JP5111753B2 - Gastric retention type sustained release solid preparation - Google Patents
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Description
本発明は、胃内滞留を特徴とする徐放性固形製剤に関する。更に詳しくは、胃液との接触で膨潤することにより胃内に留まり、活性成分を胃及び腸管上部へ特異的に徐放することを特徴とする胃内滞留型徐放性固形製剤に関する。 The present invention relates to a sustained-release solid preparation characterized by retention in the stomach. More specifically, the present invention relates to a gastric retention-type sustained release solid preparation characterized by swelling in contact with gastric juice and staying in the stomach and specifically releasing the active ingredient to the stomach and upper intestinal tract.
医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること、生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等から有用性の高い製剤である。 Sustained-release solid preparations for pharmaceutical use can be controlled by controlling the blood concentration of the active ingredient, thereby reducing the number of administrations and improving the ingestibility, improving the sustainability of the active ingredient with a short elimination half-life in vivo, It is a highly useful preparation because it can reduce the side effects of active ingredients with a minimum blood concentration and a narrow range of concentration of side effects.
医薬分野で用いられる活性成分には、胃又は小腸上部などの特定部位のみで吸収されるものや、同部位に直接作用して治療効果を示すものがあり、治療効果を上げるために徐放性固形製剤を胃内に滞留させる方法が開発されている。徐放性固形製剤を胃内に滞留させる方法として、水膨潤性ポリマーを配合することで、胃液を吸収して体積を膨張させ胃幽門通過を遅らせる方法等が開示されている（特許文献１〜５等）。 Active ingredients used in the pharmaceutical field include those that are absorbed only at specific sites such as the stomach or upper small intestine, and those that act directly on the same site and exhibit therapeutic effects. A method for retaining a solid preparation in the stomach has been developed. As a method of retaining a sustained-release solid preparation in the stomach, a method of absorbing gastric juice to expand the volume and delaying passage through the gastric pylorus by blending a water-swellable polymer is disclosed (Patent Documents 1 to 3). 5).
特許文献１〜５等には、水膨潤性ポリマーとして、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子、キサンタンガムやキトサンなどの非セルロース多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体を用いることが記載されている。 In Patent Documents 1 to 5 and the like, as water-swellable polymers, synthetic polymers such as polyethylene oxide and acrylic acid polymers, non-cellulose polysaccharides such as xanthan gum and chitosan, hydroxypropylmethylcellulose, and cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose Is described.
しかし、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子やキサンタンガムやキトサンなどの非セルロース多糖類は、水和により非常に大きく膨潤し、膨潤にともないゲル強度が弱くなる性質を有する。このため、胃の機械的運動による負荷に耐えられず、徐放性固形製剤が変形して形状を変えたり、或いは侵食や***により小さくなり、幽門からの排出が速まるという問題を有していた。 However, synthetic polymers such as polyethylene oxide and acrylic acid polymers, and non-cellulose polysaccharides such as xanthan gum and chitosan swell very much due to hydration, and the gel strength decreases with swelling. For this reason, it was unable to withstand the load caused by the mechanical movement of the stomach, and the sustained-release solid preparation deformed and changed its shape, or it became smaller due to erosion and division, resulting in faster discharge from the pylorus. .
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体は、イオン強度の大きい溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合するため、ゲル化が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有している。胃腸管でのイオン強度値は摂取した食物によっても大きく変動し、約０．０１〜０．２０の範囲で変動することが知られている。セルロース誘導体から成るマトリクスは、胃腸菅内でイオン強度が高く変動すると徐放性固形製剤自体が崩壊してしまい残りの活性成分が急激に溶出される用量ダンピングが起こる可能性を有していた。 Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose compete with solutes that create ionic strength for hydration in solutions with high ionic strength, so gelation becomes insufficient and the shape of the matrix cannot be maintained and disintegrated. have. It is known that the ionic strength value in the gastrointestinal tract greatly varies depending on the ingested food, and varies in the range of about 0.01 to 0.20. A matrix composed of a cellulose derivative has a possibility of dose dumping in which the sustained-release solid preparation itself collapses when the ionic strength fluctuates in the gastrointestinal tract and the remaining active ingredient is rapidly eluted.
以上のように、胃内滞留型の徐放性固形製剤は、胃又は小腸上部に特異的な吸収部位を有する活性成分や直接作用する活性成分の徐放性製剤として有用であるにも関わらず、胃の機械的運動やイオン強度の影響を受けることなく安定して活性成分を溶出可能な固形製剤は従来技術においては見当たらないのが現状である。 As described above, the gastroretentive sustained-release solid preparation is useful as a sustained-release preparation of an active ingredient having a specific absorption site in the stomach or upper small intestine or a direct acting active ingredient. However, there is no solid preparation in the prior art that can dissolve the active ingredient stably without being affected by the mechanical movement of the stomach or ionic strength.
ところで、特許文献６には、保水量が４００％以上、崩壊時間が５時間以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然加工澱粉には見られないα−アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けないため用量ダンピングの問題を生じることなく、活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。しかしながら、開示されている加工澱粉は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、圧縮成形圧が不十分であると該加工澱粉から成る固形製剤は大きく膨潤してしまい、ゲル強度が弱くなるという欠点を有していた。ゲル強度が弱いと、胃の機械的運動による負荷に耐えられず、固形製剤が変形して形状を変えたり、或いは侵食や***により小型化が進行して幽門からの排出が速まるため、胃滞留型の徐放性固形製剤として満足のいくものは得られなかった。
本発明は、こうした実情の下に、胃の機械的運動やイオン強度の影響を受けにくくて胃内に滞留でき、活性成分の放出を徐放性に安定して制御できる胃滞留型で徐放性の固形製剤を提供することを課題とする。 Under these circumstances, the present invention is a gastric retention type sustained-release type that is less affected by the mechanical movement of the stomach and ionic strength and can stay in the stomach and can stably control the release of active ingredients. It is an object to provide an adhesive solid preparation.
本発明者らは、前記課題に鑑み鋭意検討を重ねた結果、特定の加工澱粉を溶出制御基剤として用いることで、イオン強度の影響を受けにくく、且つ、ゲル強度の低下を抑えることが可能となることを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。 As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors use a specific processed starch as an elution control base, and are less susceptible to ionic strength, and can suppress a decrease in gel strength. The present invention was completed based on this finding.
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）１種以上の活性成分と、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上である加工澱粉とを含み、投与後に胃内に滞留することを特徴とする徐放性固形製剤。
（２）前記加工澱粉の目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上であることを特徴とする上記（１）に記載の固形製剤。
（３）さらに、水膨潤性ポリマーを含有することを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）重量が０．２０ｇよりも大きいこと特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。
That is, the present invention is as follows.
(1) One or more kinds of active ingredients, a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95%, and a particle passing through a sieve having an opening of 75 μm is 90% %, And a modified starch containing 20% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm and retained in the stomach after administration.
(2) The above-mentioned (1), wherein the processed starch has a particle size of 98% by weight or more passing through a sieve having an opening of 75 μm and a particle content of 40% by weight or more passing through a sieve having an opening of 32 μm. Solid formulation.
(3) The solid preparation according to (1) or (2), further comprising a water-swellable polymer.
(4) The solid preparation according to any one of (1) to (3), further comprising coated granules.
(5) The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein the weight is greater than 0.20 g.
胃内に滞留し、その際、胃内のイオン強度等の影響を受けにくく、ゲル強度の低下を抑えることができるため、活性成分を安定して目的部位に対して徐放することができる。 Since it stays in the stomach and is hardly affected by the ionic strength in the stomach and the like, it is possible to suppress a decrease in gel strength, and thus the active ingredient can be stably released to the target site stably.
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の胃滞留型固形製剤は、１種類以上の活性成分と、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５％、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上の特定の加工澱粉とを含む。この特定の加工澱粉は、固形製剤に用いることで、活性成分に対する溶出制御基剤として機能する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The gastric retention type solid preparation of the present invention passes through one or more active ingredients, a sieve having a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95%, and an opening of 75 μm. The specific processed starch contains not less than 90% by weight of particles and not less than 20% by weight of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm. This specific processed starch functions as an elution control base for the active ingredient when used in a solid preparation.
特定の加工澱粉の固形製剤における含有量は、５重量％以上９９．９重量％以下とするのが好ましい。５重量％以上とすることで、活性成分の溶出を徐放性に的確に制御することが可能になる。また、９９．９重量％以下とすることで、活性成分の含有量が確保され、望ましい薬効を付与することが可能になる。該加工澱粉の具体的な含有量は、活性成分の種類や量によって適宜最適な量を選択すればよい。より好ましくは１０〜９９．９重量％であり、特に好ましくは２０〜９９．９重量％である。 The content of the specific processed starch in the solid preparation is preferably 5% by weight or more and 99.9% by weight or less. By setting the content to 5% by weight or more, it becomes possible to accurately control the elution of the active ingredient in a controlled release manner. Moreover, by setting it as 99.9 weight% or less, content of an active ingredient is ensured and it becomes possible to provide a desired medicinal effect. What is necessary is just to select the optimal quantity suitably according to the kind and quantity of an active ingredient about the specific content of this processed starch. More preferably, it is 10-99.9 weight%, Most preferably, it is 20-99.9 weight%.
