JP3534130B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、固形の医薬品組成物に
関する。特に医薬品分野における顆粒剤および錠剤に関
する。FIELD OF THE INVENTION This invention relates to solid pharmaceutical compositions. Particularly, it relates to granules and tablets in the pharmaceutical field.

【０００２】[0002]

【従来の技術】多くの粉体原料は取扱い性の改善や機能
の付与を目的として圧縮成形される。圧縮成形物（錠
剤）の最も重要な性質は、輸送や使用に対し摩損や破壊
が生じない強度をもつことである。医薬品分野における
錠剤はこの性質に加えて、服用後のすばやい薬理効果発
現のために、崩壊時間が短くなければならない。その理
由は、一般的な錠剤は服用後消化管内で崩壊し、ついで
薬効成分が消化管液に溶解し、消化管壁から吸収され、
血中に溶解し、体内を循環し、そして薬理効果を発揮す
るので、錠剤が服用後直ちに消化管内で崩壊するという
ことは、それだけ速く薬理効果が発現するということに
なるからである。2. Description of the Related Art Many powder raw materials are compression-molded for the purpose of improving handleability and imparting functions. The most important property of a compression-molded product (tablet) is that it has a strength that does not cause abrasion or breakage during transportation or use. In addition to this property, tablets in the pharmaceutical field must have a short disintegration time in order to develop a rapid pharmacological effect after administration. The reason is that a typical tablet disintegrates in the digestive tract after taking, then the medicinal component is dissolved in the digestive tract fluid and absorbed from the digestive tract wall,
Since it dissolves in blood, circulates in the body, and exerts a pharmacological effect, the fact that the tablet disintegrates in the gastrointestinal tract immediately after taking the drug means that the pharmacological effect is expressed faster.

【０００３】ところで、多くの粉体原料は圧縮しても成
形しないために、圧縮成形性をもつ賦形剤を配合する必
要がある。そして錠剤に所望の強度を付与するために
は、賦形剤の配合量、および圧縮成形力、を適宜決
定することが必要である。通常、賦形剤配合量を増すほ
ど、また、圧縮成形力を上げるほど錠剤強度は高くな
る。しかしながら、錠剤中の主剤（粉体原料）の配合率
を高くしたい場合、例えば医薬品分野における小型錠の
製造の場合などには、賦形剤の配合量を著しく制限され
てしまう。また、過剰な圧縮成形力は圧縮成形機（打錠
機）に負担を掛け、部品の消耗を早める事になるので好
ましくない。By the way, since many powder raw materials are not molded even when compressed, it is necessary to blend an excipient having compression moldability. Then, in order to impart a desired strength to the tablet, it is necessary to appropriately determine the compounding amount of the excipient and the compression molding force. Generally, the higher the amount of the excipient compounded and the higher the compression molding force, the higher the tablet strength. However, when it is desired to increase the compounding ratio of the main ingredient (powder raw material) in the tablet, for example, in the case of manufacturing a small tablet in the pharmaceutical field, the compounding amount of the excipient is significantly limited. In addition, excessive compression molding force is not preferable because it puts a load on the compression molding machine (tabletting machine) and accelerates wear of parts.

【０００４】更に、フィルムコーティングを施した顆粒
と賦形剤を混合し、打錠して錠剤（このような錠剤を顆
粒含有錠という）を得る場合、あるいは酵素や抗生物質
を錠剤化する場合には、フィルムの損傷や酵素、抗生物
質の変質を防ぐために、より低い圧縮成形力で成形する
必要が生じる。そのために賦形剤はより少量で、より高
い圧縮成形性を示すことが要求される。従来、このよう
な目的に使用される賦形剤としては結晶セルロースが知
られている。結晶セルロースは安全性が高く、高い圧縮
成形性を有し、さらに崩壊性が良いことから医薬品分野
において広く使用されている賦形剤の一つである。Further, when a film-coated granule and an excipient are mixed and tableted to obtain a tablet (such a tablet is referred to as a granule-containing tablet) or when an enzyme or an antibiotic is tableted. In order to prevent the damage of the film and the deterioration of the enzyme and the antibiotic, it becomes necessary to perform the molding with a lower compression molding force. Therefore, it is required that the amount of the excipient is smaller and the compression moldability is higher. Conventionally, crystalline cellulose has been known as an excipient used for such a purpose. Crystalline cellulose is one of the widely used excipients in the pharmaceutical field because it has high safety, high compression moldability, and good disintegration property.

