JP5133056B2 - ビトロネクチンレセプターのピリミジン誘導体拮抗薬 - Google Patents
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Description
Horton他、Exp.Cell.Res.(1991年)、195、368 Sato他、J.Cell.Biol.(1990年)、111、1713 Fisher他、Endocrinology (1993年)、132、1411 Brown他cardiovascular Res.(1994年)、28、1815 Brook他、Cell(1994年)79、1157 Cheresh他(Science 1995年、270、1500)
I)
− Rは、X−alk−Het基を表し、
ここで、Xは酸素もしくは硫黄原子または−NR'−基であり、R'は水素原子または1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、
alkは1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
Hetは単環式または多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基で構成され、窒素、酸素または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含むことができ、それ自体が以下に定義される1つまたは複数のR0基によって置換されていることができ、または
次式の基を表し、
次式の基を表し、
− R1は、水素原子;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−基;1〜4個の炭素原子を含むアルキル基および/またはアシル基による非置換、一置換または二置換のアミノ基を表し、
− R2は、水素原子;ハロゲン原子;ニトロ基;1個から4個の炭素原子を含むアルキル基;1個から4個の炭素原子を含むアルキル基および/またはアシル基による非置換、一置換または二置換のアミノ基;−(CH2)0〜2−CO2R5基;または−(CH2)0〜2−OR5基を表し、
− R3は、水素原子;−CO2R5基;−SO2R5基;または、単環式もしくは多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基で構成され、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む前記環または前記環の少なくとも1つが、1つまたは複数のR0基によって置換されているか、または非置換であり、
− R4は、OH;(C1〜C8)−アルコキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルオキシ;(C5〜C14)−アリールオキシ−;(C3〜C12)−シクロアルキルオキシ;(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)アルキルオキシ−;(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−;(C1〜C4)−アルキルおよび/または(C5〜C14)−アリールおよび/または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−基および/または(C1〜C5)−アシル基によって非置換または一置換または二置換されたアミノ基;あるいはDまたはLアミノ酸の残部を表し、
− R5は、(C1〜C8)−アルキル;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C3〜C12)−シクロアルキルまたは(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−を表し、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基は、1つまたは複数のR0基によって非置換であるか、または置換されており、
− R0は、ハロゲン;アミノ;ニトロ;ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C1〜C4)−アルキルチオ−;(C1〜C4)−アルキルスルホニル−;カルボキシ;(C1〜C4)−アルキルオキシカルボニル−;1個または複数のハロゲン原子によって非置換であるか、または置換されている(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C5〜C14)−アリール−(C1−C4)−アルキルオキシ−;(C5〜C14)−ヘテロシクリルを表し;
または、
II)
− Rは次式の基を表し、
Het−NH−CO−、
Het−NH−CH2−、
Het−から選択され、
Hetは、単環式もしくは多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基から構成され、前記環あるいは前記環の少なくとも1つが1個から4個の窒素原子を含んでおり、それ自体が1つまたは複数のR0基によって置換されているか、または非置換であり:
− R1は、直鎖または分枝鎖中に1個から4個の炭素原子を含んでいるアルキル基;3個から6個の炭素原子を含んでいるシクロアルキル基;または、そのアルキル部分が、直鎖もしくは分枝鎖中に1個から4個の炭素原子を含むアルキルオキシまたはアルキルチオ基を表し;
− R2、R3、R4およびR5は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R0は、I)においてすでに定義された通りであり;
または、
III)
− Rは、II)においてすでに定義された通りであり;
− R1、R3、R4およびR5は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R2は、ヒドロキシメチル基、ホルミル基または二置換アミノ基を表し、その置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって4員から6員の飽和または不飽和の複素環を形成しており;
− R0は、I)においてすでに定義された通りであり;
または、
IV)
− Rは、II)においてすでに定義された通りであり;
− R1、R2、およびR4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R3は、直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキルまたは(C2〜C4)アルケニル基を表し、4員から10員のアリールまたは単環式もしくは多環式ヘテロシクリル基によって場合によっては置換されていてもよく、これら自体が、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルオキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)−ジアルキルアミノ、フェニル、シアノフェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクリルから選択される1つまたは複数の基によって置換されていることができ、
−COR'5基を表し、
−CO2R5基を表し、ここで、
R5は、(C1〜C8)−アルキル;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C3〜C12)−シクロアルキルまたは(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−を表し、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基が、(C1〜C4)−アルキルスルホニル−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルオキシ−または(C5〜C14)−ヘテロシクリルから選択される1つまたは複数のR0基によって非置換であるか、または置換されており、
−SO2R"5基を表し、
R'5は、R5に関して定義された基によってまたは(C5〜C14)アリールオキシ基によって置換された(C1〜C8)−アルキルを表し、前記アリールまたはシクロアルキル基自体が1つまたは複数のR0基によって置換されていることができ、または
R'5はシクロアルキル、アリールまたは単環式もしくは多環式ヘテロシクリル基を表し、トリフルオロメチルアルキルオキシまたは(C1〜C10)−アリール基によって場合によっては置換されていてもよく、または、
R'5は、(C1〜C4)アルキルアミノ;(C3〜C8)シクロアルキルアミノ;アリールアミノまたはヘテロシクリルアミノを表し、そのアリールまたはヘテロシクリル部分は単環式もしくは多環式であり、これらR'5基自体がハロゲン原子、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルオキシ、(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていることができ、そのアルキル部分は、直鎖または分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含んでおり、
R"5は、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノ基を表し、そのアルキル部分はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成することができ、アリールアミノ、アラルキル(C1〜C4)アミノまたはヘテロアラルキル(C1〜C4)アミノ基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は5〜10員の単環式あるいは多環式であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含むことができ、
− R0は、I)においてすでに定義された通りであり;
または、
V)
− R、R2、R3およびR4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり;
または、
VI)
− R、R1、R3およびR4は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり;
または、
VII)
− R、R1およびR2は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R3は、IV)においてすでに定義された通りであり;
または、
VIII)
− R、R1およびR2は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R3はIV)においてすでに定義された通りであり;
または、
IX)
− RおよびR3は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり;
または、
X)
− RおよびR2は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R3は、IV)においてすでに定義された通りであり;
または、
XI)
− RおよびR1は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり;
− R3は、IV)においてすでに定義された通りであり;
または、
XII)
− RおよびR4は、I)においてすでに定義された通りであり;
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり;
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり;
− R3は、IV)においてすでに定義された通りであり;
上記の基が、同時に以下の意味を有することができないという条件付きである:
− Rは、(Ib)基を表し、ここで、Gは、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イルであり、
− R1は、メチルを表し、
− R2は、メチルを表し、
− R3は、ベンジルオキシカルボニルを表し、
− R4は、OHまたはt.ブトキシを表す。
− 環の1つまたは複数の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子で置換されている、複素環式(C5〜C14)−アリール(または(C5〜C14)−ヘテロアリール)基か、または
− 炭素環式(C6〜C14)−アリール基のいずれかを意味する。
カルボキシル基のエステル形態のプロドラッグ;
アミノ基など、アシル化可能な窒素を含む基に関するアシルおよびカルバメート形態のプロドラッグ。
a)下記式(II)のピリミジン誘導体(式中、R1、R2、RおよびHalは、すでに定義された通りである)を、
b)次いで、R基が飽和されているか部分的に飽和されている生成物を得ることを望む場合には、一般式(I)の生成物に、適切な場合、水素化工程を施し、
c)次いで、適切な場合、R2がヒドロキシルメチルである一般式(I)のピリミジン誘導体を得ることを望む場合には、R2がホルミル基を表す対応する誘導体を還元し、
d)および/または、適切な場合、Gが置換アミノ基を有する(carrying)ヘテロシクリル基を表す場合には、第一級アミン官能基をヘテロシクリル基上に有する対応する生成物を置換し、
e)次いで、適切な場合、遊離アミンを再生(regenerate)し、−CO2−R5,−CO−R'5,−SO2−R5または−SO2−R"5構造または場合によっては置換したアルキルのR3基を縮合するために、一般式(I)の生成物のR3−NH−官能基を切断し、
f)および/または、場合によっては、得られたピリミジン誘導体を、加水分解および/またはエステル化またはアミド化および/または塩化する。
生成物は、マススペクトル(MS)、赤外(IR)および/またはNMRスペクトルで同定した。化合物は、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む溶離液を使用し、クロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物を乾燥するか、または最後の合成段階の間に、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、生成物を乾燥する方法に応じて溶離液または最終合成段階から発生する酸を時々含有するtert−ブチル保護基を除去した。したがって、化合物は部分的にまたは完全に、使用された酸の塩、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸塩の形態で見出される。それらはまた、多少水和されていることができる。
(場合によって使用される略語/化学名)
AcOEt:酢酸エチル、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、DMF:ジメチルホルムアミド、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、MeOH:メタノール、TEA:トリエチルアミン、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、MCPBA:メタ−クロロ過安息香酸、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、PTSA:パラトルエンスルホン酸、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、DMSO:ジメチルスルホキシド、Pd/C:炭素担持パラジウム、Boc:tert−ブトキシカルボニル、CBz:ベンジルオキシカルボニル、DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、BrTMS:ブロモトリメチルシラン、TMSI:ヨウ化トリメチルシラン(trimethylsilane iodide)、
IR:赤外、NMR:核磁気共鳴、MS:マススペクトル、PES:ポジティブモードエレクトロスプレー、sh.:ショルダー、S:強、s:1つ、d:2つ、t:3つ、quad:4つ、quint:5つ、b:広範囲、m:多重(multiplet)、J:カップリング定数、Rf:保持因子(クロマトグラフィー)
(6−ブロモ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−アミンの合成
[J.Org.Chem.2004年、69、1959−1966頁に記載の方法に従って調製した]0.20g(1mmol)の3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イルプロピルアミンおよび20mlのジメチルアセトアミド中の0.30g(1.1mmol)の4,6−ジブロモ−5−エチル−ピリミジンおよび1mlのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、120℃で6時間反応させる。反応混合物を、減圧(2kPa)下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発によって除去する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し、100%ヘプタンから100%酢酸エチルまでの勾配を用いて溶離する。0.21gの予想された生成物を、黄色のオイル状態で得る。