この特定の加工澱粉について説明する。特定の加工澱粉は、保水量が４００％以上であることが必要である。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。ここで保水量とは、乾燥した加工澱粉１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００Ｇ、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量が４００％以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されないので好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせいぜい３０００％までである。 This specific modified starch will be described. The specific processed starch is required to have a water retention amount of 400% or more. More preferably, it is 500% or more, and particularly preferably 700% or more. Here, the water retention amount is defined as the amount of pure water retained by starch after 1 g of dried processed starch is dispersed in pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and centrifuged (2000 G, 10 minutes). When the water retention amount is 400% or more, the processed starch is hydrated to form a gel, so that the solid preparation is not easily disintegrated, and the diffusion rate of the active ingredient is maintained, and sufficient sustained release is easily developed. The higher the water retention amount, the higher the gel-forming ability, and the gel is not broken even under high ionic strength. This is preferable, but the maximum value is at most 3000% depending on the properties of the starch raw material.
また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上であることが必要である。ゲル押込み荷重とは、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とは、ゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高いほど徐放性が強くなり好ましいが、せいぜい３０００ｇ程度である。 Further, the specific processed starch needs to have a gel indentation load of 200 g or more. The gel indentation load is 0 after a cylindrical shaped body having a diameter of 1.13 cm obtained by compressing 0.5 g of processed starch at 50 MPa is gelled by immersing it in pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. for 4 hours. It is defined as the maximum load when a 3 mm diameter cylindrical adapter is pushed in at a speed of 1 mm / sec. Here, the maximum load is the load value at the time of rupture when there is a rupture of the gel layer, and the maximum load value shown until the adapter enters 5 mm into the gelled cylindrical molded body when there is no rupture. . When the gel indentation load is 200 g or more, diffusion of the active ingredient in the gel layer formed by the processed starch does not become too fast, and sufficient sustained release property is easily developed. The higher the gel indentation load value, the stronger the sustained release, which is preferable, but it is about 3000 g at most.
また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量が４０〜９５重量％の範囲にあることが必要である。水溶性成分量（重量％）は、加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量（ｇ）を求める。また、加工澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量（ｇ）を求める。これらの値と下式（ア）により求めた値で定義する。
水溶性成分量＝（乾燥重量×１００÷３０）÷澱粉１ｇの絶乾重量×１００・・（ア）
Further, the specific processed starch needs to have a water-soluble component amount in the range of 40 to 95% by weight. The amount of water-soluble component (% by weight) was determined by adding 99 g of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. to 1 g of processed starch and stirring the mixture with a magnetic stirrer for 2 hours to disperse 40 cm 3 of the obtained dispersion to 50 cm 3 . Transfer to a centrifuge tube, centrifuge at 5000 G for 15 minutes, put 30 cm 3 of this supernatant into a weighing bottle and dry at 110 ° C. until a constant weight is obtained to determine the dry weight (g) of the water-soluble component. Also, 1 g of the processed starch is dried at 110 ° C. until a constant weight is obtained, and the absolute dry weight (g) of the processed starch is determined. These values are defined by the values obtained by the following formula (A).
Water-soluble component amount = (dry weight × 100 ÷ 30) ÷ absolute dry weight of 1 g of starch × 100 (a)
水溶性成分量は、加工澱粉が加熱処理により糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が４０重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなく、一方で徐放性固形製剤が溶媒と接した後直ぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくくなる。水溶性成分量が９５重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため浸食が進みにくく溶出速度が一定範囲に確保される。 The amount of the water-soluble component is a value representing the amount of the paste component in which the processed starch is gelatinized by heat treatment and becomes water-soluble. When the amount of the water-soluble component is 40% by weight or more, the hydration rate is ensured and it does not become too slow. On the other hand, a large amount of the active ingredient is eluted immediately after the sustained-release solid preparation comes into contact with the solvent. The phenomenon is less likely to occur. When the amount of the water-soluble component is 95% by weight or less, the strength of the solid preparation is ensured, and sufficient sustained release is easily obtained. Moreover, since it can withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract, erosion is difficult to proceed and the elution rate is ensured within a certain range.
特定の加工澱粉は、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、且つ、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上であることが必要である。好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９５重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が３０重量％以上であり、より好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である。理由は不明であるが、目開き７５μの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、かつ目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まり、ゲル層の密度が高くて強い範囲に留まって、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しにくくなる。 The specific processed starch is required to have 90% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm and 20% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm. Preferably, the particles passing through a sieve having an opening of 75 μm are 95% by weight or more, the particles passing through a sieve having an opening of 32 μm are 30% by weight or more, and more preferably, the particles passing through a sieve having an opening of 75 μm are 98%. More than 40% by weight of the particles passing through a sieve having a mesh size of 32 μm. The reason is unknown, but if the particles passing through the sieve having an opening of 75 μm are 90% by weight or more and the particles passing through the sieve having an opening of 32 μm are 20% by weight or more, the starch particles and the starch particles The swellability of the solid preparation remains in a relatively small range, the gel layer density remains in a high and strong range, and the elution of the active ingredient from the solid preparation is less likely to fluctuate due to compression molding pressure.
ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献６に開示されている。本発明者らは、特許文献６に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた結果、粒度によって特異的に膨潤性が異なり、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて、溶出特性が圧縮成形圧に依存せず、ゲル強度を強く維持できることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。 Incidentally, Patent Document 6 discloses a method for producing processed starch having a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, and a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight. As a result of examining the processed starch obtained by the method described in Patent Document 6 in detail, the present inventors have different swelling properties depending on the particle size, and control the particle size and swelling properties of the modified starch within an appropriate range. For the first time, it has been found that the gel strength can be maintained strongly without the elution characteristics depending on the compression molding pressure. The examination process will be described next.
本発明者等は、まず、特許文献６の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較製造例１に記載したようにして従来の加工澱粉Ｃを製造し、得られた加工澱粉Ｃを０〜３２、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表１に得られた加工澱粉Ｃの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図３〜６に加工澱粉Ｃが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。 The present inventors first manufactured a conventional processed starch C as described in the method of Patent Document 6, specifically described in Comparative Production Example 1 described later, and obtained processed starch C was obtained. It fractionated for every particle size of 0-32, 32-75, 75-150, 150-500 micrometers, and compared the basic physical property. Table 1 shows the particle size distribution of the processed starch C obtained, the degree of swelling of the processed starch, and the gel indentation load value under warmed storage conditions. FIGS. 3 to 6 show optical micrographs of the particles after the processed starch C swells. Indicated.
表１に示す加工澱粉Ｃの膨潤度は、加工澱粉Ｃの１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積と定義して求めた値である。また、加温保存条件下のゲル押込み荷重は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた。 The degree of swelling of processed starch C shown in Table 1 is as follows: 1.0 g of processed starch C is dispersed in pure water at 20 ± 5 ° C., transferred to a 100 cm 3 sedimentation tube, the total amount is 100 cm 3, and left for 16 hours. The value obtained by defining the volume of the lower layer divided into upper and lower. In addition, the gel indentation load under the warming storage condition was as follows: a cylindrical shaped body having a diameter of 1.13 cm obtained by compressing 0.5 g of processed starch at 50 MPa was placed in pure water at 37 ° C. ± 0.5 ° C. for 4 hours. After soaking and gelling, it was determined as a value that gave a peak first when a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm was pushed in at a speed of 0.1 mm / sec.
表１の加工澱粉Ｃのデータ及び、図３〜６の加工澱粉Ｃ膨潤粒子の写真より、０〜３２μｍ分画の粒子は膨潤度が約１４、膨潤粒子の大きさが１００μｍ程度と膨潤性が小さく、ゲル押込み荷重値は大きいことがわかる。一方で、３２μｍ〜５００μｍの粒子は何れの粒度分画も一様にして膨潤度が２０〜３０、膨潤粒子の大きさが２００〜３００μｍと膨潤性が大きく、ゲル押込み荷重値は小さいことがわかる。 From the data of processed starch C in Table 1 and photographs of the processed starch C swollen particles in FIGS. 3 to 6, the particles having a fraction of 0 to 32 μm have a swelling degree of about 14 and a swollen particle size of about 100 μm. It can be seen that the gel indentation load value is small and large. On the other hand, 32 μm to 500 μm particles are uniform in any particle size fraction, have a swelling degree of 20 to 30, a swelling particle size of 200 to 300 μm, a large swelling property, and a small gel indentation load value. .