【０００５】現在、市販の結晶セルロースとしては、例
えば、米国ＦＭＣ社製、アビセル＜登録商標＞ＰＨ−１
０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−１０５；旭化成工業（株）
製、アビセル＜登録商標＞ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０
２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０等が良
く知られており、このほかに中華民国明台社製、オラン
ダＤＭＶ社製、独国レッテンマイヤー社製、米国ペンウ
エスト社製などが知られている。これら市販の結晶セル
ロースは賦形剤中において最高の圧縮成形性を示すこと
が知られているが、この圧縮成形性では満足できずさら
に高性能の圧縮成形性を求める声が多くあった。At present, commercially available crystalline cellulose is, for example, Avicel <registered trademark> PH-1 manufactured by FMC in the United States.
01, PH-102, PH-105; Asahi Chemical Industry Co., Ltd.
Avicel <registered trademark> PH-101, PH-10
2, PH-301, PH-302, PH-F20, etc. are well known, and in addition to them, there are products such as those manufactured by Mingtai of the Republic of China, DMV of the Netherlands, manufactured by Rettenmeier of Germany, and Penwest of the United States. Are known. It is known that these commercially available crystalline celluloses show the highest compression moldability in excipients, but this compression moldability is not satisfactory, and there have been many calls for higher performance compression moldability.

【０００６】また、公知文献上の結晶セルロースとして
は、平均重合度が１５〜３７５、嵩が７〜３４ｌｂ／ｆ
ｔ³ （１．８４〜８．９２ｃｍ³ ／ｇ）、粒度が３００
μｍ以下の結晶セルロースを医薬品錠剤に使用すると錠
剤強度が高く、崩壊性が改善されること（特公昭４０−
２６２７４号公報）、平均重合度が６０〜３７５、見掛
け比容積が１．６〜３．１ｃｍ³ ／ｇ、見掛けタッピン
グ比容積が１．４０ｃｍ³ ／ｇ以上、２００メッシュ以
上が２〜８０％であり、安息角が３５〜４２度である結
晶セルロースは主薬や添加剤と混合するとき、混合粉体
の流動性が高く、また打錠した場合に崩壊性が早くなる
点で好ましいこと（特公昭５６−２０４７号公報、特公
昭５６−３８１２８号公報）などが知られている。The crystalline cellulose in the known literature has an average degree of polymerization of 15 to 375 and a bulk of 7 to 34 lb / f.
t ³ (1.84 to 8.92 cm ³ / g), particle size 300
Use of crystalline cellulose with a size of less than μm in pharmaceutical tablets has high tablet strength and improved disintegration (Japanese Patent Publication No. 40-
26274), the average degree of polymerization is 60 to 375, the apparent specific volume is 1.6 to 3.1 cm ³ / g, the apparent tapping specific volume is 1.40 cm ³ / g or more, and 200 mesh or more is 2 to 80%. It is preferable that crystalline cellulose having an angle of repose of 35 to 42 degrees has a high fluidity of the mixed powder when mixed with a main drug and an additive and has a rapid disintegration property when tableted (Japanese Patent Publication No. 56-2047, Japanese Patent Publication No. 56-38128) and the like are known.

【０００７】また、成形性を有するセルロース粉末とし
ては、平均重合度が４５０〜６５０程度、コンパクト見
掛け密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｃｍ³ （１．６７〜
２．５０ｃｍ³ ／ｇ）であり、かつ、２００メッシュ以
下が５０％以上のセルロース粉末は錠剤成形用に適した
賦形剤であること（特公昭５１−１７１７２号公報）、
特定の平均粒径（３０μｍ以下）、比表面積（１．３ｍ
² ／ｇ以上）を有するセルロース粉末は成形性が高いこ
と（特開昭６３−２６７７３１号公報）、特定の結晶形
（セルロースＩ型）を有し、直径０．１μｍ以上の細孔
の気孔率が２０％以上で、かつ、３５０メッシュ以上が
９０％以上であるセルロース粉末は流動性が高く、成形
性もあること（特開平１−２７２６４３号公報）、ま
た、結晶形がＩ型で、比表面積が２０ｍ² ／ｇ以上、直
径０．０１μｍ以上の細孔の全容積が０．３ｃｍ³ ／ｇ
以上、１００μｍ以下が５０％以上であるセルロース粉
末は流動性が高く、成形性も高いこと（特開平２−８４
４０１号公報）などが知られている。The cellulose powder having moldability has an average degree of polymerization of about 450 to 650 and a compact apparent density of 0.40 to 0.60 g / cm ³ (1.67 to
2.50 cm ³ / g), and a cellulose powder having a mesh size of 200 mesh or less of 50% or more is an excipient suitable for tableting (Japanese Patent Publication No. 51-17172).
Specific average particle diameter (30 μm or less), specific surface area (1.3 m
⁽² / g or more) has high moldability (Japanese Patent Laid-Open No. 63-267731), has a specific crystal form (Cellulose I type), and has a porosity of pores having a diameter of 0.1 μm or more. Is 20% or more, and 350 mesh or more is 90% or more, the cellulose powder has high fluidity and moldability (Japanese Patent Laid-Open No. 1-272643), and the crystal form is I type, The total volume of pores with a surface area of 20 m ² / g or more and a diameter of 0.01 μm or more is 0.3 cm ³ / g
As described above, the cellulose powder having a particle size of 100 μm or less of 50% or more has high fluidity and high moldability (JP-A-2-84).
No. 401) is known.