105mg(0.28mmol)の(6−ブロモ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−アミン、(J.Med.Chem.(2001),44 (8),1158−1176頁に従って調製した)150mg(0.5mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、140mg(0.92mmol)のフッ化セシウム、40mg(0.044mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および20mlのジオキサン中の60mg(0.097mmol)の2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−l,1'−ビナフチルの混合物を、還流下、4時間加熱する。反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発によって除去する。残留物をアルミナ上のクロマトグラフィーで処理し、ヘプタン−酢酸エチルの100−0から0−100までの勾配で溶離し、70mgの予想された生成物を黄色のオイル状態で得る。
5mlのジクロロメタン中の65mg(0.11mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−エチル−6−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートを、0.5mlのトリフルオロ酢酸と共に、周囲温度で16時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、少量のメタノールを用いて最少量のジクロロメタン中に可溶化(solubilized)し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過し、45mgの予想された生成物をベージュ色の固体として得る。
(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−アミンの合成
(J.Org.Chem.2004,69,1959−1966頁に従って調製した)774.3mg(4.05mmol)の3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イルプロピルアミンおよび6mlのジメチルアセトアミド中の600mg(3.68mmol)の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンおよび1.2mlのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、120℃で9時間反応させる。反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をアルミナ上で、さらにシリカ上でクロマトグラフィー処理し、100%ヘプタンから100%酢酸エチルまでの勾配を用いて溶離する。680mg(収率=58%)の予想された生成物を得る。
680mg(2.14mmol)の(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−アミン、(J.Med.Chem.(2001),44 (8),1158−1176頁に従って調製した)755mg(2.57mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、455mg(3mmol)のフッ化セシウム、133mg(0.214mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および20mlのジメトキシエタン中の98mg(0.107mmol)の2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの混合物を、還流下、24時間加熱する。
反応混合物を、減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をアルミナ上で2回クロマトグラフィー処理し、10%のジクロロメタン−メタノール混合物(9/1)を用いた酢酸エチル−イソプロピルエーテル(50/50)の勾配で溶離する。220mgの予想された生成物を得る。
1mlジクロロメタン中の40mg(0.069mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−メチル−6−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートを、0.2mlのトリフルオロ酢酸と一緒に周囲温度で16時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタン中に可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。43mgの予想された生成物をオフホワイトの固体状態で得る。
3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロパン−1−オールの調製
914μl(9mmol)の5−ヒドロキシ−ペンタン−2−オン、750μl(9mmol)のピロリジンおよび11.5μl(0.2mmol)の濃硫酸を、5mlのエタノールに可溶化した1g(8.19mmol)の2−アミノ−ピリジン−3−カルバルデヒドを含むフラスコに周囲温度で加える。次いで、反応混合物を3時間30分間還流する(78℃)。
冷却後、溶液を減圧(2kPa)下で濃縮乾燥し、得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで、次いでn−ブタノールで抽出する。集めた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ液を濃縮乾燥し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル(100%)、酢酸エチル−メタノール(98−2)から酢酸エチル−メタノール(90−10)までの勾配を用いて溶離する。
990mgの予想された生成物を得る。
5mlのジオキサン中に可溶化した、800mg(4.24mmol)の3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロパン−1−オールを、102mg(2.12mmol)の水酸化ナトリウムおよび7mlのジオキサンを含む一口(single−necked)フラスコに、窒素下、周囲温度において液滴状で加える。
この混合物を攪拌しながら、不活性雰囲気中、周囲温度で2時間保持する。
次いで、5mlのジオキサン中に可溶化した、346.4mg(2.12mmol)の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを加える。
次いで、この混合物を、5時間30分還流しながら加熱し、次いで真空下で濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ液を濃縮乾燥し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル(100%)、次いで酢酸エチル−メタノール(98−2)の勾配を用いて溶離する。
300mgの予想された生成物を得る。
生成物を可溶化するのに十分な量のエタノール、および15mgの酸化白金を、300mg(0.953mmol)の2−[3−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル−[1,8]ナフチリジンに加える。次いで、反応混合物を真空下でパージし、水素を含むバルーンフラスコ(ballon flask)に入れる。反応媒体を、攪拌しながら周囲温度で6時間、次いで一夜放置する。次いで、反応混合物をClarcel上でろ過し、減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。次いで、300mgの予想された生成物を得る。
2g(6.27mmol)の7−[3−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンおよび2.2g(7.52mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートの混合物を、1.3g(8.78mmol)のフッ化セシウム、390mg(62.7μmol)の(2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、および35mlの1,2−ジメトキシエタン中の290mg(31.3μmoles)のトリス−ジベンジリデンアセトンジパラジウム(0)の存在下、還流しながら24時間加熱する。
冷却後、溶液を濃縮乾燥し、次いで水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を、デカンテーションし、水相を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下、蒸発乾固する。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−ジクロロメタン(50−50)から酢酸エチル−ジクロロメタン(80−20)までの勾配を用いて溶離する。772mgの予想された生成物を得る。
実施例3のエステルに対応する酸の生成:
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−メチル−6−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロポキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
1mlのジクロロメタン中に可溶化した65mg(0.11mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−メチル−6−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロポキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートおよび50μlのトリフルオロ酢酸の混合物を、周囲温度で25時間攪拌する。次いで、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでペンタンおよびジイソプロピルエーテルの混合物に注ぐ。沈殿物をろ過する。不純物を含む黄色粉末が得られ、これはシリカ上で100%酢酸エチルから酢酸エチル−メタノール(80−20)までの勾配を用いて精製しなければならない。
21mgの予想された生成物を得る。
1°)N−t.ブトキシカルボニル−3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼチジンの合成
2g(10mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−カルボン酸を、アルゴン下、20mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。
この溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却し、5.46g(12.3mmol)のベンゾトリアゾール−l−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、1.4g(14.3mmol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミンクロリドおよび6mlのジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を放置して周囲温度に戻し、周囲温度で18時間攪拌する。
ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエチルアミンを、減圧(2kPa)下、蒸発除去する。
精製は、シリカゲル上のクロマトグラフィーで、ヘプタン/酢酸エチル50:50混合物で溶離して実施する。
2.1gの無色のオイルを回収する。
110mg(0.45mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼチジンを、アルゴン下、2mlのエーテルに可溶化する。
この溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却し、1.6Mメチルリチウムのエーテル溶液1mlを液滴状で加える。
反応媒体をこの温度で2時間攪拌し、次いで1M塩酸水溶液で処理する。
水相とエーテル相をデカンテーションし分離する。この操作を3回繰り返し、次いでエーテル相を集めてMgSO4で乾燥し、次いでろ過した後にエーテルを減圧下で蒸発させる。
40mgの無色のオイルを回収する。
30mgのN−t.ブトキシカルボニル−3−アセチル−アゼチジン(0.150mmol)を、2mlのエタノールに可溶化し、ここに18mg(0.150mmol)の2−アミノピリジン−3−カルボキシアルデヒドおよび25mgの炭酸カリウム(0.18mmol)を加える。
この混合物を24時間還流し、次いで放置して周囲温度に戻し、減圧(2kPa)下でエタノールを蒸発除去する。
得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/MeOH 95:5混合物で溶離して精製する。
30mgの予想された生成物をベージュ色の固体として得る。
50mg(0.175mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アゼチジンを、2mlのCH2Cl2に可溶化し、ここに0.2mlのトリフルオロ酢酸を加え、反応媒体を18時間周囲温度で攪拌しながら放置する。
トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧(2kPa)下で蒸発除去する。
40mgの粗生成物が、黄色オイルの形態で分離される。
TLC:Rf=0.25(シリカゲル,溶離液:CH2C12/MeOH 90:10)
MS:186(MH+)
7−アゼチジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンの合成
40mgの3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アゼチジンを、2mlのエタノールに可溶化し、ここに10mgの酸化白金を加える。反応媒体を、水素雰囲気下1時間攪拌する。
触媒をろ過し、エタノールを減圧下、蒸発除去する。
粗残留物(crude residue)をシリカゲル上のろ過によって、ジクロロメタン/MeOH混合物95:5および85:15で溶離して精製する。
25mg(61%)の無色のオイルを回収する。
40mlのメタノールを含む一口フラスコを、窒素雰囲気下に置き、氷浴を用いて0℃に冷却する。9.72gのナトリウムメチラート(すなわち溶液濃度c=3mol.l−1)を反応混合物に加え、次いで少量の5g(53mmol)のアセトアミジンヒドロクロリドを0℃で加える。周囲温度で約20分間攪拌を維持し、次いで8.3mlのメチルマロン酸ジエチルを液滴状で加える。3時間攪拌を維持する。次いで減圧(2kPa)下、メタノールを濃縮する。得られた粗生成物を最少量の水に溶解し、0℃に冷却し、次いで純粋な酢酸を用いてpHを4と5の間に酸性化する。形成された白色沈殿物をろ過し、水、エチルエーテルおよびペンタンでリンスする。次いで白色生成物を減圧(0.2kPa)下、P2O5で乾燥し、3.3gの予想された生成物を得る。
3.3g(23.5mmol)の2,5−ジメチル−4,6−ジヒドロキシ−ピリジンおよび15mlのオキシ塩化リンの混合物を8時間還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、氷と水の混合物の上にゆっくりと注ぐ。この水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。3.39gの予想された生成物を得る。
90mg(0.47mmol)の7−アゼチジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンを、2mlのジメチルアセトアミドに溶解し、ここに90mg(0.51mmol)の2,5−ジメチル−4,6−ジクロロピリミジンを加える。
この混合物を、100℃で18時間加熱する。
溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/MeOH混合物 95:5で溶離して精製する。
50mg(32%)の予想された生成物を回収する。
50mg(0.150mmol)の7−[1−(6−クロロ−2,5−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン、53mgのtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジル−オキシカルボニルアミノプロピオネートおよび70mg(0.460mmol)のフッ化セシウムを、2mlのジオキサンに可溶化する。
この混合物を、90℃で5分間加熱し、次いで6mg(0.01mmol)のrac−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび9mg(0.01mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムをこれに加える。この混合物を磁気攪拌しながら、110℃で2時間加熱する。同じ量の触媒およびフッ化セシウムを再度加え、反応媒体を140℃で2時間加熱する。ジオキサンを減圧(2kPa)下、蒸発除去する。
得られた残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチルの混合物1:1で溶離して精製する。
25mgの予想された生成物を黄色固体の形態で回収する。
20mgのtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−アゼチジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、1mlのCH2C12に可溶化し、0.1mlのトリフルオロ酢酸をこれに加える。
この溶液を、周囲温度で24時間攪拌し、トルエンで希釈する。
溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を、最少量のCH2C12に溶解し、次いでこの溶液をイソプロピルエーテルに注ぐ。
不溶性部分を上で述べたようにして分離し、15mgの予想された生成物を白色粉末の形態で回収する。
Tert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[6−(6−アミノ−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[2.4']ビピリジニル−1'−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートの合成)
1)N−t.ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−ピペリジンの合成
(Aldrichより市販されている)1g(5mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−4−オキソ−l−ピペリジンを、5mlのエタノールに溶解する。この溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却し、200mg(7.56mmol)のテトラナトリウムボロヒドリド(tetrasodium borohydride)を少しずつ加え、反応媒体を周囲温度で4時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加える。エタノールを減圧(2kPa)下、蒸発除去し、次いで反応混合物を酢酸エチルに溶解する。有機相を水相から分離する。この抽出を再度繰り返し、次いで有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、それに続いて減圧(2kPa)下で濃縮し、上で述べたようにして1.05gの無色のオイルを回収する。
2.15gのトリフェニルホスフィン(8.2mmol)および2.08gのヨウ素(8.2mmol)を30mlのアセトニトリルに溶解する。
反応媒体を周囲温度で10分間攪拌しながら放置し、次いで918mgのイミダゾール(13.5mmol)を加え、周囲温度でさらに10分間攪拌を維持する。次いで1g(5mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−l−ピペリジンを加え、周囲温度24時間攪拌を維持する。反応物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて処理し、アセトニトリルを減圧(2kPa)下、蒸発除去し、それに続いて酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出および洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルを減圧(2kPa)下、蒸発除去し、それに続いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール90:10で溶離する。
1.1g(収率=70%)の無色のオイルを回収する。
30mlのトルエン中の1g(5.78mmol)の2−アミノ−6−ブロモピリジンを、Dean Stark装置が載った100mlフラスコに入れる。0.3mlの酢酸および0.8ml(6.78mmol)のアセトニルアセトンを加え、それに続いてトルエンの還流下、5時間加熱する。反応媒体を放置して周囲温度に戻し、トルエンを減圧(2kPa)下、蒸発除去する。水を加えて、それに続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧(2kPa)下で蒸発除去し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製する。
1gの予想された生成物を黄色粉末の形態で回収する。
284mg(4.34mmol)の電気亜鉛を、アルゴン雰囲気下、懸濁液中に入れ、次いで0.033mlの1,2−ジブロモエタンおよび1mlのテトラヒドロフランを加える。
反応媒体を60℃において3分間攪拌し、次いで放置して温度を周囲温度に戻す。0.047mlの塩化トリメチルシリルを加えて、それに続いて周囲温度で30分間攪拌する。予め2mlのテトラヒドロフランに可溶化した1g(3.2mmol)のN−t.ブトキシカルボニル−4−ヨード−l−ピペリジンを加える。この反応混合物を45分間周囲温度で攪拌し、Aldrichから市販されている30mg(0.032mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび30mg(0.13mmol)のトリス(2−フリル)ホスフィンを含む溶液をこれに加える。次いで、予め10mlのテトラヒドロフランに可溶化した1g(4mmol)の2−ブロモ−6(2,5−ジメチル−ピロール−l−イル)−ピリジンをこれに加える。反応混合物を、60℃において2時間磁気攪拌を継続し、次いで放置して周囲温度に戻し、Clarcel上でろ過し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で抽出する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、次いで有機相を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減圧(2kPa)下、蒸発除去し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチルの4:1の混合物で溶離して精製する。350mgの予想された生成物を黄色オイルの形態で回収する。
330mg(0.928mmol)の6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[2.4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステルを、3mlのジクロロメタン中に溶解し、これに0.3mlのトリフルオロ酢酸を加える。反応媒体を、周囲温度で2時間攪拌する。ジクロロメタンを、減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を水に溶解し、それに続いて濃水酸化アンモニウムで塩基性のpH=10とし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧(2kPa)下、蒸発除去する。220mg(収率=92%)の黄色オイルを回収する。
220mg(0.860mmol)の6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−l',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[2.4']ビピリジニルを、2mlのジメチルアセトアミドに溶解し、これに[ ]から市販されている140mg(0.860mmol)の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンおよび0.2mlのジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を磁気攪拌しながら110℃で1時間加熱する。混合物を放置して周囲温度に戻し、ジメチルアセトアミドを減圧(0.2kPa)下、蒸発除去する。粗生成物を、酢酸エチルに溶解し水で洗浄する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧(0.2kPa)下、蒸発除去する。330mgの褐色樹脂が回収され、これは精製することなく次の段階に使用される。
330mg(0.866mmol)のl'−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−6−(2,5−ジメチル−ピロール−l−イル)−l',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[2.4']ビピリジニルを、5mlのジメトキシエタンに溶解し、286mg(1mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、184mg(1.21mmol)のフッ化セシウム、54mg(10%mol)の2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび40mg(5%mol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを連続して添加する。この混合物を、磁気攪拌しながら100℃で18時間加熱する。反応媒体を放置して周囲温度に戻し、ジメトキシエタンを減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを、減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル混合物の1:1で溶離して精製する。200mgの黄色固体を回収する。
100mg(0.15mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{6−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[2.4']ビピリジニル−1'−イル]−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、3mlのエタノールおよび0.3mlの水に溶解する。50mg(0.75mmol)の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応媒体を90℃において18時間加熱する。溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、粗生成物(crude residue)をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/MeOH混合物90:10で溶離して精製する。30mgの予想された生成物を樹脂の形態で得る。
50mg(0.09mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[6−(6−アミノ−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[2.4']ビピリジニル−1'−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートを2mlのジクロロメタンに可溶化する。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、氷浴を使用して0℃に冷却する。
0.01ml(0.18mmol)のアセトアルデヒドおよび30mg(0.14mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)を加える。
この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、同量のアセトアルデヒドおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを再度加える。
周囲温度での攪拌を2時間維持し、次いで最終的に別の30mgの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。
周囲温度での攪拌を15分間維持し、次いで減圧(2kPa)下、ジクロロメタンを蒸発除去する。
粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノールの95:5で次いで90:10で溶離して精製する。
40mgの予想された生成物を回収する。
300mg(0.51mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[6−(6−エチル−アミノ−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[2.4']ビピリジニル−1'−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートを、5mlのジクロロメタンに可溶化し、ここに0.5mlのトリフルオロ酢酸を加える。
この混合物を、周囲温度で4時間攪拌する。
トルエンで希釈した後、減圧(2kPa)下、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよびトルエンを蒸発除去する。
得られた残留物を、最少量のCH2Cl2に溶解し、次いでこの溶液をイソプロピルエーテルに注ぐ。
沈殿物をろ過し、220mgの予想された生成物をベージュ色の固体として回収する。
実施例6において説明した方法と類似の作業によって、以下の生成物を調製する。
2−メチル−4,6−ジヒドロキシ−5−メトキシ−ピリミジンの合成
10.8g(200mmol)のナトリウムメチラートを、100mlエタノール中の5.5g(58mmol)の塩酸アセトアミジン溶液に加えて0℃に冷却し、混合物を15分間攪拌し、次いで50mlエタノール中の7.2ml(52mmol)のジメチルメトキシマロネート(dimethyl methoxy malonate)を加え、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液に溶解し、800mlおよび200mlのn−ブタノールで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。2.4gの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
60mlのオキシ塩化リン中の1.9g(12.2mmol)の2−メチル−4,6−ジヒドロキシ−5−メトキシ−ピリミジンの混合物を2時間還流する。周囲温度に戻した後、この反応混合物を氷と水との混合物へと注ぎ、次いで重炭酸ナトリウムを塩基pHに達するまでゆっくりと加え、それに続いて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。0.67g(収率=28%)の褐色オイルを得る。
(J.Org.Chem.;29;1964;2898−2903頁に従って調製した)51g(300mmol)の4−(2−メチル−[1.3]ジオキソラン−2−イル)−ピペリジンを、550mlのエタノールに可溶化する。
この混合物を、氷浴を使用して0℃に冷却する。
85mlの6N塩酸(510mmol)を加える。
この混合物を、エタノールの還流下、24時間加熱する。
次いで、pHを中和するために、ペレット状のソーダ20.4g(510mmol)を加え、次いで、32.13g(260mmol)の2−アミノピリジン−3−カルボキシアルデヒドおよび200mlのエタノールを加える。
最終的に、40.8g(295mmol)の炭酸カリウムを加える。
この混合物を100℃において8時間攪拌し、次いで周囲温度で18時間攪拌する。
減圧下、エタノールを蒸発除去し、次いで水およびブタノールで希釈する。2相を分離し、生成物を上で述べたようにブタノールで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、減圧下で蒸発除去する。
褐色の固体が回収され、そのうちの65gは、精製することなく、以下に使用される。
30mlのジメチルアセトアミド、0.9g(4.66mmol)の4,6−ジクロロ−2−メチル−5−メトキシ−ピリミジンおよび3mlのジイソプロピルエチルアミンを、1.1g(5.2mmol)の2−ピペリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を120℃において4時間加熱し、次いで減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで処理し、ヘプタン−酢酸エチルの100−0から0−100までの勾配を用いて溶離する。870mgの予想された生成物を、黄色固体の形態で得る。
870mg(2.36mmol)の2−[1−(6−クロロ−5−メトキシ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−[1,8]ナフチリジン、766mg(2.59mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、540mg(3.57mmol)のフッ化セシウム、120mg(0.124mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および50mlのジオキサン中の70mg(0.108mmol)の2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの混合物を、還流下6時間加熱する。反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物を、第1回目はアルミナ上でクロマトグラフィー処理して酢酸エチル−エチルエーテル50−50で溶離し、次いで第2回目はシリカ上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−ヘプタン50−50で溶離する。820mgの予想された生成物をアモルファス白色固体の形態で得る。
820mg(1.3mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−メトキシ−2−メチル−6−(4−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートおよび50mlのエタノール中の30mgの酸化白金を、水素下大気圧において2時間攪拌する。反応混合物をClarcel上でろ過し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化する。570mgの予想された生成物をアモルファス白色固体の形態で得る。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2−メトキシ−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸ビス(トリフルオロアセテート)の合成