これらの事実から、特許文献６に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画の粒子群と、外殻構造を有し膨潤性の大きくゲル押込み荷重値の小さい３２〜７５μｍの粒子群と、水溶性の糊成分（膨潤・溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されない）の３成分により構成されること、これらの３成分が造粒されて０〜約５００μｍに粒度分布を有する加工澱粉が形成されていることが明らかとなった（何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。）。 From these facts, the processed starch obtained by the method described in Patent Document 6 has a particle group of 0-32 μm fraction having a shell structure of starch particles, a small swelling property and a large gel indentation load value, and a shell. It is composed of a particle group of 32 to 75 μm that has a structure and a large swellability and a small gel indentation load value, and a water-soluble paste component (which cannot be observed with an optical microscope because the contour disappears due to swelling and dissolution). It was clarified that these three components were granulated to form a processed starch having a particle size distribution of 0 to about 500 μm (because the surface of each particle is covered with a water-soluble component). These facts cannot be discriminated only by the appearance of the modified starch.)
更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画と膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい３２〜５００μｍ分画に分けて徐放性固形製剤とすると、０〜３２μｍ分画は圧縮成形圧による変動のない安定した溶出性を示したが、３２〜５００μｍ分画は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに溶出速度が速まることが明らかとなった。圧縮成形圧にも依存しない徐放性の胃内滞留型固形製剤とするには、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きな粒子設計とする必要があることが確認された。 Furthermore, when the sustained release solid preparation is divided into a 0-32 μm fraction having a small swelling property and a large gel indentation load value and a 32-500 μm fraction having a large swelling property and a small gel indentation load value, the 0-32 μm fraction is Although it showed stable dissolution without fluctuation due to compression molding pressure, it was revealed that the 32-500 μm fraction was swollen more in the compression direction as the compression force was smaller, and the dissolution rate was increased. It was confirmed that it was necessary to design a particle having a small swellability and a large gel indentation load value in order to obtain a sustained release gastric retention type solid preparation that does not depend on compression molding pressure.
本発明者らは、上述した事実を顧みて、３２〜５００μｍの粒子中に存在する３２〜７５μｍの外殻構造を有する１次粒子を破壊することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られると考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、且つ、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出し、圧縮成形圧に依存せずゲル強度の低下を招かない胃滞留型固形製剤が得られるに至った。 In view of the above-mentioned facts, the present inventors can suppress the swellability of the processed starch by destroying the primary particles having an outer shell structure of 32 to 75 μm present in the particles of 32 to 500 μm. As a result, it was considered that a sustained-release solid preparation independent of compressive force could be obtained. As a result of repeated examinations on various grinding conditions, the particle size distribution is controlled so that the particles passing through the sieve with 75 μm openings are 90% by weight or more and the particles passing through the 32 μm sieves are 20% by weight or more. As a result, it was found that processed starch having a small swellability and a large gel indentation load value can be obtained, and a gastric retention type solid preparation that does not depend on the compression molding pressure and does not cause a decrease in gel strength can be obtained. It was.
ここで、実施例１により得られた、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、且つ、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上となる加工澱粉Ａを、０〜３２、３２〜７５μｍの粒度毎に分画した場合の各分画の基礎物性を比較した。表１に加工澱粉Ａ全体及び各分画の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図１、２に加工澱粉Ａが膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されていることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像から確認できる。また、何れの粒度分画も膨潤性が一様に小さく抑えられ、ゲル押し込み荷重値は大きな値を示すのも確認できる。 Here, the processed starch A obtained by Example 1, in which particles passing through a sieve having an opening of 75 μm are 90% by weight or more and particles passing through a sieve having an opening of 32 μm is 20% by weight or more, The basic physical properties of each fraction in the case of fractionation for each particle size of ˜32 and 32 to 75 μm were compared. Table 1 shows the entire processed starch A and the particle size distribution of each fraction, the degree of swelling, and the gel indentation load value under warmed storage conditions. 1 and 2 show optical micrographs of the swollen particles after the processed starch A swells. It can be confirmed from the optical microscope image of the swollen particles that the primary particles having the outer shell structure of the processed starch are broken. Moreover, it can also be confirmed that the swelling property of each particle size fraction is uniformly reduced, and the gel indentation load value shows a large value.
上述の特定の加工澱粉の製法について説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロペクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。 The manufacturing method of the above-mentioned specific modified starch is demonstrated. The specific processed starch is, for example, a step of heating a starch raw material in the presence of water at 60 ° C. or more and less than 100 ° C. to swell the starch particles of the starch raw material, and then drying the swollen starch particles to obtain the starch particles and the starch It is produced by a step of obtaining a powder of a mixture containing amylose and amylopectin existing outside the particles, a step of adjusting the particle size by pulverizing the obtained dry powder, and the like. Alternatively, the starch raw material heated at 100 to 130 ° C. under reduced pressure is further heated at 60 to 150 ° C. in the presence of water to swell the starch particles of the starch raw material, and then the swollen particles are dried. And a step of obtaining a powder of a mixture containing starch particles and amylose and amylopectin existing outside the starch particles, a step of adjusting the particle size by pulverizing the obtained dry powder, and the like. The amylose and amylopectin existing outside the starch particles are amylose and amylopectin eluted from the starch particles and derived from the starch whose outer shell structure is destroyed by swelling due to heat treatment. Moreover, the presence of water for the starch raw material refers to a state where the starch raw material and water are present and the water content is 40% by weight or more.
製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示され、澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。 Starch raw materials that can be used for the production are rice, glutinous rice, corn, waxy corn, amylo corn, sorghum, wheat, barley, taro, mung bean, potato, lily, bonito, tulip, canna, pea, wrinkled pea, chestnut, Natural starch, aging starch, cross-linked starch, etc. such as kuzu, yam, sweet potato, broad bean, kidney bean, sago, tapioca (cassava), bracken, lotus, and horse chestnut are exemplified, and it is not particularly limited as long as it contains starchy substances. However, potato is preferred from the viewpoint of high particle swellability and easy control of water retention. As the starch raw material, one of the above may be used, or a mixture of two or more may be used. In addition, the size of the starchy raw material particles is preferably as large as possible from the viewpoint of easy swelling.
澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質含量に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。 From the viewpoint of increasing the gelatinization start temperature and increasing the swellability of the particles, the starchy material has a starchy content as described in, for example, JP-A-4-130102 and JP-A-7-25902. It is even better if it has been subjected to wet heat treatment such as heat treatment at 100 to 130 ° C. under reduced pressure.
例えば、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法、（２）（１）の方法に加えて、缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法、（３）（１）または（２）の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されているが、これらの湿熱処理方法のいずれでも良い。 For example, in Japanese Patent Laid-Open No. 4-130102, (1) both a decompression line and a pressurized steam line are attached, and starch is placed in a container that can be sealed with pressure resistance for both internal and external pressures. In addition to the wet heat treatment method in which the starch is heated for a predetermined time and then cooled by performing pressure heating by introduction or by repeating this operation; Thus, when the aqueous suspension is heated, the starch particles are swollen but show substantially no viscosity, and the hydrothermal treatment method for producing starch having a remarkably high α-amylase adsorption ability, (3) (1 In addition to the method of (2) or (2), a wet heat treatment method is disclosed in which the pressure is reduced after heating to cool, but any of these wet heat treatment methods may be used.
また、特開平７−２５９０２号公報には、（４）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも１回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（５）（４）の製造方法の前記第２工程において、前記加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う製造方法、が開示されているが、これらの方法のいずれでも良い。 JP-A-7-25902 discloses (4) a starch-based grain filled in a pressure-resistant vessel in a wet-heat-treated starch-based grain production method obtained by wet-heat-treating starch-based grain. A method of producing a wet heat-treated starchy grain, wherein the first step of depressurizing and the second step of heating and pressurizing by introducing steam after depressurization are repeated at least once, (5) of the production method of (4) In the second step, a manufacturing method in which the heating is performed at 80 ° C. or higher and for 5 minutes to 5 hours is disclosed, but any of these methods may be used.
これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものであり、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有し、特定の加工澱粉として用いるのに適している。 By these methods, starch obtained by subjecting the starch raw material to heat-moisture treatment under reduced pressure has a hollow interior and increased crystallinity of the outer shell of the particle, and can be seen in a polarization image of an optical microscope. The polarization cross pattern is weaker than raw starch and has a feature that non-birefringent particles are reduced. In addition, the hollow part seems to have a structure in which the crystalline state of amylose and amylopectin is loosened, and it has the feature that digestibility by α-amylase is increased compared to raw starch, and it can be used as a specific processed starch Is suitable.
また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を５０〜９５℃へ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、５％濃度に調整した場合に４００ブラベンダーユニット（ＢＵ）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であることは、加熱処理により澱粉粒子に付与する膨潤性の調整が安定して行えるために好ましい。 In addition, when the starch raw material is wet-heat treated, the viscosity of the starch emulsion in the process of heating the starch emulsion to 50 to 95 ° C. is a value of 400 Brabender units (BU) or less when the viscosity is adjusted to 5%. It is preferable that the maximum viscosity when held at 95 ° C. for 30 minutes is 1000 BU or less because the swelling property imparted to the starch particles by heat treatment can be stably adjusted.
澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられるが、澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、９０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃、さらに好ましくは９５〜１３０℃である。 The method for heating the starch raw material is not particularly limited as long as it is a known method. For example, a method in which starch raw material in the presence of water is introduced into a jacketed reactor and steam is introduced into the jacket to heat, in the presence of water. A method of mixing steam with the starch raw material of the above, a method of heating in a liquid reservoir of a drum dryer, a method of simultaneously performing gelatinization and spraying while supplying steam to the starch slurry during spray drying, etc. From the viewpoint of the heating time of the particles, a method of mixing steam with the starch raw material in the presence of water is preferable. The heating temperature should just be the liquid temperature after gelatinizing starch by said various methods, 90-150 degreeC, Preferably it is 90-130 degreeC, More preferably, it is 95-130 degreeC.
乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられるが、工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は０．５重量％〜６０重量％程度とするのが好ましい。０．５重量％以上で生産性が良くなり、６０重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、1〜３０重量％がより好ましく、1〜２０重量％がさらに好ましい。 The drying method is not particularly limited, and examples include freeze drying, spray drying, drum drying, shelf drying, airflow drying, vacuum drying, drying by solvent substitution, and the like. preferable. Moreover, it is preferable that liquid solid content at the time of drying shall be about 0.5 to 60 weight%. A productivity of 0.5% by weight or more is preferable, and a viscosity of 60% by weight or less is preferable because the viscosity does not become too high and a yield is secured. Furthermore, 1 to 30% by weight is more preferable, and 1 to 20% by weight is more preferable.
粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシャー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられるが、粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好ましい。 There are no particular restrictions on the pulverization method, but examples include corn crusher, double roll crusher, hammer mill, ball mill, rod mill, pin type mill, and jet type mill. It is preferable to adopt a closed circuit pulverization method that combines both a machine and a classifier.
目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、且つ目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が０〜９５％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。なお、粒度調整された該加工澱粉の膨潤度は、５〜２０ｃｍ3／ｇの範囲にあるのが好ましい。 The particle size was adjusted so that the particles passing through the sieve having a mesh opening of 75 μm were 90% by weight or more, and the particles passing through the sieve having a mesh opening of 32 μm were 20% by weight or more, the water retention amount was 400% or more, and the gel indentation load was Processed starch having 200 g or more and a water-soluble component amount of 0 to 95% is characterized by a low degree of swelling and a high gel indentation load value as compared with an unadjusted particle size. In addition, it is preferable that the degree of swelling of the processed starch whose particle size has been adjusted is in the range of 5 to 20 cm 3 / g.
また、固形製剤に用いる加工澱粉は、嵩密度が０．１〜０．７ｇ／ｃｍ3の範囲にあることが好ましい。さらに好ましくは０．１５〜０．７ｇ／ｃｍ3であり、特に好ましくは０．２〜０．７ｇ／ｃｍ3である。嵩密度が０．１ｇ／ｃｍ3以上で流動性に優れるため、固形製剤の重量分布が拡がりにくく好ましい。０．７ｇ／ｃｍ3以下で圧縮成形性が確保され、適当な実用硬度が得られるため好ましい。嵩密度は、乾燥工程における液濃度の大小に影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響されるから、嵩密度を上記の範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。 The processed starch used for the solid preparation preferably has a bulk density in the range of 0.1 to 0.7 g / cm 3 . More preferably from 0.15~0.7g / cm 3, particularly preferably 0.2 to 0.7 g / cm 3. Since the bulk density is 0.1 g / cm 3 or more and the fluidity is excellent, the weight distribution of the solid preparation is preferably difficult to spread. 0.7 g / cm 3 or less is preferable because compression moldability is ensured and appropriate practical hardness is obtained. The bulk density is affected by the liquid concentration in the drying process, and is also affected by the rotation speed of the atomizer in the spray dry drying process. Good.
本発明の固形製剤は、通常の固形製剤より胃の中に長時間留まり、留まっている間に活性成分を徐放する作用を有する胃内滞留型である。ここにいう長時間とは、投与から３〜２４時間程度であるのが好ましい。３時間程度以上胃内に滞留することにより、胃または小腸上部で吸収されるべき医薬品成分の溶出を持続して、望ましい薬効をもたらすことができる。より好ましくは４〜１６時間程度であり、さらに好ましくは、５〜１２時間程度である。 The solid preparation of the present invention is a gastric retention type that has an action of staying in the stomach for a longer time than a normal solid preparation and releasing the active ingredient while it remains. The long time referred to here is preferably about 3 to 24 hours after administration. By staying in the stomach for about 3 hours or longer, it is possible to maintain elution of the pharmaceutical components to be absorbed in the stomach or upper intestine and to bring about a desired medicinal effect. More preferably, it is about 4-16 hours, More preferably, it is about 5-12 hours.
このような胃内滞留性を付与するためには、固形製剤は、溶出制御基剤として用いる加工澱粉の他に、水膨潤性ポリマーを配合することが好ましい。水膨潤性ポリマーとは、それ自身が水に溶解した状態で多量の水を吸収するポリマー類を言う。水膨潤性ポリマーは自重以上の重量の水を吸収し、好ましくは自重の２倍以上、さらに好ましくは３倍以上であるなお、ここにいう「多量」とは、ポリマーの自重以上の重量を言う。好ましくは自重の２倍以上、さらに好ましくは３倍以上である。水膨潤性ポリマーを配合することで固形製剤に適度な膨潤性が付与され、優位に幽門の通過を妨げることが可能となる。水膨潤性ポリマーの含有量は０．１〜４０重量％が好ましい。水膨潤性ポリマーの含有量が０．１重量％以上で固形製剤への望ましい程度の膨潤性が付与される。水膨潤性ポリマーの含有量が４０重量％以下で固形製剤のゲル強度が下がりすぎず、望ましい強度の範囲に維持することが可能で、胃の機械的運動による負荷に固形製剤が耐えられる範囲に留まる。そのため、固形製剤が変形して形状を変えたり、或いは侵食や***により小型化が進行して幽門からの排出が速まるなどの現象が生じにくい。より好ましくは０．５〜３０重量％であり、特に好ましくは１．０〜２０重量％である。 In order to impart such gastric retention, the solid preparation preferably contains a water-swellable polymer in addition to the modified starch used as an elution control base. Water-swellable polymers refer to polymers that absorb a large amount of water when dissolved in water. The water-swellable polymer absorbs water having a weight higher than its own weight, preferably at least twice its own weight, more preferably at least three times its own weight. . Preferably it is 2 times or more of its own weight, more preferably 3 times or more. By blending the water-swellable polymer, an appropriate swelling property is imparted to the solid preparation, and it becomes possible to prevent the passage of the pylorus preferentially. The content of the water-swellable polymer is preferably 0.1 to 40% by weight. When the content of the water-swellable polymer is 0.1% by weight or more, a desired degree of swelling to a solid preparation is imparted. When the content of the water-swellable polymer is 40% by weight or less, the gel strength of the solid preparation does not decrease excessively, it can be maintained within the desired strength range, and the solid preparation can withstand the load caused by the mechanical movement of the stomach. stay. For this reason, it is difficult to cause a phenomenon that the solid preparation is deformed to change its shape, or the miniaturization progresses due to erosion or division and the discharge from the pylorus is accelerated. More preferably, it is 0.5-30 weight%, Most preferably, it is 1.0-20 weight%.
水膨潤性ポリマーとしては、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、キサンタンガム、イナゴマメガム、アルギン酸ナトリウム、キトサン、プルラン等を挙げることができる。 Examples of water-swellable polymers include polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, xanthan gum, locust bean gum, sodium alginate, chitosan, A pullulan etc. can be mentioned.
また、固形製剤には、さらに膨張剤を配合することが好ましい。膨張剤とは、多量の水を吸収するが、それ自体は水に溶解しないものを言う。なお、ここにいう「多量」とは膨潤剤の自重以上の重量を言う。好ましくは自重の２倍以上、さらに好ましくは３倍以上である。膨張剤を配合すると、膨張剤が大量の水を吸収して膨張するため、固形製剤に適度な膨潤性が付与され、優位に幽門の通過を妨げることが可能となる。膨張剤の含有量は０．１〜４０重量％が好ましい。水膨張剤の含有量が０．１重量％以上で固形製剤への望ましい膨潤性の付与が可能となり、膨張剤の含有量が４０重量％以下で、固形製剤の膨潤性が適度な範囲に留まり、加工澱粉によって形成されるマトリクスが保持されて崩壊しにくくなる。より好ましくは０．５〜３０％であり、特に好ましくは１．０〜２０重量％である。 Moreover, it is preferable to mix | blend a swelling agent with a solid formulation further. A swelling agent is one that absorbs large amounts of water but does not itself dissolve in water. Here, “large amount” refers to a weight that is greater than the weight of the swelling agent. Preferably it is 2 times or more of its own weight, more preferably 3 times or more. When a swelling agent is mix | blended, since a swelling agent absorbs a lot of water and expand | swells, moderate swelling property is provided to a solid formulation and it becomes possible to prevent the passage of a pylorus predominantly. The content of the swelling agent is preferably 0.1 to 40% by weight. When the content of the water swelling agent is 0.1% by weight or more, it is possible to impart a desired swelling property to the solid preparation, and when the swelling agent content is 40% by weight or less, the swelling property of the solid preparation remains in an appropriate range. The matrix formed by the modified starch is retained and is not easily disintegrated. More preferably, it is 0.5 to 30%, and particularly preferably 1.0 to 20% by weight.