【０００８】しかしながら、これらを精査した結果、よ
り成形性の高いものは同時に崩壊性も悪いという課題を
有していた。また、結晶セルロースの成形性を改善する
ためには見掛け比容積を上げることが効果的であり、そ
のために従来は結晶セルロースを微粉砕したり（特開昭
６３−２６７７３１号公報）、あるいはセルロース粉末
粒子を多孔性にして粒子自身の密度を下げる工夫がなさ
れてきた（特開平２−８４４０１号公報）。特開昭６３
−２６７７３１号公報記載の発明品は微粉であるために
見掛け比容積が高いが、見掛けタッピング比容積は低い
ので圧縮により容易に圧密し、高い圧縮成形性を示すも
のの、錠剤の間隙（導水管）も減少してしまうので、崩
壊性が著しく悪い。However, as a result of careful examination of these, there was a problem that those having higher moldability had poor disintegration at the same time. Further, in order to improve the moldability of crystalline cellulose, it is effective to increase the apparent specific volume, and for that reason, crystalline cellulose is conventionally finely pulverized (Japanese Patent Laid-Open No. 63-267731) or cellulose powder. Various measures have been taken to make the particles porous so as to reduce the density of the particles themselves (Japanese Patent Laid-Open No. 2-84401). JP 63
The invention product described in Japanese Patent No. 267731 has a high apparent specific volume because it is a fine powder, but since the apparent tapping specific volume is low, it easily consolidates by compression and exhibits high compression moldability, but the gap between the tablets (water pipe) Since it also decreases, the disintegration property is extremely poor.

【０００９】また同様に、特開平２−８４４０１号公報
記載の発明品は多孔性であるためにきわめて比表面積が
高く、見掛け比容積も高いが、粒子自身の強度が低いた
めに圧縮により粒子間の圧着のみならず、粒子の変形・
圧密が生じてしまい、結局、錠剤の間隙（導水管）も減
少してしまうので、崩壊性が著しく悪いものであった。Similarly, the invention product described in JP-A-2-84401 has an extremely high specific surface area due to its porosity and an apparent high specific volume. Not only the crimping of but also the deformation of particles
Since compaction occurs and eventually the tablet gap (water conduit) is also reduced, the disintegration property is extremely poor.

【００１０】[0010]

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来の
結晶セルロースあるいはセルロース粉末は、成形性が高
ければ崩壊性が悪く、また、崩壊性が良い場合は成形性
が低いという課題を有しており、これらの性質のバラン
スがとれた賦形剤は知られていなかった。前述の通り、
医薬品分野において使用される賦形剤は成形性が高く、
かつ崩壊性が良いというものである必要がある。As described above, the conventional crystalline cellulose or cellulose powder has a problem that if the moldability is high, the disintegration property is poor, and if the disintegration property is good, the moldability is low. Therefore, an excipient that balances these properties has not been known. As mentioned above,
Excipients used in the pharmaceutical field have high moldability,
And it must have good disintegration.

【００１１】[0011]

【課題を解決するための手段】本発明者はこうした現状
に鑑み、結晶セルロースの粉体物性を制御し、成形性と
崩壊性のバランスをとることを鋭意検討した結果、本発
明に到達したものである。すなわち、本発明は： 医薬品薬効成分粉末と、ａ）平均重合度が１５０〜
２２０、ｂ）見掛け比容積が４．０〜６．０ｃｍ³ ／
ｇ、ｃ）見掛けタッピング比容積が２．４ｃｍ³／ｇ以
上、ｄ）比表面積が２０ｍ² ／ｇ未満、ｅ）酢酸保持率
が２８０％以上、ｆ）３５５μｍ以上の粒子が５重量％
未満で、かつ、平均粒径が３０〜１２０μｍの粒度分布
を有し、ｇ）下記（１）式で示される圧縮特性と、ｈ）
５００ｍｇを量り取り、次いでこれを１００ｋｇｆ／ｃ
ｍ² で１０秒間圧縮するときに得られる底面の面積が１
ｃｍ² の円柱状成形体が、直径方向の破壊強度が１０ｋ
ｇｆ以上で、かつ、崩壊時間が１００秒以内となる圧縮
成形特性をもつ結晶セルロースを含有してなる医薬品組
成物を提供する。また、In view of the above situation, the present inventor has arrived at the present invention as a result of extensive studies on controlling the powder physical properties of crystalline cellulose to balance the moldability and the disintegration property. Is. That is, the present invention is: a pharmaceutical active ingredient powder, and a) an average degree of polymerization of 150 to
220, b) apparent specific volume of 4.0-6.0 cm ³ /
g, c) apparent tapping specific volume of 2.4 cm ³ / g or more, d) specific surface area of less than 20 m ² / g, e) acetic acid retention rate of 280% or more, and f) particles of 355 μm or more of 5% by weight.
And has a particle size distribution of less than 1 and an average particle size of 30 to 120 μm, and g) the compression characteristic represented by the following formula (1), and h)
Weigh out 500mg, then add 100kgf / c
The area of the bottom surface obtained when compressing at m ² for 10 seconds is 1
The cylindrical molded body of cm ² has a breaking strength in the diameter direction of 10 k.
Provided is a pharmaceutical composition containing crystalline cellulose having a compression molding property of gf or more and a disintegration time of 100 seconds or less. Also,