15mlのジクロロメタン中の280mg(0.443mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−メトキシ−2−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、3mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で18時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルへ注ぐ。ろ過によって、210mgの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
2−tert−ブチル−5−メチル−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジンの合成
80mlのエタノールを含む一口フラスコを、氷浴を使用して0℃に冷却し、4g(55.6mmol)のナトリウムエチラートおよび3.8g(27.8mmol)のtert−ブチル−カルバミジンヒドロクロリドを加える。反応混合物を放置して周囲温度に戻し、次いで5ml(27.8mmol)のメチルマロン酸ジエチルエステル(diethyl ester methylmalonate)を液滴状で加える。周囲温度で一夜攪拌を続ける。次いで、エタノールを減圧(2kPa)下、凝縮する。得られた粗生成物を、最少量の水(約40ml)に可溶化し、次いで0℃において、純酢酸を用いてpHが4から5の間になるまで酸性化する。形成された白色沈殿をろ過し、水、エチルエーテルおよびペンタンで連続的にすすぐ。次いで、得られた白色粉末を減圧(0.2kPa)下、P2O5で乾燥して、2.4gの予想された生成物を得る。
2.91g(15.9mmol)の2−tert−ブチル−5−メチル−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジンおよび15mlのオキシ塩化リンの混合物を、1時間30分還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、氷、水および固体炭酸ナトリウムの混合物にゆっくりと注ぐ。この水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で酸が全て中和されるまで数回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。3.27gの予想された生成物を得る。
20mlのジメチルアセトアミドおよび5ml(17.8mmol)のジイソプロピルエチルアミンを、1.5g(6.84mmol)の2−tert−ブチル−4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンおよび1.46g(6.84mmol)の2−ピペリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を、100℃で一夜加熱する。次の日に、0.2当量のナフチリジンを加え、混合物をさらに6時間加熱する。反応混合物を周囲温度に戻し、その後濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧(2kPa)下で溶媒を蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘプタン−酢酸エチル(70−30)からヘプタン−酢酸エチル(50−50)までの勾配を用いて溶離する。1.77gの予想された生成物を回収する。
1.7g(4.2mmol)の2−[1−(2−tert−ブチル−6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−[1,8]ナフチリジンおよび1.51g(5.04mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートの混合物を、1.95g(12.6mmol)のフッ化セシウム存在下、20mlジオキサン中の266mg(0.42mmol)の(2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを還流し、5mlのジオキサンに可溶化した230mg(0.21mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を熱い状態で加え、反応媒体を15時間還流する。次いで、反応混合物を周囲温度とし、減圧(2kPa)下、濃縮乾燥し、次いで、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相をデカンテーションし、水相を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物をシリカ上においてクロマトグラフィーで処理し、ジクロロメタン−酢酸エチル(95−5)から(70−30)までの勾配を用いて溶離する。1.91gの予想された生成物を得る。
120mgの酸化白金(IV)を、80mlのエタノールに可溶化した1.8g(2.75mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−tert−ブチル−5−メチル−6−(4−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−l−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートに加える。次いで、反応混合物を真空下、パージし、水素を含んでいるバルーンフラスコに入れ、次いで周囲温度で6時間攪拌する。反応混合物を、次いでClarcel上でろ過し、減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。残留物をシリカ上、ジクロロメタン−メタノール(98−2)の匂配を用いてクロマトグラフィー処理する。1.6gの予想された生成物を得る。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−tert−ブチル−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸(ビストリフルオロアセテート)
6mlのジクロロメタンに可溶化した350mg(0.53mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−tert−ブチル−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートおよび2.2mlのトリフルオロ酢酸の混合物を周囲温度で24時間攪拌する。次いでトルエンを加え、混合物を蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでペンタンおよびジイソプロピルエーテル混合物に注ぐ。沈殿物をろ過する。得られた不純物を含む白色粉末は、シリカ上で100%ジクロロメタンからジクロロメタン−メタノール(90−10)の勾配を用いて精製しなければならない。
390mgの予想された生成物を得る。
2−メチル−5−シクロプロピル−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジンの合成
80mlのエタノールを含む一口フラスコを、氷浴を使用して0℃に冷却する。4.5g(66.4mmol)のナトリウムエチラートおよび4g(33.2mmol)のシクロプロピルカルバミジンヒドロクロリドを加える。反応混合物を放置して室温に戻し、次いで5.7ml(33.2mmol)のメチルマロン酸ジエチルエステルを液滴状に加える。周囲温度で攪拌を一夜維持する。次いで、エタノールを減圧(2kPa)下で凝縮する。得られた粗生成物を最少量の水(約40ml)に可溶化し、次いで、0℃において純酢酸を用いてpHが4と5の間になるまで酸性化する。形成された白色沈殿をろ過し、水、エチルエーテルおよびペンタンで連続的にすすぐ。次いで得られた白色粉末を減圧(0.2kPa)下、P2O5で乾燥する。3gの予想された生成物を得る。
TLC:Rf=0.36(シリカゲル、溶離剤:ジクロロメタン−メタノール 90−10)。
3.68g(22mmol)の2−シクロプロピル−5−メチル−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジンおよび20mlのオキシ塩化リンの混合物を1時間30分還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物をゆっくりと氷、水および固体の炭酸ナトリウム混合物に注ぐ。この水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で酸が全て中和されるまで数回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。4.26g(収率=95%)の予想された生成物を得る。
20mlのジメチルアセトアミドおよび3.36ml(19.2mmol)のジイソプロピルエチルアミンを、1.5g(7.39mmol)の2−シクロプロピル−4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンおよび1.58g(7.39mmol)の2−ピペリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を、100℃において一夜加熱する。次の日、0.2当量のナフチリジンを加え、反応混合物をさらに6時間加熱し、それに続いて周囲温度に戻し、濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上で、ヘプタン−酢酸エチル(50−50)から100%酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。1.45gの予想された生成物を得る。
1.68g(11mmol)のフッ化セシウムの存在下で、1.4g(3.68mmol)の2−[l−(2−tert−ブチル−6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−[1,8]ナフチリジンおよび1.3g(4.42mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、20mlのジオキサン中の230mg(0.37mmol)の(2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの混合物を還流する。5mlのジオキサンに可溶化した200mg(0.19mmol)のトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を熱い状態で加え、次いで15時間還流する。次いで反応混合物を周囲温度とし、減圧(2kPa)下で濃縮乾燥し、次いで水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相をデカンテーションし、水相を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物をアルミナ上、次いでシリカ上でジクロロメタン−酢酸エチル(95−5)から(70−30)の勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。1.5gの予想された生成物を得る。
100mgの酸化白金(IV)を、60mlのエタノールに可溶化した1.4g(2.19mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−シクロプロピル−5−メチル−6−(4−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−l−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートに加える。次いで、反応混合物を真空下、パージし、水素を含んでいるバルーンフラスコに入れる。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌し、次いでClarcel上でろ過し、減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。残留物を、ジクロロメタン−メタノール(98−2)の勾配を用いてシリカ上でクロマトグラフィー処理する。1.23gの予想された生成物を得る。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−シクロプロピル−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−l−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸(ビストリフルオロアセテート)
5mlのジクロロメタンに可溶化した300mg(0.47mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−シクロプロピル−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートおよび2mlのトリフルオロ酢酸の混合物を周囲温度で24時間攪拌する。次いで、トルエンを加えて、混合物を蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでペンタンおよびジイソプロピルエーテルの混合物に注ぐ。沈殿物をろ過する。得られた不純物を含む白色粉末は、シリカ上で100%ジクロロメタンからジクロロメタン−メタノール(90−10)の勾配を用いて精製しなければならない。
320mgの予想された生成物を得る。
2−メトキシ−4,6−ジヒドロキシ−5−メチル−ピリミジンの合成
13.8g(200mmol)のナトリウムエチラートを、100mlエタノール中の10g(58mmol)の硫酸メトキシホルムアミジン(methoxyformamidine sulphate)溶液に加え、0℃に冷却し、混合物を15分間攪拌し、次いで50mlのエタノール中の9ml(52mmol)のジエチルメチルマロネート(diethyl methyl malonate)を加え、それに続いて周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液に溶解し、800mlおよび200mlのn−ブタノールで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固し、5.9gの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
30mlのオキシ塩化リン中の0.9g(5.77mmol)の2−メトキシ−4,6−ジヒドロキシ−5−メチル−ピリミジン混合物を2時間還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を氷と水との混合物に注ぎ、次いで重炭酸ナトリウムを、塩基性pHが達成されるまでゆっくりと加え、それに続いて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。0.43g(収率=38%)の褐色オイルを得る。
30mlのジメチルアセトアミド、0.4gの4,6−ジクロロ−2−メトキシ−5−メチル−ピリミジン(2mmol)および3mlのジイソプロピルエチルアミンを、0.48g(2.2mmol)の4−(1,8−ナフチリジン−7−イル)−1−ピペリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を120℃で4時間加熱し、次いで減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。得られた残留物を水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘプタン−酢酸エチル100−0から0−100の勾配で溶離する。460mgの予想された生成物を黄色固体の形態で得る。
460mg(1.25mmol)2−[1−(6−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−[1,8]ナフチリジン、405mg(1.37mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、250mg(1.65mmol)のフッ化セシウム、57mg(0.062mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0),および50mlのジオキサン中の40mg(0.062mmol)の2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの混合物を、還流下2時間加熱する。この反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物をアルミナ上でヘプタン−酢酸エチル100−0から0−100までの匂配で溶離してクロマトグラフィー処理する。300mgの予想された生成物をアモルファス黄色固体の形態で得る。
300mg(0.477mmol)のtert−ブチル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2−メトキシ−5−メチル−6−(4−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネート、および30mlエタノール中の30mgの酸化白金の混合物を、大気圧において水素下、1時間攪拌する。反応混合物をClarcel上でろ過し、次いで減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。170mgのアミン生成物を、オレンジ色のオイルの形態で得る。