使用できる膨張剤としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等、医薬分野においてスーパー崩壊剤（超）として知られているものを挙げることができる。 Examples of the swelling agent that can be used include cross-linked sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, and the like, which are known as super disintegrants (super) in the pharmaceutical field.
また、固形製剤は、さらにガス発生剤を配合することが好ましい。ガス発生剤から発生するガスは加工澱粉により形成されるマトリクス内に保持されるため、マトリクスに膨潤性や浮遊性が付与され、優位に幽門の通過を妨げることが可能となる。ガス発生剤の含有量は０．１〜２０重量％が好ましい。ガス発生剤の含有量が０．１重量％以上で固形製剤への膨潤性や浮遊性付与の寄与が得られる。ガス発生剤の含有量が４０重量％以下で固形製剤の拡張が適度な範囲に留まり、加工澱粉によって形成されるマトリクスが保持できて崩壊しにくい範囲に留まる。より好ましくは０．５〜１０％重量であり、更に好ましくは１．０〜５．０重量％である。用いることのできるガス発生剤としては、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等を挙げることができる。 Moreover, it is preferable that the solid preparation further contains a gas generating agent. Since the gas generated from the gas generating agent is retained in the matrix formed by the processed starch, the matrix is imparted with swellability and buoyancy, and can preferentially prevent the passage of the pylorus. The content of the gas generating agent is preferably 0.1 to 20% by weight. When the content of the gas generating agent is 0.1% by weight or more, the contribution of swelling property and floatability to the solid preparation can be obtained. When the content of the gas generating agent is 40% by weight or less, the expansion of the solid preparation remains in an appropriate range, and the matrix formed by the processed starch can be retained and is not easily disintegrated. More preferably, it is 0.5 to 10% by weight, and still more preferably 1.0 to 5.0% by weight. Examples of the gas generating agent that can be used include sodium bicarbonate, calcium carbonate, and sodium carbonate.
また、固形製剤は、粘着性剤を配合することが好ましい。粘着性剤を配合することにより、固形製剤の胃壁への付着性を付与することができ、胃からの排出を妨げることが可能となる。粘着性剤の含有量は０．１〜２０重量％が好ましい。付着性剤の含有量が０．１重量％以上で固形製剤に及ぼす付着性付与効果の寄与が生じうる。付着性剤の含有量が２０重量以下で、固形製剤が胃壁の特定箇所に付着する時間が適度な範囲に留まり、胃壁が炎症を起こすような現象が生じにくい。より好ましくは０．５〜１０％重量であり、更に好ましくは１．０〜５．０重量％である。用いることのできる付着性付与剤としては、カルボキシビニルポリマー、キトサン、キチン等の粘着性の高いポリマーを挙げることができる。 Moreover, it is preferable to mix | blend an adhesive with a solid formulation. By blending an adhesive, it is possible to impart adhesion of the solid preparation to the stomach wall and to prevent discharge from the stomach. The content of the adhesive is preferably 0.1 to 20% by weight. If the content of the adhesive agent is 0.1% by weight or more, contribution of the effect of imparting adhesiveness to the solid preparation can occur. When the content of the adhesive agent is 20% or less, the time during which the solid preparation adheres to a specific portion of the stomach wall remains in an appropriate range, and a phenomenon in which the stomach wall is inflamed is less likely to occur. More preferably, it is 0.5 to 10% by weight, and still more preferably 1.0 to 5.0% by weight. Examples of the adhesion-imparting agent that can be used include highly adhesive polymers such as carboxyvinyl polymer, chitosan, and chitin.
固形製剤は、活性成分と溶出制御基剤である加工澱粉と水膨潤性ポリマーとを均一に分散せしめた単一層からなる胃内滞留型固形製剤とすることができる。また、活性成分と溶出制御基剤である加工澱粉とを含む層と、水膨潤性ポリマーを含む層とからなり、後者が固形製剤の外側になるように設計された多層型または有核型の胃内滞留型固形製剤とすることはより好ましい。 The solid preparation can be a gastric retention type solid preparation comprising a single layer in which an active ingredient, processed starch as an elution control base, and a water-swellable polymer are uniformly dispersed. In addition, it consists of a layer containing an active ingredient and processed starch as an elution control base, and a layer containing a water-swellable polymer. The latter is a multilayer type or nucleated type designed to be outside the solid preparation. It is more preferable to use a gastric retention type solid preparation.
胃内滞留型徐放性固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の溶出パターンを得ることができる。 In addition to the above components, the gastroretentive sustained-release solid preparation preferably further contains coated granules. The term “coated granules” as used herein refers to granules obtained by subjecting granules containing one or more active ingredients to film coating. By including the coated granule, a more complex and accurate elution pattern of the active ingredient can be obtained as necessary.
コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。 Examples of coating agents for coated granules include sustained-release coating agents and enteric coating agents. Specifically, a cellulose-based coating agent (for example, ethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, etc.), an acrylic polymer-based coating agent (for example, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit NE, etc.), or one or more selected from shellac, silicon resin and the like can be used.
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。 A water-soluble substance, a plasticizer and the like for adjusting the dissolution rate may be added to the coating agent as necessary. Examples of water-soluble substances include water-soluble polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, sugar alcohols such as mannitol, saccharides such as sucrose and anhydrous maltose, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polysorbate, sodium lauryl sulfate, etc. One or more selected from the above surfactants and the like can be used. Plasticizers include acetylated monoglycerides, triethyl citrate, triacetin, dibutyl sebacate, dimethyl sebacate, medium chain triglycerides, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, dibutyl adipate, oleic acid, oleinol, etc. One or more selected from can be used.
これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等から選択される１種以上を用いることもできるし、更に水を含有させて用いることもできる。 A coating agent such as these may be dissolved in an organic solvent and then coated on the granules, or after being suspended in water and coated on the granules. As the organic solvent, one or more selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, diethyl ether, ethyl acetate, n-butyl acetate, acetone, dioxane, toluene, cyclohexanone, cyclohexane, benzene and the like are used. It can also be used, and it can also be used by further containing water.
また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でも良く、或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でも良い。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等から選択される１種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強い素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィア（登録商標）」ＳＣＰ−１００、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。 The granules containing the active ingredient may be granules of the active ingredient, a granulated product obtained by adding a binder or the like to the active ingredient, or a medicinal ingredient may be added to the elementary granule not containing the medicinal ingredient. Granules obtained by laminating may be used. As the binder, one or more selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like can be used. The granules containing active ingredients are preferably granules obtained by laminating medicinal ingredients on elementary granules with high mechanical strength in that the strength of the coated granules is increased and damage to the coating film due to compression molding can be suppressed. Is good. Commercially available elementary granules with high mechanical strength include core particles “Selfia (registered trademark)” SCP-100, CP-203, CP-305, CP-507 (Asahi Kasei) having crystalline cellulose as a constituent component. Chemicals Co., Ltd.) can be used.
胃内滞留型固形製剤は、１粒あたりの重量が０．２０ｇ以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、溶出制御基剤としての加工澱粉の膨潤性を小さく調製しているため、固形製剤の活性成分を含む層の膨潤を小さく抑えることができ、活性成分の拡散距離が固形製剤の膨潤により大きくは変わらないことによる。一方、膨潤性の大きい、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いた例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうので好ましくない。活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長できることは、効果の１つである。 The gastroretentive solid preparation preferably has a weight per tablet of 0.20 g or more. This makes it possible to easily extend the elution time without reducing the elution rate in the later stage of elution. This is because the swellability of the processed starch as an elution control base is adjusted to be small, so that the swelling of the layer containing the active ingredient of the solid preparation can be kept small, and the diffusion distance of the active ingredient depends on the swelling of the solid preparation. Because it doesn't change greatly. On the other hand, in an example using an elution control base such as hydroxypropylmethylcellulose having a high swelling property, an increase in the weight of the solid preparation is not preferable because the elution rate in the later stage of elution decreases. One of the effects is that the elution time of the active ingredient can be extended by simply increasing the weight of the solid preparation while maintaining the elution of the active ingredient.
次に、１種以上の活性成分とは、固形製剤が投与された体内環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える医薬品薬効成分を言う。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でも良いし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でも良い。活性成分は、１種類でもよいし２種以上を併用しても良い。 Next, the one or more active ingredients refer to medicinal medicinal ingredients that have a desirable chemical or biological effect on the internal environment to which the solid preparation is administered. The active ingredient may be in any form such as powder, crystal, oil, liquid, semi-solid, or any form such as powder, fine granules, granules and the like. One active ingredient may be used, or two or more active ingredients may be used in combination.