【数２】 （但し、ａ＝０．８５〜０．９０，ｂ＝０．０５〜０．
１０であり、そしてＰは粉体の圧縮圧力［ｋｇｆ／ｃｍ
² ］、Ｖ₀ は粉体の見掛け比容積［ｃｍ³ ／ｇ］、Ｖは
圧縮圧力Ｐにおける粉体あるいは錠剤の比容積［ｃｍ³
／ｇ］を表す）[Equation 2] (However, a = 0.85-0.90, b = 0.05-0.
10 and P is the compression pressure of the powder [kgf / cm
² ], V ₀ is the apparent specific volume of the powder [cm ³ / g], V is the specific volume of the powder or tablet at the compression pressure P [cm ³
/ G])

【００１２】 結晶セルロースが、吸着水分が５〜６
％である時に、０．０００２４秒以下の吸着水横緩和時
間（１Ｈ溶液ＮＭＲプルーブを用いたプロトンＮＭＲス
ペクトル法にて測定）を有するものである点にも特徴を
有する。また、 医薬品組成物が、直接粉末圧縮法により得られる錠
剤である点にも特徴を有する。また、 医薬品組成物が、乾式造粒法により得られる顆粒、
もしくは該顆粒を圧縮成形して得られる錠剤である点に
も特徴を有する。また、 医薬品組成物が、湿式造粒法により得られる顆粒、
もしくは該顆粒を圧縮成形して得られる錠剤である点に
も特徴を有する。また、 医薬品組成物が、乾式造粒法により得られる顆粒も
しくは湿式造粒法により得られる顆粒と記載の結晶セ
ルロースを圧縮成形して得られる錠剤である点にも特徴
を有する。また、 医薬品組成物が、乾式造粒法により得られる顆粒も
しくは湿式造粒法により得られる顆粒と記載の結晶セ
ルロースとその他の錠剤原料粉末を圧縮成形して得られ
る錠剤である点にも特徴を有する。また、Crystalline cellulose has an adsorbed water content of 5 to 6
%, It also has a lateral relaxation time of adsorbed water of 0.00024 seconds or less (measured by a proton NMR spectrum method using a 1H solution NMR probe). It is also characterized in that the pharmaceutical composition is a tablet obtained by a direct powder compression method. Further, the pharmaceutical composition is a granule obtained by a dry granulation method,
Alternatively, it is also characterized in that it is a tablet obtained by compression molding the granules. Further, the pharmaceutical composition is a granule obtained by a wet granulation method,
Alternatively, it is also characterized in that it is a tablet obtained by compression molding the granules. It is also characterized in that the pharmaceutical composition is a tablet obtained by compression molding crystalline cellulose described as a granule obtained by a dry granulation method or a granule obtained by a wet granulation method. The pharmaceutical composition is also characterized in that it is a tablet obtained by compression molding crystalline cellulose and other tablet raw material powder described as a granule obtained by a dry granulation method or a granule obtained by a wet granulation method. Have. Also,

【００１３】 その他の錠剤原料粉末として崩壊剤と
流動化剤を使用する点にも特徴を有する。また、 医薬品薬効成分粉末が、漢方薬粉末もしくは生薬粉
末である点にも特徴を有する。また、 (10) 医薬品組成物が、粉末の圧縮成形性を利用したカ
プセル充填方式で得られたカプセル剤である点にも特徴
を有する。また、 (11) 〜記載の医薬品組成物が、コーティング皮膜
を有する顆粒である点にも特徴を有する。Another feature is that a disintegrating agent and a fluidizing agent are used as the tablet raw material powder. It is also characterized in that the medicinal ingredient powder is a Chinese herb powder or a crude drug powder. It is also characterized in that (10) the pharmaceutical composition is a capsule obtained by a capsule filling method utilizing the compression moldability of powder. It is also characterized in that the pharmaceutical composition described in (11) -is a granule having a coating film.