このアミンを、40mlジメトキシエタン中の120mgのベンジルオキシカルボニル−スクシンイミドと、周囲温度で3時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘプタン−酢酸エチルの100−0から0−100の勾配で溶離する。200mg(収率=93%、2段階では67%)の予想された生成物を黄色オイルの形態で得る。
10mlのジクロロメタン中の200mg(0.317mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2−メトキシ−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、2mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)によって出発物質が消えるまで攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。170mgの予想された生成物をベージュ色の固体として得る。
2,5−ジメトキシ−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジンの合成
9.7g(180mmol)のナトリウムメチラートを、100mlのエタノール中の9g(52mmol)の硫酸メトキシホルムアミジン溶液に加え、0℃に冷却し、混合物を15分間攪拌する。次いで50mlエタノール中の6.5ml(46.8mmol)メチルメトキシマロネートを加え、それに続いて周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液に溶解し、800mlおよび200mlのn−ブタノールで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。7gの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
30mlのオキシ塩化リン中の1.7g(10mmol)の2,5−ジメトキシ−4,6−ジヒドロキシ−ピリミジン混合物を5時間還流する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、氷と水の混合物に注ぎ、次いで重炭酸ナトリウムを、塩基性pHが達成されるまでゆっくりと加え、それに続いてブタノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。0.50gの褐色オイルを得る。
40mlのジメチルアセトアミド、1.25gの4,6−ジクロロ−2,5−ジメトキシ−ピリミジン(5.6mmol)、および5mlのジイソプロピルエチルアミンを、1.3g(7.8mmol)の4−(1,8−ナフチリジン−7−イル)−1−ピペリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を、120℃で5時間加熱し、次いで減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘプタン−酢酸エチルの100−0から0−100までの勾配を用いて溶離する。1.2gの予想された生成物を黄色固体の形態で得る。
1.2g(3.1mmol)の2−[1−(6−クロロ−2,5−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−[1,8]ナフチリジン、1.3gのtert−ブチル(4.40mmol)の3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、750mg(4.95mmol)のフッ化セシウム、200mg(0.217mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および150mlのジオキサン中の120mg(0.186mmol)2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1'−ビナフチル混合物を、還流下6時間加熱する。反応混合物を、減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物を、最初はアルミナ上でクロマトグラフィー処理して酢酸エチル−エチルエーテル50−50で溶離し、次にシリカ上でヘプタン−酢酸エチルの100−0から0−100までの勾配を用いて溶離する。900mgの予想された生成物をアモルファス黄色固体の形態で得る。
85mg(1.32mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[2,5−ジメトキシ−6−(4−[1,8]ナフチリジン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオネートおよび50mlのエタノール中の30mgの酸化白金の混合物を、大気圧において水素下、2時間攪拌する。反応混合物をClarcel上でろ過し、次いで減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、シリカ上で、ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの100−0−0から0−100−0までの、次いで0−95−5までの勾配を用いて、クロマトグラフィー処理する。300mgの予想された生成物を、白色固体の形態で得る。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメトキシ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
10mlのジクロロメタン中の350mg(0.54mmol)tert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメトキシ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、2mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)により、出発物質が消えるまで攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより、塩化メチレン−メタノールの100−0から90−10までの溶離勾配を用いて溶離して精製する。360mgの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
4−クロロ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルバルデヒドの合成
80mlのジメチルアセトアミド、3.9g(22mmol)の4,6−ジクロロ−5−ホルミル−ピリミジン[Liebigs Annalen der Chemie (1972) 766 73−88頁に従って調製した]および8mlのジイソプロピルエチルアミンを、3.9g(17mmol)の7−ピペリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンを含む一口フラスコに加える。この混合物を120℃において3時間加熱し、次いで減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレンと酢酸エチル(100−0から0−100まで)の勾配を用いて溶離する。
2.3gの予想された生成物を黄色粉末の形態で得る。
180mg(0.5mmol)の4−クロロ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルバルデヒド、150mg(0.5mmol)のtert−ブチル3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート、117mg(0.77mmol)のフッ化セシウム、23mg(0.025mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および30mlのジメトキシエタン中の32mg(0.51mmol)の2,2'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの混合物を、還流下2時間加熱する。冷却した後、別の23mg(0.025mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を加え、それに続いて還流下2時間加熱する。反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。有機相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノール50−45−5の混合物で溶離する。120mgの予想された生成物をアモルファス白色固体の形態で得る。
10mlのジクロロメタン中の120mg(0.195mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−ホルミル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、1mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で24時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を少量のメタノールと一緒に最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。60mgの予想された生成物を白色固体の形態で得る。
Tert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−ヒドロキシメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートの合成
50mlメタノール中の340mg(0.55mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−ホルミル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[I,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオネートを、350mg(9.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと共に周囲温度で2時間攪拌する。次いで、100mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。得られた残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶解する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレンおよび酢酸エチルの(100−0から0−100までの)勾配を用いて溶離する。160mgの予想された生成物を黄色オイルの形態で得る。
15mlのジクロロメタン中の150mg(0.24mmol)のtert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−ヒドロキシメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、0.8mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で24時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。100mgの予想された生成物を、白色固体の形態で得る。
上記実施例で説明した操作により、5−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジンおよび2,5−ジメトキシテトラヒドロフランを使用して、tert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{5−ピロール−l−イル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを調製し、
アミンの調製のための一般的操作方法
段階a)
6mlのテトラヒドロフラン中の75mg(0.35mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(triacetoxysodium borohydride)をATにおいて10分間攪拌する。次いで、100mg(0.208mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートおよび3mlのテトラヒドロフラン中の0.228mmolアルデヒド溶液の混合物を加える。ある種のアルデヒドは反応がより遅いので、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌するか、あるいは還流下で4時間加熱する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。次いで残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(90/10)50−50の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。質量myの予想された生成物を得る。
TLC:Rf(溶離剤:ジクロロメタン−メタノール(90/10)−酢酸エチル50−50。
段階b)
5mlジクロロメタン中の、質量myのtert−ブチル3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−アルキルアミノ−プロピオネートを、850μlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従って出発物質が消えるまで攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。質量mzの予想された酸を得る。
段階a)
Tert−ブチル2−(2−エチル−ブチルアミノ)−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートの合成
6mlテトラヒドロフラン中の75mg(0.35mmol)の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)を、TAにおいて10分間攪拌する。次いで、100mg(0.208mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートおよび3mlのテトラヒドロフラン中の0.228mmolの2−エチル−ブチルアルデヒド溶液の混合物を加える。反応混合物を周囲温度で4時間30分攪拌する。次いで、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。次いで残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(80/20)50−50の溶離剤を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。質量myの予想された生成物を得る。
2−(2−エチル−ブチルアミノ)−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
5mlジクロロメタン中の80mg(0.141mmol)の(1,1−ジメチルエチル)3−[[5−エチル−6−[4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イル)−1−ピペリジニル]−4−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−メトキシ−ベンゾイル)アラニナートを、400μlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で9時間攪拌する。
次いでトルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。90mgの予想された生成物を得る。
My:得られたエステルの質量
My:得られた酸の質量
Tert−ブチル3−[5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メトキシベンゾイル)−プロピオネートの合成
3mlジクロロメタン中の40mg(0.233mmol)の4−メトキシ−ベンゾイルクロリド溶液を、6mlのジクロロメタン中の109mg(0.233mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネート溶液および650μlのピリジンの混合物に加える。反応混合物を、周囲温度で1時間攪拌する。次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン50−50、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(95/5)50−50、次いで最後に酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(9/1)50−50の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。98mgの予想された生成物を得る。
2mlジクロロメタン中の20mg(0.033mmol)のtert−ブチル3−[5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メトキシベンゾイル)−プロピオネートを、0.3mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で3時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。20mgの予想された生成物をベージュ色の固体として得る。