医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Anti-pyretic analgesics, antihypnotics, drowsiness preventives, antipruritics, pediatric analgesics, stomachic drugs, antacids, digestives, cardiotonic drugs, arrhythmic drugs, antihypertensives, vasodilators For oral administration such as diuretics, anti-ulcer drugs, intestinal adjusters, osteoporosis drugs, antitussive expectorants, anti-asthma drugs, antibacterial agents, frequent urination agents, nourishing tonics, vitamins, etc. Become. The medicinal component can be used alone or in combination of two or more.
胃内滞留型固形製剤は、（ａ）４〜８時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に１日に数回に分けた用量で摂取しなければならない場合、または（ｂ）狭い治療指数を持つ場合、または（ｃ）治療に効果的な用量が比較的少量である場合等の何れか１つ又は２つ以上の特徴を有する１種以上の、胃または小腸上部で吸収されるべき医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。 Gastric solid dosage forms (a) have a short half-life on the order of 4-8 hours or less and must be taken in divided doses several times a day when administered in regular preparations One or more stomachs having any one or more characteristics, such as: or (b) having a narrow therapeutic index, or (c) a relatively small therapeutically effective dose or it is particularly useful for formulating pharmaceuticals medicinal ingredients to be absorbed in the upper small intestine.
胃内滞留性固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有することも自由である。また他の成分は希釈剤として使用することも自由である。 In addition to the active ingredient, the gastric retentive solid preparation contains other components such as disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, corrigents, fragrances, colorants, sweeteners as necessary. It is also free to do. Other components can also be used freely as a diluent.
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、タマリンドガム、ペクチン、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 As binders, sugars such as sucrose, glucose, lactose, fructose, trehalose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol, sorbitol, gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, gluconannan, tamarind Water-soluble polysaccharides such as gum, pectin, gum arabic, etc., crystalline cellulose (for example, “Theolas (registered trademark, the same shall apply hereinafter)” manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation, PH-101, PH-101D, PH-101L, PH-102, PH-301, PH-301Z, PH-302, PH-F20, PH-M06, M15, M25, KG-801, KG-802, etc.), celluloses such as powdered cellulose, pregelatinized starch, starch such as starch paste Synthetic products such as polyvinylpyrrolidone Inorganic compounds such as children, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, and the like can be mentioned. Even if one kind selected from the above is used alone, two kinds can be used. The above can also be used together.
結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能である、顆粒含有錠にできる、少量添加で硬度を付与できるため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能で、場合によっては小型化できる、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セオラス」ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。 As the crystalline cellulose that can be used as the binder, those excellent in compression moldability are preferable. By using crystalline cellulose that is excellent in compression moldability, it is possible to tablet with low compression pressure, so that it is possible to maintain the activity of the active ingredient that is inactivated by compression pressure. Therefore, tableting of bulky active ingredients and tableting of drugs containing many kinds of active ingredients is possible, and there are advantages such as miniaturization in some cases, excellent liquid component supportability, and suppression of tableting troubles. is there. As the crystalline cellulose that is commercially available and excellent in compression moldability, “Theolas” KG-801, KG-802 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) and the like can be used.
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Disintegrants include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, celluloses such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, hydroxypropyl starch, rice starch, wheat starch, corn starch, potato Examples thereof include starches such as starch and partially pregelatinized starch, celluloses such as crystalline cellulose and powdered cellulose, synthetic polymers such as crospovidone and crospovidone copolymer, and one kind selected from the above is used alone. However, it is also free to use two or more kinds in combination.
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができ、それ単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the fluidizing agent include silicon compounds such as hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid, and these can be used alone or in combination of two or more.
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc and the like. Even if one kind selected from the above is used alone, two or more kinds may be used in combination. Is also free.
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the corrigent include glutamic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium chloride, 1-menthol and the like. One selected from the above can be used alone. Even if it uses, it is also free to use 2 or more types together.
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the fragrances include oils such as orange, vanilla, strawberry, yogurt, menthol, fennel oil, cinnamon oil, spruce oil, mint oil, green tea powder and the like, and one kind selected from the above is used alone. However, it is also free to use two or more kinds in combination.
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the colorant include food colors such as Food Red No. 3, Food Yellow No. 5, Food Blue No. 1, etc., copper chlorofin sodium, titanium oxide, riboflavin, and the like. Even if it uses 2 or more types together, it is also free.
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 Examples of the sweetening agent include aspartame, saccharin, dipotassium gilicyrrhizinate, stevia, maltose, maltitol, starch syrup, and amateur powder. Even if one kind selected from the above is used alone, two or more kinds can be used. They can also be used together.
本発明の胃内滞留型固形製剤は、医薬品分野で通常行われる固形製剤の製造法を用いて製造することができる。例えば、１種以上の活性成分、特定の加工澱粉、必要により、水膨潤性ポリマー、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法を用いることができる。また、他の例では、活性成分と必要により溶出制御製剤や水膨潤性ポリマー、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分とを湿式造粒、或いは乾式造粒し、得られた顆粒に必要により溶出制御基剤や水膨潤性ポリマー、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤等の成分を加えて打錠する湿式造粒打錠法や乾式造粒打錠法により製造することができる。 The gastric retention-type solid preparation of the present invention can be produced using a method for producing a solid preparation usually performed in the pharmaceutical field. For example, one or more kinds of active ingredients, specific modified starches, and components such as water-swellable polymers, binders, disintegrants, fluidizing agents, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, sweetening agents, and the like are mixed uniformly as necessary. A direct powder compression method, which can be tableted later, can be used. In other examples, wet granulation of active ingredients and components such as elution control preparations, water-swellable polymers, binders, disintegrants, fluidizing agents, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, and sweetening agents as necessary, Alternatively, dry granulation is performed, and the obtained granules are added with components such as an elution control base, a water-swellable polymer, a binder, a disintegrant, a fluidizing agent, a corrigent, a fragrance, a colorant, and a sweetener as necessary. It can be produced by a wet granulation tableting method or a dry granulation tableting method.
或いは、活性成分と、常温で固体であるが４０℃以上で液体となる、例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール６０００等の親水性高分子とを４０℃以上の温度条件で均一となるように混合した後に冷却して固体とし、必要により粉砕処理等を施して粒度を調整した後に圧縮成形する方法も用いることができる。更には、活性成分と溶出制御基剤とがともに溶解する溶媒を用いて溶液とし、或いは適当な溶媒を用いて均一な分散液とし、該溶液或いは分散液を常法により乾燥させ、得られた活性成分と溶出制御基剤との均一な分散体を圧縮成形する方法によっても製造することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒類と水から選択される１種以上を用いることができる。 Alternatively, the active ingredient is a solid at room temperature but becomes a liquid at 40 ° C. or higher, for example, a fat-soluble substance such as carnauba wax, hydrogenated castor oil, polyglycerin, or a hydrophilic polymer such as polyethylene glycol 6000. It is also possible to use a method in which the mixture is mixed so as to be uniform under a temperature condition of 0 ° C. or more and then cooled to form a solid, and if necessary, pulverization is performed to adjust the particle size and then compression molding. Furthermore, a solution was prepared using a solvent in which both the active ingredient and the elution control base were dissolved, or a uniform dispersion was prepared using an appropriate solvent, and the solution or dispersion was dried by a conventional method. It can also be produced by a method of compression molding a uniform dispersion of an active ingredient and an elution control base. Suitable solvents include organic solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, diethyl ether, ethyl acetate, n-butyl acetate, acetone, dioxane, toluene, cyclohexanone, cyclohexane, benzene and water. One or more selected can be used.
錠剤を圧縮成型するための圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローター式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の医薬分野において通常用いられている圧縮機を使用すればよい。 Examples of the compression molding machine for compressing tablets include a rotor press such as a static pressure press, a briquetting roller press, and a smooth roller press, a single punch tablet press, and a rotary tablet press. A compressor usually used in the pharmaceutical field such as the above may be used.
また、本発明の効果を損なわない限り、胃内滞留型固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。 In addition, as long as the effects of the present invention are not impaired, the gastric retentive solid preparation itself may be coated for the purpose of controlling the dissolution of the active ingredient, masking the taste, preventing moisture, and the like. Examples of the coating agent include cellulose-based coating agents (ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, etc.), acrylic polymer coating agents (Eudragit RS) , Eudragit L, Eudragit NE, etc.), shellac, silicon resin and the like can be used. A known method can be used as a method of using these coating agents. A known method can be used as a method of using these coating agents. The coating agent may be dissolved in an organic solvent or suspended in water.
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, these do not limit the scope of the present invention. In addition, each test method in an Example and a comparative example and the measuring method of a physical property are as follows.