【００１４】以下、本発明について説明する。本発明で
使用される結晶セルロースは、その平均重合度が１５０
〜２２０の範囲である必要がある。平均重合度が１５０
未満だと成形性が不足し、また、２２０を超えると繊維
性が現れるため、粉体としての流動性が低下し、また錠
剤の崩壊性も悪化するので好ましくない。平均重合度が
１８０〜２２０の場合は特に成形性と崩壊性のバランス
が良好なので好ましい。本発明で使用される結晶セルロ
ースは見掛け比容積が４．０〜６．０ｃｍ³ ／ｇ、見掛
けタッピング比容積が２．４ｃｍ³ ／ｇ以上の結晶セル
ロースでなければならない。見掛け比容積が４．０ｃｍ
³ ／ｇ未満であると成形性が低下し、６．０ｃｍ³ ／ｇ
を超えると粉体の流動性が低下するので好ましくない。
見掛けタッピング比容積が２．４ｃｍ³ ／ｇ未満である
と、錠剤が圧密化されて崩壊性が悪化するので好ましく
ない。見掛けタッピング比容積の上限は見掛け比容積の
値より自動的に６．０ｃｍ³ ／ｇと決められ、この値以
下であれば特に支障ないが、好ましくは２．４〜３．３
ｃｍ³ ／ｇである。The present invention will be described below. The crystalline cellulose used in the present invention has an average degree of polymerization of 150.
It should be in the range of 220. Average degree of polymerization is 150
If the amount is less than the above range, the moldability is insufficient, and if it exceeds 220, the fibrous property appears. When the average degree of polymerization is 180 to 220, a good balance between moldability and disintegration is obtained, which is preferable. The crystalline cellulose used in the present invention must have an apparent specific volume of 4.0 to 6.0 cm ³ / g and an apparent tapping specific volume of 2.4 cm ³ / g or more. Apparent specific volume is 4.0 cm
If it is less than ³ / g, the moldability will be reduced to 6.0 cm ³ / g.
If it exceeds, the fluidity of the powder is lowered, which is not preferable.
When the apparent tapping specific volume is less than 2.4 cm ³ / g, the tablet is compacted and the disintegration property is deteriorated, which is not preferable. The upper limit of the apparent tapping specific volume is automatically determined to be 6.0 cm ³ / g from the value of the apparent specific volume, and if it is less than this value, there is no particular problem, but preferably 2.4 to 3.3.
It is cm ³ / g.

【００１５】また、本発明で使用される結晶セルロース
はＢＥＴ法（吸着物質として窒素を使用）で測定される
比表面積が２０ｍ² ／ｇ未満でなければならない。比表
面積が２０ｍ² ／ｇ以上になると、結晶セルロース粒子
が自身の内部に径の大きな（約０．０１μｍ以上）細孔
を持たざるを得ず、粒子の強度が弱くなるために、錠剤
が圧密されてしまい、結局、崩壊が悪化するので好まし
くない。好ましい範囲は１〜１０ｍ² ／ｇであり、さら
に好ましくは１．１〜３．０ｍ² ／ｇである。前述の通
り、従来は結晶セルロース等の成形性を向上するために
見掛け比容積を増加させるよう腐心されてきたが、見掛
けタッピング比容積や比表面積について何等考慮がなか
ったため、崩壊性が悪化するという事態を引き起こして
いた。The crystalline cellulose used in the present invention must have a specific surface area of less than 20 m ² / g as measured by the BET method (using nitrogen as an adsorbent). When the specific surface area is 20 m ² / g or more, the crystalline cellulose particles have to have pores with large diameter (about 0.01 μm or more) inside themselves, and the strength of the particles becomes weak, so that the tablets are compacted. This is not desirable because it will result in worsening of the collapse. The preferred range is 1 to 10 m ² / g, and more preferably 1.1 to 3.0 m ² / g. As mentioned above, conventionally, it has been tried to increase the apparent specific volume in order to improve the moldability of crystalline cellulose and the like, but since no consideration was given to the apparent tapping specific volume or specific surface area, the disintegration is said to deteriorate. It was causing a situation.

【００１６】ところが本発明者らは独自の乾燥方法を開
発することで見掛け比容積、見掛けタッピング比容積、
比表面積を特定の範囲にコントロールすることが可能と
なり、従来には存在しなかった、成形性と崩壊性のバラ
ンスのとれた結晶セルロースを提供するに至り、医薬品
組成物への応用が可能となったのである。本発明で使用
される結晶セルロースはその酢酸保持率が２８０％以上
でなければならない。酢酸保持率とは試料粉末を２倍重
量の酢酸（純度９５％以上）に室温で３０分間浸漬し、
次いで２０００Ｇで遠心分離を行い、上澄みを除いた場
合に試料が保持できる酢酸の量を示す値であり、絶乾試
料重量に対する酢酸の重量百分率で表される。However, the present inventors have developed an original drying method, whereby the apparent specific volume, the apparent tapping specific volume,
It is possible to control the specific surface area within a specific range, and it has been possible to provide crystalline cellulose that has a balance between moldability and disintegration, which has not existed in the past, and can be applied to pharmaceutical compositions. It was. The crystalline cellulose used in the present invention must have an acetic acid retention rate of 280% or more. What is the acetic acid retention rate? Soak the sample powder in twice the weight of acetic acid (purity 95% or more) for 30 minutes at room temperature.
Next, this is a value indicating the amount of acetic acid that can be retained by the sample when the sample is centrifuged at 2000 G and the supernatant is removed.