アミドの調製のための一般的操作方法
段階a)
650μlのピリジンを、6mlのジクロロメタン溶液中の112.5mg(0.23mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオネートに加え、ATにおいて15分間攪拌した後、3mlのジクロロメタン中の0.23mmol(質量mx)の酸塩化物溶液を加える。反応混合物を、周囲温度で、使用した酸塩化物に応じて1から3時間攪拌する。次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン50−50、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(95/5)50−50、および最後に酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(90−10)50−50の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。質量myの予想された生成物を得る。
5mlジクロロメタン中の、段階a)の質量myのtert−ブチルエステルを、850μlのトリフルオロ酢酸と共に、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従って出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。質量mzの予想された酸のビストリフルオロアセテートを得る。
段階a)
Tert−ブチル3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メトキシベンゾイル)−プロピオネートの合成
3mlジクロロメタン中の40mg(0.233mmol)の4−メトキシ−ベンゾイルクロリド溶液を、6mlのジクロロメタン中の112.5mg(0.233mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネート溶液および650μlのピリジンの混合物に加える。反応混合物を、周囲温度において1時間攪拌する。次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン(50−50)、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(95/5)50−50、次いで最後に酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(9/1)50−50の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。98mgの予想された生成物を得る。
3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メトキシベンゾイル)−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
5mlジクロロメタン中の90mg(0.146mmol)のtert−ブチル3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メトキシベンゾイル)−プロピオネートを、850μlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で7時間攪拌する。
次いでトルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物ろ過する。85mgの予想された生成物を得る。
My:得られたエステルの質量
Mz:得られた酸の質量
Tert−ブチル3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−[3−(2−ニトロフェニル)−ウレイド]プロピオネートの合成
240mg(0.50mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートおよび15mlのテトラヒドロフラン中の82mg(0.50mmol)の2−ニトロフェニルイソシアネートの混合物を、周囲温度で3時間攪拌する。反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物をアルミナ上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−塩化メチレン−メタノールの50−50−0から50−50−10までの勾配を用いて溶離する。260mgの予想された生成物を、黄色固体の形態で得る。
110mg(0.17mmol)のtert−ブチル3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−[3−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオネートおよび5ml酢酸中の70mgの亜鉛を、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従い、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。Clarcel上でのろ過の後、シクロヘキサンを加えて、反応混合物を減圧(2kPa)下で蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチルおよび水に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。粗生成物をアルミナ上でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレン−メタノールの100−0から90−10までの勾配で溶離する。
得られた生成物を、4mlのジクロロメタン中、0.5mlのトリフルオロ酢酸と共に、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従って、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、少量のメタノールを含む最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。40mgの予想された生成物をベージュ色の固体の形態で得る。
尿素の調製のための一般的操作方法
段階a)
3mlテトラヒドロフラン中の質量mx(0.207mmol)のイソシアネート溶液を、5mlテトラヒドロフラン中の120mg(0.207mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネート溶液に加える。反応混合物を周囲温度で3時間30分攪拌する、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、残留物を、100%酢酸エチル、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(95/5)50−50、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(90−10)50−50、および最後に酢酸エチル/メタノール(95−5)の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
質量myの予想された生成物を得る。
5mlジクロロメタン中の、質量myの段階a)のtert−ブチルエステルを、500μlのトリフルオロ酢酸と共に、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従い、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでエチルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。これは、予想された生成物と環化の副産物との混合物である。この混合物を、質量mzの予想された生成物を生成するためにシリカ上で精製する。
3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−[3−(2−ニトロフェニル)−ウレイド]プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
3mlジクロロメタン中の30mg(0.046mmol)のtert−ブチル3−[5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−[3−(2−ニトロフェニル)−ウレイド]−プロピオネートを、0.5mlのトリフルオロ酢酸と共に、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従い、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。35mgの予想された生成物を黄色固体の形態で得る。
段階a)
Tert−ブチル2−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ウレイド)−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートの合成
3mlテトラヒドロフラン中の34mg(0.207mmol)の5−イソシアネート−ベンゾ[1,3]ジオキソール溶液を、5mlのテトラヒドロフラン中の120mg(0.207mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネート溶液に加える。反応混合物を周囲温度で3時間30分間攪拌する。次いで、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去し、残留物を、100%酢酸エチル、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(95/5)50−50、酢酸エチル−ジクロロメタン/メタノール(90−10)50−50、および最後に酢酸エチル/メタノール(95−5)の溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。60mgの予想された生成物を得る。
2−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ウレイド)−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
5mlジクロロメタン中の55mg(0.085mmol)のtert−ブチル2−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ウレイド)−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、500μlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で13時間攪拌する。
次いでトルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでエチルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過し、乾燥し、次いでシリカ上で精製する。
39mgの予想された生成物を得る。
My:得られたエステルの質量
Mz:得られた酸の質量
Tert−ブチル2−{N−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]}−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオネートの合成
16mlのトリエチルアミンを、200ml無水テトラヒドロフラン中の2g(4.27mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネート溶液に加え、次いで40ml無水テトラヒドロフラン中の700μl(6.4mmol)のジメチルアミノスルホニルクロリド溶液を加える。添加は、窒素気流下、周囲温度において液滴状で実施する。反応混合物を、48時間攪拌する。次いで溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去し、残留物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に溶解する。有機相をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、100%酢酸エチルで溶離する。1.1gの予想された生成物を得る。
2−{N−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]}−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸,ビス(トリフルオロアセテート)の合成
30mlジクロロメタン中の290mg(0.5mmol)のtert−ブチル2−{N−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]}−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートを、3mlのトリフルオロ酢酸と共に、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従って、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を、減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を、少量のメタノールと共に最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでエチルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。197.3mgの予想された生成物を得る。
Tert−ブチル3−[5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)アミノスルホニル]−プロピオネートの合成
30mlジクロロメタン中の111mg(1.5mmol)のterブタノール(terbutanol)溶液を、30mlジクロロメタン中の0.13ml(1.5mmol)のクロロスルホニルイソシアネート溶液に液滴状に加え、反応媒体を周囲温度で45分間攪拌する。次いでこの溶液を、700mg(1.5mmol)のtert−ブチル2−アミノ−3−{5−エチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオネートと、400mlジクロロメタン中の0.35ml(2mmol)のジイソプロピルエチルアミンとの混合物へと液滴状で導入する。反応混合物を、周囲温度で2時間攪拌する。次いで溶媒を、減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。830mgの予想された生成物を黄色オイルの形態で得る。
0.047mlのジエチルアゾジカルボキシレートを、130mg(0.2mmol)のtert−ブチル3−[5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)アミノスルホニル]−プロピオネートと10mlジクロロメタン中の60mg(0.3mmol)のトリフェニルホスフィンとの混合物に加える。次いで5mlジクロロメタン中の0.041ml(0.4mmol)のベンジルアルコール溶液を液滴状に加え、反応媒体を周囲温度で1時間攪拌する。次いで別の0.047mlのジエチルアゾジカルボキシレートを加え、次いで5mlジクロロメタン中の0.041ml(0.4mmol)のベンジルアルコール溶液を液滴状に加え、反応媒体を周囲温度で1時間攪拌する。溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。得られた残留物を、水、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧(2kPa)下、蒸発除去する。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより、塩化メチレン−メタノールの100−0から90−10までの勾配を用いて溶離して精製する。80mgの予想された生成物をベージュ色の固体として得る。
5mlジクロロメタン中の73mg(0.1mmol)のtert−ブチル3−[5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,8)ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[N,N−(1.1ジメチルエチルオキシカルボニル)(フェニルメチル)アミノスルホニル]−プロピオネートを、1mlのトリフルオロ酢酸と共に周囲温度で3時間攪拌する。トルエンを加え、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。残留物を最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過する。35mgの予想された生成物を、白色固体の形態で得る。
MS:579(MH−)。
2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{2−メトキシ−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸の塩酸塩の合成