（１）溶出試験 (1) Dissolution test
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４、「第２液」と略すことがある）、或いは、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．０ｍＭ、「ｍｃ液」と略すことがある）を用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、各試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（２）固形製剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさ
In accordance with the first method (rotating basket method) of the dissolution test method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, the second solution described in Japanese Pharmacopoeia (pH 6.8, ionic strength 0.14, “ Or "Milvaine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40, composition: disodium hydrogen phosphate 173.9 mM, citric acid 13.0 mM, abbreviated as" mc solution ") Is carried out under the conditions of any one of the test liquids 900 cm 3 , basket rotation speed 100 rpm, and test liquid temperature 37 ± 0.5 ° C. In addition, 90 mg of α-amylase preparation (composition: α-amylase / calcium carbonate / corn starch = 5/5/90, AD “Amano” 1, Amano Enzyme Inc.) was added to each test solution, and the α-amylase content was determined. 5 μg / cm 3 .
(2) Size after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of dissolution test of solid preparation
処方粉末０．５０ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径０．５０ｃｍの平状の固形製剤を作製する。 0.50 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce a flat solid preparation having a diameter of 0.50 cm.
１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始０．５時間、及び、６．０時間経過後に、それぞれ固形製剤をサンプリングし、圧縮方向に垂直方向の大きさを計測し、それぞれ、溶出試験開始０．５時間、及び、６．０時間経過後の大きさとする。
（３）溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重
In accordance with the dissolution test method first method (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, 5 μg of α-amylase was added to the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. A solvent added so as to have an amount of / cm 3 is used as a test solution, and a dissolution test is performed under the conditions of a test solution of 900 cm 3 , a basket rotation speed of 100 rpm, and a test solution temperature of 37 ± 0.5 ° C. After 0.5 hours and 6.0 hours from the start of the test, the solid preparation was sampled, and the size in the direction perpendicular to the compression direction was measured. The dissolution test was started for 0.5 hours and 6.0, respectively. The size after the passage of time.
(3) Gel indentation load 6 hours after starting dissolution test
処方粉末０．５０ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径０．５０ｃｍの平状の固形製剤を作製する。 0.50 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce a flat solid preparation having a diameter of 0.50 cm.
第１４版改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼ製剤を５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。試験開始６時間後に固形製剤を取り出し、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
（４）粒度分布 ３２μｍより小さい粒子数
According to the 14th edition revised Japanese Pharmacopoeia, the first dissolution test method (rotating basket method) described in the Japanese Pharmacopoeia, 5 μg / cm 3 of α-amylase preparation in the second solution described in the Japanese Pharmacopoeia in the test solution The solvent added so as to be an amount is used as a test solution, and the test solution is 900 cm 3 , the basket rotation speed is 100 rpm, and the test solution temperature is 37 ± 0.5 ° C. After 6 hours from the start of the test, the solid preparation is taken out, and when a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) is used and a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm is pushed in at a speed of 0.1 mm / sec, a peak first appears It is obtained by defining it as a given value. Calculate with an average value of five.
(4) Particle size distribution Number of particles smaller than 32 μm
ＪＩＳ篩の目開き３２μｍを利用し、測定試料３ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過した測定試料の重量百分率より求める。
（５）粒度分布 ７５μｍより小さい粒子数
Using a JIS sieve opening of 32 μm, when 3 g of a measurement sample is sieved with an air jet sieve for 5 minutes, it is obtained from the weight percentage of the measurement sample that has passed through the sieve.
(5) Particle size distribution Number of particles smaller than 75 μm
ＪＩＳ篩の目開き７５μｍを利用し、測定試料１０ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過した測定試料の重量百分率より求める。
（６）保水量
Using a JIS sieve opening of 75 μm, when 10 g of a measurement sample is sieved with an air jet sieve for 5 minutes, it is obtained from the weight percentage of the measurement sample that has passed through the sieve.
(6) Water retention amount
乾燥した加工澱粉Ｗ0（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ3の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ3遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ3沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（イ）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ0）／Ｗ0・・・・・（イ）
（７）崩壊時間（ｈｒ）
Dried processed starch W 0 (g) (about 1 g) is gradually put into a 50 cm 3 centrifuge tube containing about 15 cm 3 of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and stirred until it becomes transparent to translucent pure water. To disperse. Add pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and centrifuge (2000 G, 10 minutes) so that it becomes about 70% of the 50 cm 3 sedimentation tube. The upper layer separated immediately after the end of the centrifugation is discarded, and the water retention amount is determined from the weight W (g) remaining in the lower layer (starch + the amount of pure water retained by the starch) by the following formula (A).
Water retention amount (%) = 100 × (W−W 0 ) / W 0 (i)
(7) Collapse time (hr)
処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径０．８ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（８）ゲル押込み荷重（ｇ）
Disintegration in a test liquid of a cylindrical shaped product having a diameter of 0.8 cm obtained by molding 0.2 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.) Defined in time. The test solution is the second solution (pH 6.8) described in the 14th revised Japanese pharmacopoeia, and the disintegration test is performed using an auxiliary panel according to the disintegration test method of the 14th revised Japanese pharmacopoeia.
(8) Gel indentation load (g)
処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（９）水溶性成分量（％）
A cylindrical molded body having a diameter of 1.13 cm obtained by molding 0.5 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) is 20 ° C. ± 5 ° C. When a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) is used after being immersed in pure water for 4 hours to gel, and a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm is pushed in at a speed of 0.1 mm / sec. Is defined as the maximum load. The maximum load is the maximum load value at the time of breaking if the gel layer is broken, or the maximum load value until the adapter enters 5 mm into the gelled cylindrical molded body if there is no breaking. Calculate with an average value of five.
(9) Amount of water-soluble component (%)
加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（ウ）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００・・・・（ウ）
（１０）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）
Add 1 g of processed starch to 99 g of pure water at 20 ° C ± 5 ° C and stir with a magnetic stirrer for 2 hours to disperse. Transfer 40 cm 3 of the resulting dispersion to a 50 cm 3 centrifuge tube and centrifuge at 5000 G for 15 minutes. Separate and put 30 cm 3 of this supernatant into a weighing bottle, dry at 110 ° C. to a constant weight and measure the dry weight (g). Further, 1 g of starch is dried at 110 ° C. to a constant weight, and the absolute dry weight (g) is measured. These measured values and the value obtained by the following formula (c) are defined as the amount of water-soluble components.
Water-soluble component (%) = (dry weight × 100 ÷ 30) ÷ absolute dry weight × 100 (c)
(10) Swelling degree of processed starch (cm 3 / g)
加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（エ）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（エ）
（１１）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ）
1.0 g of processed starch is dispersed in pure water at 20 ± 5 ° C. and transferred to a 100 cm 3 sedimentation tube. The total amount is 100 cm 3, and after standing for 16 hours, the volume V (cm 3 ) of the lower layer divided into upper and lower parts The dry weight (g) of 1.0 g of the modified starch is measured and calculated from the following formula (D).
Swelling degree of processed starch (cm 3 / g) = V / dry weight of processed starch (D)
(11) Gel indentation load under warm storage conditions (g)
加工澱粉０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
［比較製造例１］
A cylindrical shaped product having a diameter of 1.13 cm obtained by molding 0.5 g of processed starch with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) is 37 ° C. ± 0.5. After gelling for 4 hours in pure water at ℃, use a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) and push in a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm at a speed of 0.1 mm / sec. It is determined by defining it as the value that gives the peak first. Calculate with an average value of five.
[Comparative Production Example 1]
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉Ｃを得た。加工澱粉Ｃの基礎物性を表２に示した（特許文献６の実施例６に相当）。また、加工澱粉Ｃを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０〜３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉Ｃの膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を、上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図３〜６に示した。
［実施例１］
Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm x 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, decompressed in a pressure vessel for 5 minutes (600 mmHg), then treated with pressurized steam (120 ° C) for 20 minutes, and the raw material was solid. A starch emulsion having a partial concentration of 7.5% was prepared. This starch emulsion was heated and gelatinized at 20 L / hr with a jet cooker (exit temperature 100 ° C.), continuously passed through a residence tube (100 ° C.) of a 3 L container, and then spray-dried to obtain processed starch C. The basic physical properties of the modified starch C are shown in Table 2 (corresponding to Example 6 of Patent Document 6). Further, the processed starch C was fractionated for each particle size of 150 to 500 μm, 75 to 150 μm, 32 to 75 μm, and 0 to 32 μm, and the degree of swelling of the processed starch C and the gel indentation load value under warm storage conditions were measured. Are shown in Table 1. Further, under conditions for measuring the degree of swelling of the processed starch, the swelling state of the processed starch after standing for 16 hours was observed with an optical microscope after uniformly redispersing the upper and lower layers, and is shown in FIGS.