【００１７】酢酸はセルロース粉末に吸収されるが非晶
領域に存在する遊離水酸基の水素結合（これは一般に、
角質化組織と呼ばれる）を解離するほど強い膨潤力を持
たず（Ｒ．ＨＡＳＥＢＥ，Ｋ．ＭＡＴＳＵＭＯＴＯ，
Ｈ．ＭＡＥＤＡ，Ｓｅｎ’ｉＧａｋｋａｉｓｈｉ，Ｖｏ
ｌ．１２，ｐ２０３〜２０７（１９５５））、また、遠
心力をかけて試料を厚密し粒子間隙の酢酸の保持量を制
限していることから、結局、酢酸保持率とは粒子自身の
多孔性とその強度を示すものである。結晶セルロースの
酢酸保持率が２８０％未満であると充分な成形性が発揮
されない。好ましい範囲は概ね２８０〜３６０％であ
る。Acetic acid is absorbed by the cellulose powder, but hydrogen bonds of free hydroxyl groups present in the amorphous region (this is generally
It does not have enough swelling power to dissociate keratinized tissue (R. HASEBE, K. MATSUMOTO,
H. MAEDA, Sen'i Gakkaishi, Vo
l. 12, p203-207 (1955)), and because the sample is densely applied by centrifugal force to limit the amount of acetic acid retained in the interstices of the particles, the acetic acid retention rate means the porosity of the particles themselves. It shows its strength. If the acetic acid retention rate of crystalline cellulose is less than 280%, sufficient moldability cannot be exhibited. A preferable range is approximately 280 to 360%.

【００１８】本発明の結晶セルロースは、篩分法によっ
て粒度分布を測定する場合、３５５μｍの目開きの篩に
とどまる留分は５重量％以下であり、累積５０重量％の
粒度で表される平均粒径は３０〜１２０μｍである必要
がある。３５５μｍの目開きの篩にとどまる留分が５重
量％を越えて存在すると、他の粉体との混合均一性が損
なわれるので実用上問題が生じる。また、平均粒径が３
０μｍ未満では微小な粒子が多すぎるために、粉体とし
ての流れが悪化し、そして錠剤の崩壊性が悪化するので
好ましくない。さらに、平均粒径が１２０μｍを越える
と粉体が粗大化してしまい、成形性の低下、および、他
の粉体原料との混合性の悪化が生じるので好ましくな
い。When the particle size distribution of the crystalline cellulose of the present invention is measured by the sieving method, the fraction remaining on the sieve having a mesh size of 355 μm is 5% by weight or less, and the average particle size represented by cumulative 50% by weight. The particle size should be 30-120 μm. If the amount of the fraction remaining on the sieve having a mesh size of 355 μm exceeds 5% by weight, the mixing uniformity with other powders is impaired, which causes a practical problem. The average particle size is 3
If it is less than 0 μm, the amount of fine particles is too large, so that the flow as a powder is deteriorated and the disintegration property of the tablet is deteriorated, which is not preferable. Furthermore, if the average particle size exceeds 120 μm, the powder becomes coarse, which lowers the moldability and deteriorates the mixing property with other powder raw materials, which is not preferable.

【００１９】また、本発明で使用される結晶セルロース
は、川北の式（ａ＝０．８５〜０．９０、ｂ＝０．０５
〜０．１０）で表される圧縮特性を有する必要がある。
川北の式（Ｋ．ＫＡＷＡＫＩＴＡ，Ｙ．ＴＳＵＴＳＵＭ
Ｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，Ｖｏ
ｌ．３９，Ｎｏ．７，ｐ１３６４〜１３６８（１９６
６））とは粉体の加圧による体積の変化を表した実験式
であり、加圧初期において体積の変化が大きい粉体に、
特によく一致するといわれている。結晶セルロースも川
北の式によく一致する粉体の一つである。川北の式は下
記（１）式で表され、ａとｂは定数であり、Ｐは粉体の
圧縮圧力［ｋｇｆ／ｃｍ² ］、Ｖ₀ は粉体の見掛け比容
積［ｃｍ³ ／ｇ］、Ｖは圧縮圧力Ｐにおける粉体（ある
いは錠剤）の比容積［ｃｍ³ ／ｇ］を表すものである。The crystalline cellulose used in the present invention has the Kawakita formula (a = 0.85 to 0.90, b = 0.05).
.About.0.10).
Kawakita's formula (K.KAWAKITA, Y.TSUSUM
I, Bull. Chem. Soc. Japan, Vo
l. 39, no. 7, p1364-1368 (196
6)) is an empirical formula that represents the change in volume of the powder due to pressurization.
It is said that they agree particularly well. Crystalline cellulose is also one of the powders that agrees well with Kawakita's formula. Kawakita's equation is expressed by the following equation (1), a and b are constants, P is the compression pressure [kgf / cm ² ] of the powder, and V ₀ is the apparent specific volume [cm ³ / g] of the powder. , V represent the specific volume [cm ³ / g] of the powder (or tablet) at the compression pressure P.

【数３】 [Equation 3]

【００２０】結晶セルロースの場合、定数ａおよびｂは
大きいほど成形性が高い傾向があるが、本発明において
は定数ａは０．８５〜０．９０、定数ｂは０．０５〜
０．１０の範囲内でなければならない。ａおよび／ある
いはｂがこの下限値より低いと成形性が不充分である。
また、ａおよび／あるいはｂがこの上限値より高いと加
圧圧縮により錠剤の圧密が著しく進行するために、錠剤
の崩壊性が悪化する。In the case of crystalline cellulose, the larger the constants a and b, the higher the moldability, but in the present invention, the constant a is 0.85 to 0.90 and the constant b is 0.05 to 0.05.
It must be within the range of 0.10. If a and / or b is lower than this lower limit, the moldability is insufficient.
Further, if a and / or b is higher than the upper limit value, the compression of the tablet remarkably progresses due to compression and compression, and the disintegration property of the tablet is deteriorated.