6N塩酸水溶液20ml中の、2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{2−メトキシ−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸の2g(2.99mol)のtert−ブチルエステルを攪拌し、反応混合物は不均質のままであり、形成されたエステルの塩酸塩の急速な固化(caking)が生じ、次いで溶解性を高めるために20mlの蒸留水を加える。
周囲温度で20時間攪拌し、その後6N塩酸水5mlを2回加える。
反応混合物を全体で60時間、攪拌しながら維持する。次いでこれを減圧(2kPa)下、トルエンおよびイソプロパノールの連続的な存在下で濃縮乾燥する。
得られた残留物を、最少量のジクロロメタンおよびメタノールに可溶化し、次いでエチルエーテルに2回注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、エーテルで、次にペンタンで洗浄し、真空下で乾燥する。1.62gの白色粉末を得る。
段階1
2−アミノ−3−{2−メチル,5−メトキシ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルの合成
500mlの100%酢酸および500mgの酸化白金(5−10%)を、5.4g(8.5mmol)の2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2−メチル,5−メトキシ−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルを含む一口フラスコに入れる(loaded)。この混合物を真空下でパージして、水素下、大気圧においてATで20時間攪拌する。
得られた不均質媒体をClarcel上でろ過する。ろ液をシクロヘキサンの存在下で濃縮乾燥し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物に溶解する。有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で蒸発除去する。得られた残留物を、ジクロロメタン−ヘプタン50−50から(ジクロロメタン−メタノール90−10/酢酸エチル)(50−50)までの溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。2.75gの予想された生成物を淡黄色結晶の形態で得る(収率=65%)。
200mlテトラヒドロフラン中の915mg(4.43mmol)の4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド溶液を、800mlテトラヒドロフラン中の2.2g(4.43mmol)の2−アミノ−3−[2−メトキシ−5−メチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)ピペリジン−l−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル溶液と950μlのトリエチルアミンとの混合物に液滴状に加える。反応媒体を周囲温度で一夜攪拌する。次いで、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発除去する。残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン50−50から酢酸エチル−(ジクロロメタン/メタノール)(90/10)50−50までの溶離剤を用いて、アルミナ上でクロマトグラフィー処理する。
2.02g(収率=68%)の予想された生成物を得る。
2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸の塩酸塩の合成
30mlの6N塩酸水溶液中の3g(4.6mol)の2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{(2.5)−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルを攪拌し、反応混合物は不均質なままであり、形成されたエステルの塩酸塩の急速な固化が生じ、次いで20mlの6N塩酸水加えることで混合物は透明になる。
周囲温度で4時間攪拌すると、混合物は乳状となる。
次いで後者を、減圧(2kPa)下、トルエンおよびジイソプロパノールの連続的な存在下で濃縮乾燥する。
得られた残留物を最少量のジクロロメタンおよびメタノールに可溶化し、次いでエチルエーテルに注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、エーテルで、次いでペンタンで洗浄し、真空下で乾燥する。2.86gの白色粉末を得る。
段階1
2−アミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルの合成
1リットルの100%酢酸および1gの酸化白金(5〜10%)を、国際特許出願(国際公開第2004048375(A1)号)に従って調製した、13g(21.1mmol)の2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−l−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸ter−ブチルエステルを含む一口フラスコに入れる(charged)。この混合物を真空下でパージして、水素下、大気圧においてATで20時間攪拌する。
得られた不均質媒体をClarceI上でろ過する。ろ液をシクロヘキサンの存在下で濃縮乾燥し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物に溶解する。有機相を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で蒸発させる。得られた残留物を、100%ジクロロメタンからジクロロメタン−メタノール95−5までの溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。7.6gの予想された生成物を淡黄色結晶の形態で得る(収率=74%)。
350mlテトラヒドロフラン中の750mg(1.56mmol)の2−アミノ−3−[(2.5)−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル溶液と7mlのトリエチルアミンとの混合物を、35mlテトラヒドロフラン中の322mg(1.56mmol)の4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド溶液に液滴状に加える。反応媒体を周囲温度で一夜攪拌する。次いで、溶媒を減圧(2kPa)下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル−ジクロロメタン50−50から酢酸エチル−メタノール)(98/2)までの溶離剤を用いて、アルミナ上でクロマトグラフィー処理する。
2.02g(収率=68%)の予想された生成物を得る。
段階a:アルコールの活性化
1.5当量のジ(N−スクシンイミジル)カーボネートを、4mlの塩化メチレンに可溶化する。塩化メチレンに可溶化した1当量のアルコール、ならびに2当量のトリエチルアミンを周囲温度で加える。反応混合物を6時間攪拌する。
次いで、形成された活性化アルコール(activated alcohol)が安定な場合には、アミンを加える前に、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄することにより、これを単離することができる。
段階b:アミンの添加
0.8当量の、2−アミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1.8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸のter−ブチルエステル、ならびに1当量のトリエチルアミンを、活性化アルコールに加える。
混合物を周囲温度で一夜攪拌する。
次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧(2kPa)下で濃縮乾燥する。次いで残留物を、酢酸エチル/イソプロピルエーテルから100%酢酸エチルまでの溶離剤を用いて、アルミナ上でクロマトグラフィー処理する。予想されたエステルを38%から90%の収率で得る。
段階c:エステルの加水分解
5mlジクロロメタン中の、質量mCの(1,1−ジメチルエチル)3−[[2,5−ジメチル−6−[4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イル)−1−ピペリジニル]−4−ピリミジニル]アミノ]−N−(アルキル)アラニナート、および500μlのトリフルオロ酢酸を、TLC(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2−MeOH−H2O−AcOH 90−10−1−1)に従って、出発物質が消えるまで周囲温度で攪拌する。次いでトルエンを加えて、反応混合物を減圧(2kPa)下、蒸発乾固する。得られた残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでジイソプロピルエーテルに注ぐ。沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、次いで乾燥する。質量mDの予想された酸を粉末の形態で得る。
2−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸のtert−ブチルエステルの合成
段階a:
活性化アルコールN−スクシンイミジル炭酸シクロヘキシルメチルエステルの合成
5.38g(10.5mmol)のジ(N−スクシンイミジル)カーボネートを、60mlの塩化メチレンに可溶化する。10mlの塩化メチレンに可溶化した2.16ml(17.55mmol)のシクロヘキシルメタノールおよび4.92ml(35.1mmol)のトリエチルアミンを周囲温度で加える。反応混合物を一夜攪拌する。
次いで、反応混合物を濃縮乾燥し、その後酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。4.4gの活性化アルコールが得られ、これを次の段階にそのまま使用する(定量的収率)。
8.8g(17mmol)の2−アミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸ter−ブチルエステル、ならびに2.47ml(17mmol)のトリエチルアミンを、250mlの塩化メチレン中の4.35g(17mmol)の活性化アルコール溶液に加える。
混合物を周囲温度で一夜攪拌する。
次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧(2kPa)下、濃縮乾燥する。次いで、得られた残留物を、酢酸エチル/ヘプタンから100%酢酸エチルまでの溶離剤を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。6.9gの予想された生成物を得る(収率=65%)。
2−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸の塩酸塩の合成
76mlの6N塩酸水溶液中の28g(0.045mol)の2−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、周囲温度で20時間攪拌する。
反応混合物を、減圧(2kPa)下で、トルエンおよびイソプロパノールの連続的な存在下、濃縮乾燥する。
得られた残留物を、最少量のジクロロメタンに可溶化し、次いでエチルエーテルに注ぐ。形成した沈殿物をろ過し、エーテルで、次いでペンタンで洗浄し、真空下で乾燥する。29gの白色粉末を得る。
2−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}プロピオン酸tert−ブチルエステルの塩酸塩の合成
ジクロロメタンとエチルエーテルとの50/50混合物240mlにおける、27.2g(43.8mmol)の2−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステルを攪拌し、次いでエーテル中の21.9mlの2N塩酸および20mlのエチルエーテルを含む混合物をゆっくりと加える。
反応混合物は、添加中、透明のままでなければならない。
次いで溶媒を、減圧(2kPa)下で部分的に蒸発除去し、最少量の溶媒を含む溶液を、1リットルのイソプロピルエーテルに、次いで500mlのペンタンに注ぎ、形成した沈殿物をろ過し、次いで真空下で乾燥する。
28.5gの白色粉末を得る。
プロトコル:
96ウェルのMaxiSorpプレートを、40℃において、1μg/ml(0.05Mカーボネート/NaOH、pH9.6のコーティングバッファー中で希釈)の100μlキストリン(Kistrin)で一夜コーティングする。翌日ウェルは空になっており、次いでリガンド(Kistrin)を、周囲温度において125rpmでゆっくりと攪拌しながら1時間固定する(固定緩衝剤:0.5%のBSAを含有するPBS(pH=7.4))。ウェルを6回洗浄し(洗浄緩衝剤:0.05%のTween20を含有するPBS(pH7.7))、次いで以下をウェル当たりに以下の順序で加える。
40μlの培養緩衝剤
試験する生成物の10μl希釈物(生成物は、DMSO/水が50:50の混合物中で希釈する)
50μlのヒトαvβ3レセプター(Pytella他Methods Enzymol.(1987)144「Dilution in incubation buffer,adapted according to the batch of receptor and according to the ligand」を参照されたい)。
前記リガンド、αvβ3レセプターおよび試験する生成物は、周囲温度において、125rpmでゆっくりと攪拌しながら共培養(co−incubate)する。
ウェルを再度6回洗浄し、次いで、ペルオキシダーゼに結合した100μlの抗レセプター抗体(4B12−HRP抗体は培養緩衝剤(50mMのTRIS pH7.4;0.5%のBSA、0.05%のTween20、1mMのMnCl2、50μMのCaCl2、50μMのMgCl2、100mMのNaCl)中で希釈)の存在下、周囲温度において125rpmでゆっくりと攪拌しながら2時間培養する。希釈は、レセプターのバッチに従って適合されるべきである。
次いでウェルを6回洗浄し、その後、リガンドとレセプターとの結合の測定を、ペルオキシダーゼデベロッパーキット(TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard;Refcat 50−76−00)を使用して実施する。
このキットは、基質(0.4g/lの3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン)のフラスコ(flask)Aと、フラスコB(シトレート/クエン酸中の0.02%H2O2)とを備えている。Aの1容量とBの1容量とを即座に混合し、次いで反応混合物を、100μl/ウェルの割合で分布する。
Kistrin/αvβ3に関して、6から10分間、酵素反応を進行させ(develop)、次いで、100μlの1Mリン酸を加えることにより、この進行を停止させる。光学密度は450nmにおいて測定する。
結果の説明
以下の曲線をプロットする:試験した生成物の各濃度の対数の関数としての結合割合。
各生成物について、IC50を式IC50=(B0+Bmin)/2に従って決定する。
B0=いずれの生成物も存在しない場合の最大結合
Bmin=最大濃度の生成物が存在する場合の最小結合
甲状腺上皮小体切除(TPXT)ラットモデルにおける副甲状腺ホルモン(PTH)によって誘発される高カルシウム血症
TPXTラットで、骨吸収の刺激作用をPTHのかん流(perfusion)によって誘発し、さまざまな骨吸収を血清中のカルシウム濃度によってモニタリングする。
体重150〜200gのSprague Dawley雄ラットを甲状腺上皮小体切除する。ラットには7g Ca/kg(UAR)およびVolvic水を含む標準の食餌を与える。甲状腺上皮小体切除の有効性は、前日以降絶食にしている手術8日後のラットの血清中のCa濃度を測定することで試験する。ラットは、血清中のCa濃度水準が80mg/l未満の時に上皮小体切除されていると考えられる。ラットのPTH(1〜34)(Bachem)を、0.15MのNaCl Cys.HC1 2%に溶解し、浸透圧ミニポンプ(ALZET 2001D)により、200pmol/kg/hの投与量でデリバリーする。ミニポンプを、麻酔(ケタミン−75mg/kgおよびアセプロマジン−2.5mg/kg)下、前日以降絶食しているTPXTラットの腹腔内腔(intraperitoneal cavity)に導入する。対照TPXTラットは、PTHビヒクルを充填したミニポンプを受ける。
試験する生成物かビヒクル(対照物およびPTHで治療されたラット)かのいずれかを、PTHの注入(infusion)開始後、0および3時間後に、皮下経路によって2回投与(2ml/kg体重)する。試験は、次の6時間継続する。処置の最後に、断頭し、全ての血液を回収する。血液サンプルは、血清を得るために3000rpmで15分間遠心分離する(CR422 Jouan)。
血清中のCaの全濃度は、IEMS Labsystemsのマイクロプレートリーディングシステムを使用した比色分析(Ciba−Corning)により、540nmで測定する。
治療したラットと対照群との平均カルシウム血症値の差異を、分散およびダネット検定(Dunnett's test)により分析する。
生成物の活性は、次式により計算する。
有効率(%)=[{カルシウム血症(生成物)−カルシウム血症(PTH)}/{カルシウム血症(PTH)−カルシウム血症(対照)}]x100
上記で説明した方法によって試験した本発明による生成物は、ラットにおいて、皮下経路では、1mg/kgを2回から10mg/kgを2回まで範囲、経口経路では、3mg/kgを2回から30mg/kgを2回まで範囲の投与量において活性であることが示された。
Claims (22)