[Example 1]
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕・分級処理を行い加工澱粉Ａを得た。加工澱粉Ａの基礎物性を表２に示した。また、加工澱粉Ａを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０〜３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉全体と各分画の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を、上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図１〜２に示した。 Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm × 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, and after being depressurized (600 mmHg) for 5 minutes in a pressure-resistant container, wet-heat treated with pressurized steam (120 ° C.) for 20 minutes as a raw material, A starch emulsion having a solid content of 7.5% was prepared. This starch emulsion is heated with a jet cooker at 20 L / hr, gelatinized (outlet temperature 100 ° C.), spray-dried, and then pulverized and classified using a pin-type mill with a built-in classifier to obtain processed starch A It was. Table 2 shows the basic physical properties of the modified starch A. Moreover, the processed starch A is fractionated for each particle size of 150 to 500 μm, 75 to 150 μm, 32 to 75 μm, and 0 to 32 μm, and the whole processed starch, the degree of swelling of each fraction, and the gel indentation load value under warm storage conditions The results of measuring are shown in Table 1. Moreover, under the conditions for measuring the degree of swelling of the processed starch, the swelling state of the processed starch after being left for 16 hours was observed with an optical microscope after uniformly redispersing the upper and lower layers, and is shown in FIGS.
加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とアクリル酸ナトリウム（アロンビスＡＨ、日本純薬株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）と活性成分としてのアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４０／１０／２０／１０／１０／１０重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径１．１３ｃｍ、重量０．５０ｇの固形製剤を得た。 Modified starch A, crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), sodium acrylate (Aronbis AH, manufactured by Nippon Pure Chemicals Co., Ltd.), 100M lactose (Pharmacose 100M, manufactured by DMV) and polyethylene glycol Macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) and acetaminophen as an active ingredient (manufactured by API Corporation) are uniformly mixed so that the weight ratio is 40/10/20/10/10/10. Then, it was compressed at a pressure of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to obtain a solid preparation having a diameter of 1.13 cm and a weight of 0.50 g.
得られた固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０）を用い、何れの溶液にもα−アミラーゼを５μｍ／ｃｍ3となるように添加して、それぞれで溶出試験を行った。 The obtained solid preparation was prepared by using the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia, or Mcilvine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40). -Amylase was added so that it might become 5 micrometers / cm < 3 >, and the elution test was done in each.
得られた固形製剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、また、溶出試験の結果を図７に示した。加工澱粉Ａを用い、水溶性膨潤剤にアクリル酸ナトリウムを用いて作製した固形製剤は、幽門の通過を妨げるサイズまで大きく膨潤し、且つ、適度なゲル強度を維持したまま０次溶出を示した。
［比較例１］
The size of the obtained solid preparation after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of dissolution test and the gel indentation load value after 6 hours from the start of dissolution test are shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. It was shown to. A solid preparation prepared using processed starch A and sodium acrylate as a water-soluble swelling agent swelled to a size that prevents passage through the pylorus, and exhibited zero-order elution while maintaining an appropriate gel strength. .
[Comparative Example 1]
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させた後、噴霧乾燥して加工澱粉Ｂを得た（特許文献６の実施例５に相当）。加工澱粉Ｂの基礎物性を表２に示した。 Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm × 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, and after being depressurized (600 mmHg) for 5 minutes in a pressure-resistant container, wet-heat treated with pressurized steam (120 ° C.) for 20 minutes as a raw material, A starch emulsion having a solid content of 7.5% was prepared. This starch emulsion was heated and gelatinized (outlet temperature 115 ° C.) with a jet cooker at 20 L / hr, and then spray-dried to obtain processed starch B (corresponding to Example 5 of Patent Document 6). Table 2 shows the basic physical properties of the modified starch B.
次に、加工澱粉Ａを加工澱粉Ｂに代えた以外は実施例１と同様の方法で錠剤を作製し溶出試験を行った。得られた錠剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、また、溶出試験の結果を図８に示した。加工澱粉Ｂを用いて作製した錠剤は、溶出試験の途中で錠剤が崩れてしまい残りの活性成分が多量に溶出してしまった。
［実施例２］
Next, a tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that the modified starch A was replaced with the modified starch B, and a dissolution test was performed. The size of the obtained tablets after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of the dissolution test and the gel indentation load value after 6 hours from the start of the dissolution test are shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. Indicated. In the tablet produced using the modified starch B, the tablet collapsed during the dissolution test, and the remaining active ingredient was eluted in a large amount.
[Example 2]
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを４０／３０／１０／１０／１０重量比となるように混合し内層処方粉末とし、また、結晶セルロースとアクリル酸ナトリウム（アロンビスＡＨ、日本純薬株式会社製）と１００Ｍ乳糖を４０／４０／２０の重量比となるように混合し外層処方粉末とした。 Modified starch A obtained in Example 1, crystalline cellulose (“Theorus” KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), 100M lactose (Pharmacose 100M, manufactured by DMV) and polyethylene glycol (Macrogol 6000, Sanyo Chemical Industries) Co., Ltd.) and acetaminophen (manufactured by API Corporation) are mixed to a weight ratio of 40/30/10/10/10 to form an inner layer prescription powder. Crystalline cellulose and sodium acrylate (Aronbis AH) , Manufactured by Nippon Pure Chemical Co., Ltd.) and 100M lactose were mixed at a weight ratio of 40/40/20 to obtain an outer layer prescription powder.
静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０５ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．４５ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０５ｇを重ねて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径１１．３ｃｍ、重量０．５５ｇの多層錠を得た。 Using an external pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compressing 0.05 g of the outer layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, and subsequently compressing 0.45 g of the inner layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.05 g of the outer layer formulated powder was stacked and compressed at 120 MPa pressure to obtain a multilayer tablet having a diameter of 11.3 cm and a weight of 0.55 g.
得られた錠剤を用いて、実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の錠剤の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、また、溶出試験の結果を図７に示した。加工澱粉Ａを溶出制御基剤として活性成分を含む内層に用い、水膨潤性ポリマーとしてアクリル酸ナトリウムを外層に用いることで、幽門の通過を妨げるサイズまで大きく膨潤し、且つ、適度なゲル強度を維持したまま０次溶出を示した。
［比較例２］
Using the obtained tablets, a dissolution test was conducted in the same manner as in Example 1. Table 3 shows the tablet size after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of the dissolution test, and the gel indentation load value after 6 hours from the start of the dissolution test, and FIG. 7 shows the results of the dissolution test. Using processed starch A as an elution control base for the inner layer containing the active ingredient, and using sodium acrylate as the water-swellable polymer for the outer layer, it swells to a size that prevents passage of the pylorus and has an appropriate gel strength. 0th order elution was shown while maintaining.
[Comparative Example 2]
加工澱粉Ａの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で錠剤を作製し溶出試験を行った。得られた錠剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、溶出試験の結果を図９に示した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤とする錠剤は、高イオン強度条件（イオン強度０．４０）では試験開始後間もなく錠剤が崩壊してしまい、活性成分の全量が溶出してしまった。
［比較例３］
A tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylmethylcellulose (Metroze 90SH-100SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used in place of the modified starch A, and a dissolution test was performed. The size of the obtained tablets after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of dissolution test and the gel indentation load value after 6 hours from the start of dissolution test are shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. . In the tablet using hydroxypropylmethylcellulose as the dissolution control base, the tablet disintegrated soon after the start of the test under high ionic strength conditions (ionic strength 0.40), and the entire amount of the active ingredient was eluted.
[Comparative Example 3]
加工澱粉Ａの代わりにキサンタンガム（太陽化学株式会社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で行い、錠剤を作製し溶出試験を行った。得られた錠剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、溶出試験の結果を図１０に示した。キサンタンガムを溶出制御基剤とする錠剤は、非常に大きな膨潤性を示したが、ゲル強度が大きく低下し、また溶出後期に溶出速度の低減が見られた。
［比較例４］
Except for using xanthan gum (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.) in place of the modified starch A, a tablet was prepared and an elution test was performed in the same manner as in Example 1. Table 3 shows the size of the obtained tablets after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of the dissolution test and the gel indentation load values after 6 hours from the start of the dissolution test, and FIG. 10 shows the results of the dissolution test. . Tablets using xanthan gum as an elution control base showed a very large swellability, but the gel strength was greatly reduced and the elution rate was reduced in the later stage of elution.
[Comparative Example 4]
加工澱粉Ａの代わりにポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲ３０３、ダウケミカルズ社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で行い、錠剤を作製し溶出試験を行った。得られた錠剤の溶出試験開始０．５時間及び６．０時間経過後の大きさと、溶出試験開始６時間経過後のゲル押込み荷重値を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。ポリエチレンオキサイドを溶出制御基剤とする錠剤は、非常に大きな膨潤性を示したが、ゲル強度が大きく低下し、また溶出後期に溶出速度の低減が見られた。 A tablet was prepared and a dissolution test was conducted in the same manner as in Example 1 except that polyethylene oxide (Polyox WSR303, manufactured by Dow Chemicals) was used in place of the modified starch A. The size of the obtained tablets after 0.5 hours and 6.0 hours from the start of the dissolution test and the gel indentation load value after 6 hours from the start of the dissolution test are shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. . Tablets using polyethylene oxide as an elution control base showed very large swellability, but the gel strength was greatly reduced, and the elution rate was reduced in the later stage of elution.
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