【００２１】標準錠剤の調製法について説明する。標準
錠剤を調製するには赤外吸収分析において臭化カリウム
錠剤を作るときに使用されるような金型を使用する。但
し、圧縮成形時には減圧しないので特にそのような構造
は必要なく、単に金属性の臼と杵がある構造のものでよ
い。また、片側圧縮タイプでも両側圧縮タイプでもよ
い。杵の圧縮面は円柱状の成形体を得るために、平面
で、かつ、面積が１ｃｍ²の円形である必要がある。こ
のような金型に本発明物質５００ｍｇ（吸着水分を含
む）を仕込み、圧力ゲージのついた加圧装置（ハンドプ
レス）にて１００ｋｇｆ／ｃｍ² まで圧縮し、この圧力
を１０秒間保持し、ついで金型より取り出すことにより
標準錠剤を調製する事ができる。圧縮および圧力の保
持、抜圧は万能引張圧縮試験機（例えば、（株）島津製
作所製オートグラフ）などで行うこともできる。A method for preparing a standard tablet will be described. To prepare standard tablets, use a mold as used in making potassium bromide tablets in infrared absorption analysis. However, since the pressure is not reduced during compression molding, such a structure is not particularly required, and a structure having only a metal die and a punch may be used. Further, it may be a one-sided compression type or a two-sided compression type. The compression surface of the punch needs to be flat and circular with an area of 1 cm ² in order to obtain a cylindrical molded body. Into such a mold, 500 mg of the substance of the present invention (including adsorbed water) was charged, compressed to 100 kgf / cm ² with a pressurizing device (hand press) equipped with a pressure gauge, and this pressure was maintained for 10 seconds. A standard tablet can be prepared by removing it from the mold. Compression, pressure retention, and depressurization can also be performed with a universal tensile compression tester (for example, Autograph manufactured by Shimadzu Corporation).

【００２２】次に、標準錠剤の破壊強度および崩壊時間
の測定方法について説明する。破壊強度は、標準錠剤
（円柱形）の側面を二つの平行な面で挟み、応力を加
え、標準錠剤が破壊したときの応力をもって破壊強度と
する。標準錠剤を圧縮する面は一方が固定であり、一方
が一定速度で移動する。その移動速度は４〜１３ｃｍ／
分程度である。この測定には市販の錠剤硬度計や前述の
万能引張圧縮試験機などを利用する事ができる。崩壊時
間の測定は第十二改正日本薬局方、一般試験法、錠剤の
崩壊試験法を用いて行う。本発明で使用される結晶セル
ロースは、前述の方法で標準錠剤を製した場合、その破
壊強度は１０ｋｇｆ以上であり、その崩壊時間は１００
秒以内である。Next, a method of measuring the breaking strength and the disintegration time of a standard tablet will be described. As for the breaking strength, the side surface of a standard tablet (cylindrical shape) is sandwiched by two parallel surfaces, stress is applied, and the stress when the standard tablet breaks is defined as the breaking strength. One side of the standard tablet is compressed and the other side moves at a constant speed. The moving speed is 4 to 13 cm /
It's about a minute. For this measurement, a commercially available tablet hardness meter or the above-mentioned universal tensile / compression tester can be used. Disintegration time is measured using the Japanese Pharmacopoeia, 12th Edition, General Test Method, Tablet Disintegration Test Method. The crystalline cellulose used in the present invention has a breaking strength of 10 kgf or more and a disintegration time of 100 when a standard tablet is produced by the above method.
Within seconds.

【００２３】前述したように既存の賦形剤は成形性が高
いと崩壊時間が長くなるため、本発明のように高成形性
でありながら崩壊性も優れる賦形剤は知られていなかっ
た。一般に錠剤の破壊強度は約４ｋｇｆ以上が実用的に
必要であるといわれており（「医薬品の投与剤形（医歯
薬出版発行）」１９８３年、ｐ１５７）、また、速溶性
錠剤（服用後の速やかな薬効発現を目的とした、２０分
以内に薬物の７５％以上が溶解するような錠剤）の崩壊
時間は１５分以内であることが求められている（「医薬
品の開発１１巻・製剤の単位操作と機械（廣川書店発
行）」１９８９年、ｐ６５）。しかしながら、例えば成
形性の乏しい薬物を多量に配合する必要があり、かつ、
速溶性錠剤であることが必要なかぜ薬を製する場合にお
いて、既存の賦形剤は標準錠剤の破壊強度が１０ｋｇｆ
を越えないか、その崩壊時間が１００秒を越えるか、あ
るいはその両方であったので、前述の速溶性錠剤の２つ
の性能を満たすことが困難であった。本発明の結晶セル
ロースはこのような問題を解決するものである。As described above, the existing excipient has a long disintegration time when it has high moldability, and therefore an excipient having high moldability and excellent disintegration as in the present invention has not been known. Generally, it is said that the breaking strength of tablets is practically required to be about 4 kgf or more ("Drug form of pharmaceuticals (published by Ito Dental Publishing Co., Ltd.)" 1983, p157), and fast-dissolving tablets (after administration). It is required that the disintegration time of a tablet in which 75% or more of the drug is dissolved within 20 minutes for the purpose of promptly exhibiting a drug effect is within 15 minutes (“Development of pharmaceuticals, 11 volumes, formulation Unit operation and machinery (published by Hirokawa Shoten), 1989, p65). However, for example, it is necessary to compound a large amount of a drug having poor moldability, and
In the case of manufacturing cold medicines that require fast-dissolving tablets, existing excipients have a breaking strength of standard tablets of 10 kgf.
Since the disintegration time was not exceeded, the disintegration time was exceeded 100 seconds, or both, it was difficult to satisfy the two performances of the fast-dissolving tablet described above. The crystalline cellulose of the present invention solves such a problem.

