトリックスポリマーの溶解限度を上回る濃度でのロチゴチン−塩基、この際マトリックスポリマー中に溶けないロチゴチンの部分が最大３０μｍの平均直径を有する非晶質の粒子としてマトリックスポリマー中に分散されている、および
   （ｃ）場合により１種以上の抗酸化剤
   からなるロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］の経皮投与用マトリックス。
3. マトリックスポリマーがアミノ耐性シリコーンまたはアミノ耐性シリコーンの混合物である、請求項１または２記載の経皮投与用マトリックス。
4. マトリックスが粘着性である請求項１から３までのいずれか１項記載の経皮投与用マトリックス。
5. マトリックスが
   （ａ）アミノ耐性シリコーンまたはアミノ耐性シリコーン混合物６０〜９５質量％および
   （ｂ）シリコーン中に分散した非晶質ロチゴチン−塩基５〜４０質量％
   からなる、請求項１から４までのいずれか１項記載の経皮投与用マトリックス。
6. さらに
   （ｃ）抗酸化剤２質量％まで
   を含有する、請求項５記載のマトリックス。
7. 請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックスおよびロチゴチン不透過性支持層を有するロチゴチンの経皮投与平面状装置。
8. ロチゴチンの負荷度が０．３〜６ｍｇ／ｃｍ^２である、請求項７記載の経皮投与平面状装置。
9. パーキンソン病またはレストレスレッグス症候群の治療のための薬剤を製造するための請求項１から８までのいずれか１項記載の装置またはマトリックスの使用。
10. うつ病の治療のための薬剤を製造するための請求項１から８までのいずれか１項記載の装置またはマトリックスの使用。
11. 請求項１に記載のロチゴチンの経皮投与用マトリックスを製造する方法において、連続する工程：
    （ａ）マトリックスポリマーの溶剤中への溶解、
    （ｂ）（ａ）で使用したマトリックスポリマーの溶解限度を越える量での結晶の形のロチゴチン塩基の添加、
    （ｃ）溶剤の除去および製造したマトリックスの少なくとも７４℃の温度への、ロチゴチンが溶融するまでの加熱、
    （ｄ）マトリックスの冷却、
    を特徴とする、ロチゴチンの経皮投与用マトリックスの製法。
12. 工程ｂ）で生じた、ロチゴチン過飽和のポリマーコンパウンドをロチゴチン不透過性フィルム上に塗布し、次いで請求項１１の工程（ｃ）および（ｄ）で記載したように、更に処理する、請求項１１記載の製法。
13. マトリックスポリマーがロチゴチンに関する溶解性＜３質量％を有する、請求項１１または１２記載の製法。
14. マトリックスポリマーがアミノ耐性シリコーンである、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の製法。
15. マトリックスポリマーがアミノ耐性シリコーン粘着剤または多くのアミノ耐性シリコーン粘着剤の混合物である、請求項１１から１４までのいずれか１項記載の製法。

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