- 下記一般式(I)のピリミジン化合物:
[式中、
I)
− Rは、X−alk−Het基を表し、
ここで、Xは酸素もしくは硫黄原子または−NR'−基であり、R'は水素原子または1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、
alkは1個から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
Hetは単環式または多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基で構成され、窒素、酸素または硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含むことができ、それ自体が以下に定義される1つまたは複数のR0基によって置換されていることができ、または
次式の基を表し、
次式の基を表し、
− R1は、水素原子;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−基;1〜4個の炭素原子を含むアルキル基および/またはアシル基による非置換、一置換または二置換のアミノ基を表し、
− R2は、水素原子;ハロゲン原子;ニトロ基;1個から4個の炭素原子を含むアルキル基;非置換、または1個から4個の炭素原子を含むアルキル基および/またはアシル基による一置換若しくは二置換のアミノ基;−(CH2)0〜2−CO2R5基;または−(CH2)0〜2−OR5基を表し、
− R3は、水素原子;−CO2R5基;−SO2R5基;または、単環式もしくは多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基で構成され、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含む前記環または前記環の少なくとも1つが、1つまたは複数のR0基によって置換されているか、または非置換であり、
− R4は、OH;(C1〜C8)−アルコキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルオキシ;(C5〜C14)−アリールオキシ−;(C3〜C12)−シクロアルキルオキシ;(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)アルキルオキシ−;(C1〜C8)ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−;(C1〜C4)−アルキルおよび/または(C5〜C14)−アリールおよび/または(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−基および/または(C1〜C5)−アシル基によって非置換または一置換または二置換されたアミノ基を表し、
− R5は、(C1〜C8)−アルキル;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C3〜C12)−シクロアルキルまたは(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−を表し、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基は、1つまたは複数のR0基によって非置換であるか、または置換されており、
− R0は、ハロゲン;アミノ;ニトロ;ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルキルオキシ−;(C1〜C4)−アルキルチオ−;(C1〜C4)−アルキルスルホニル−;カルボキシ;(C1〜C4)−アルキルオキシカルボニル−;1個または複数のハロゲン原子によって非置換であるか、または置換されている(C1〜C8)−アルキル、(C5〜C14)−アリール、(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C5〜C14)−アリール−(C1−C4)−アルキルオキシ−または(C5〜C14)−ヘテロシクリルを表す;
または、
II)
− Rは次式の基を表し、
Het−NH−CO−、
Het−NH−CH2−、
Het−から選択され、
Hetは、単環式もしくは多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基から構成され、前記環あるいは前記環の少なくとも1つが1個から4個の窒素原子を含んでおり、それ自体が1つまたは複数のR0基によって置換されているか、または非置換であり:
− R1は、直鎖または分枝鎖中に1個から4個の炭素原子を含んでいるアルキル基;3個から6個の炭素原子を含んでいるシクロアルキル基;または、そのアルキル部分が、直鎖もしくは分枝鎖中に1個から4個の炭素原子を含むアルキルオキシまたはアルキルチオ基を表し、
− R2、R3、R4およびR5は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R0は、I)においてすでに定義された通りである;
または、
III)
− Rは、II)においてすでに定義された通りであり、
− R1、R3、R4およびR5は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R2は、ヒドロキシメチル基、ホルミル基または二置換アミノ基を表し、その置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって4員から6員の飽和または不飽和の複素環を形成しており、
− R0は、I)においてすでに定義された通りである;
または、
IV)
− Rは、II)においてすでに定義された通りであり、
− R1、R2、およびR4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R3は、直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキルまたは(C2〜C4)アルケニル基を表し、4員から10員のアリールまたは単環式もしくは多環式ヘテロシクリル基によって場合によっては置換されていてもよく、これら自体が、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキルオキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)−ジアルキルアミノ、フェニル、シアノフェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクリルから選択される1つまたは複数の基によって置換されていることができ、
− あるいはR 3 は、
−COR'5基を表し、
−CO2R5基を表し、または
−SO2R"5基を表し、
ここで、−COR'5基、−CO2R5基、及び−SO2R"5基について、
R5は、(C1〜C8)−アルキル;(C5〜C14)−アリール;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル−;(C3〜C12)−シクロアルキルまたは(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−を表し、前記アリール、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基が、(C1〜C4)−アルキルスルホニル−;(C5〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルオキシ−または(C5〜C14)−ヘテロシクリルから選択される1つまたは複数のR0基によって置換されており、
R'5は、R5に関して定義された基によってまたは(C5〜C14)アリールオキシ基によって置換された(C1〜C8)−アルキルを表し、前記アリールまたはシクロアルキル基自体が1つまたは複数のR0基によって置換されていることができ、または
R'5はシクロアルキル、アリールまたは単環式もしくは多環式ヘテロシクリル基を表し、トリフルオロメチルアルキルオキシまたは(C1〜C10)−アリール基によって場合によっては置換されていてもよく、または、
R'5は、(C1〜C4)アルキルアミノ;(C3〜C8)シクロアルキルアミノ;アリールアミノまたはヘテロシクリルアミノを表し、そのアリールまたはヘテロシクリル部分は単環式もしくは多環式であり、これらR'5基自体がハロゲン原子、ニトロ、アミノ、(C1〜C4)アルキルオキシ、(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていることができ、そのアルキル部分は、直鎖または分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含んでおり、
R"5は、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノ基を表し、そのアルキル部分はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成することができ、アリールアミノ、アラルキル(C1〜C4)アミノまたはヘテロアラルキル(C1〜C4)アミノ基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は5〜10員の単環式あるいは多環式であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含むことができ、
− R0は、I)においてすでに定義された通りである;
または、
V)
− R、R2、R3およびR4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R1は、II)においてすでに定義された通りである;
または、
VI)
− R、R1、R3およびR4は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R2は、III)においてすでに定義された通りである;
または、
VII)
− R、R1およびR2は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R3は、IV)においてすでに定義された通りである;
または、
VIII)
− R、R1およびR2は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R3はIV)においてすでに定義された通りである;
または、
IX)
− RおよびR3は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R2は、III)においてすでに定義された通りである;
または、
X)
− RおよびR2は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R3は、IV)においてすでに定義された通りである;
または、
XI)
− RおよびR1は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり、
− R3は、IV)においてすでに定義された通りである;
または、
XII)
− RおよびR4は、I)においてすでに定義された通りであり、
− R1は、II)においてすでに定義された通りであり、
− R2は、III)においてすでに定義された通りであり、
− R3は、IV)においてすでに定義された通りである;
上記の基が、同時に以下の意味を有することができないという条件付きである:
− Rは、(Ib)基を表し、ここで、Gは、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イルであり、
− R1は、メチルを表し、
− R2は、メチルを表し、
− R3は、ベンジルオキシカルボニルを表し、
− R4は、OHまたはt.ブトキシを表す] - R3が、ベンジルオキシカルボニル基であるか、またはR3NH−が−NHCOR '5 基を形成する請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、水素、1個から4個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシメチル基またはフッ素原子である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチルまたはエチルである、請求項4に記載の化合物。
- 一般式(Ia)を有する化合物、ならびにこれらの生理学的に許容できる付加塩、及びこれらの化合物の溶媒和物:
Gは、多環式系を表し、各環は4員から10員の芳香族または非芳香族基から構成され、前記環あるいは前記環の少なくとも1つが1個から4個の窒素原子を含んでおり、
R1は、直鎖または分枝鎖の1〜4個の炭素原子を含むアルキル基、または直鎖または分枝鎖の1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ基を表し、
R2は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル基、または−(CH2)0〜2−OR5基を表し、
R3は、−SO2R5基を表し、
R4は、OH、または(C1〜C8)−アルコキシ基を表し、
R5は、(C1〜C8)−アルキル、または(C5〜C14)−アリール基を表し、1つまたは複数のR0基によって非置換であるか、または置換されており、
R0は、ヒドロキシル基、または(C1〜C4)−アルコキシ基を表す]。 - R1は、直鎖または分枝鎖の1〜4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、R2は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、R4は、OHを表し、R5は、(C5〜C14)−アリール基を表し、1つまたは複数のOH、または(C1〜C4)−アルコキシ基によって置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R1は、直鎖状または分枝状の1〜4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、R2は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、R4は、OHを表し、R5は、フェニル基を表し、1つまたは複数のOH、または(C1〜C4)−アルコキシ基によって置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R1及びR2はメチル基である、請求項9または10に記載の化合物。
- 2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−{2,5−ジメチル−6−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピオン酸である、請求項7に記載の化合物。
- a)下記式(II)のピリミジン誘導体(式中、R1、R2、Rは、すでに請求項1で定義された通りであり、Halはハロゲン原子を表す)を、
b)次いで、R基が飽和されているか部分的に飽和されている生成物を得ることを望む場合には、一般式(I)の生成物に、適切な場合、水素化工程を施し、
c)次いで、適切な場合、R2がヒドロキシルメチルである一般式(I)のピリミジン誘導体を得ることを望む場合には、R2がホルミル基を表す対応する誘導体を還元し、
d)および/または、適切な場合、Gが置換アミノ基を有するヘテロシクリル基を表す場合には、第一級アミン官能基をヘテロシクリル基上に有する対応する生成物を置換し、
e)次いで、適切な場合、一般式(I)の生成物のR 3 −NH−官能基を切断して遊離アミンを生成し、−CO2−R5,−CO−R'5,−SO2−R5または−SO2−R"5構造のR 3 基[式中、R 5 ,R '5 ,及びR "5 はすでに定義された通りである]または場合によっては置換したアルキルのR3 基に置換し、
f)および/または、場合によっては、得られたピリミジン誘導体を、加水分解および/またはエステル化またはアミド化および/または塩化することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 薬物としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 純粋な状態、または1つまたは複数の賦形剤の存在下における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
- ビトロネクチンレセプターに拮抗活性を有する、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 骨吸収に阻害活性を有するか、または骨粗鬆症の治療または予防のための、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 腫瘍性増殖あるいは癌転移に阻害活性を有する、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 抗炎症活性を有するか、または心臓血管疾患、再狭窄、動脈硬化、ネフロパシーもしくは網膜症の治療または予防のための、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 骨粗鬆症の予防または治療を意図した薬物の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 腫瘍性増殖または癌転移の阻害を意図した薬物の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 心臓血管疾患、再狭窄、動脈硬化、ネフロパシー、または網膜症の予防または治療を意図した薬物の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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