【００２４】つまり、本発明の結晶セルロースを錠剤処
方に配合すると、従来の賦形剤よりも錠剤破壊強度が高
く、そして優れた崩壊性の錠剤を製することができるの
である。標準錠剤の強度が１１ｋｇｆ以上の場合は錠剤
の強度も高くなるので特に好ましい。本発明で使用され
る結晶セルロースは、水分が５〜６％であるときにプロ
トンＮＭＲスペクトル法にて測定される吸着水横緩和時
間が０．０００２４秒以下である必要がある。一般に、
吸着水を有する固体試料のＮＭＲスペクトルを１Ｈ溶液
ＮＭＲプルーブを用いて測定すると吸着水に由来する一
本のブロードなピークが得られるので、このピークの半
値幅より吸着水横緩和時間を計算する事ができる。この
値が０．０００２４秒を超えると成形性が低下するので
好ましくない。好ましい範囲は０．０００１５〜０．０
００２４秒である。この吸着水横緩和時間が短いと圧縮
成形性が高くなるという現象の機構は明らかではない
が、以下のように推測する。That is, when the crystalline cellulose of the present invention is incorporated into a tablet formulation, a tablet having a higher tablet breaking strength than conventional excipients and excellent disintegration can be produced. When the strength of the standard tablet is 11 kgf or more, the strength of the tablet becomes high, which is particularly preferable. The crystalline cellulose used in the present invention needs to have a transverse relaxation time of adsorbed water of 0.00024 seconds or less measured by a proton NMR spectrum method when the water content is 5 to 6%. In general,
When the NMR spectrum of a solid sample containing adsorbed water is measured using a 1H solution NMR probe, one broad peak derived from adsorbed water is obtained. You can If this value exceeds 0.00024 seconds, the moldability is lowered, which is not preferable. The preferred range is 0.00015 to 0.0
It is 0024 seconds. The mechanism of the phenomenon that the compression moldability increases when the adsorbed water lateral relaxation time is short is not clear, but it is presumed as follows.

【００２５】つまり、吸着水横緩和時間が短いというこ
とは水分子の運動性がより束縛されているということだ
から、吸着水と水素結合しやすようなセルロース分子の
水酸基がより多く存在するのであろう。結晶セルロース
の圧縮成形性が高い理由の一つは、結晶セルロース粒子
が応力を受けて互いに、あるいは他の粉体粒子に押しつ
けられたときに表面の水酸基が吸着水を介して水素結合
を形成するためといわれている。よって、吸着水横緩和
時間が短いほど圧縮成形に寄与できる水酸基の量が多
く、そのために成形性が高くなるものと考えられる。従
来、粉体の圧縮成形性の向上は圧縮時の高圧密化が主目
的に考えられていたが、結晶セルロースの成形性向上の
ために接触点の接触強度の向上を図ったという点で本発
明は新規である。That is, the short relaxation time of adsorbed water means that the mobility of water molecules is more restricted, and therefore, there are more hydroxyl groups of the cellulose molecule that easily hydrogen bond with adsorbed water. Let's do it. One of the reasons why crystalline cellulose has high compression moldability is that when the crystalline cellulose particles are stressed and pressed against each other or other powder particles, the hydroxyl groups on the surface form hydrogen bonds through the adsorbed water. It is said to be because. Therefore, it is considered that the shorter the transverse relaxation time of adsorbed water, the larger the amount of hydroxyl groups that can contribute to compression molding, and the higher the moldability. Conventionally, the main objective of improving the compression moldability of powder was to densify under high pressure during compression. The invention is new.

【００２６】本発明で使用される結晶セルロースは、セ
ルロース質物質を酸加水分解、あるいはアルカリ酸化分
解して得られる結晶セルロース粒子を、酸やアルカリあ
るいは分解生成物がほとんど存在しない湿潤状態もしく
は水分散状態にし、加熱処理し、乾燥することによって
製造することができる。加熱処理を施さない場合は水分
散状態のセルロース粒子を表面が平滑な支持体に伸展し
た状態で乾燥することによっても製造することが可能で
ある。また、本発明で用いられるセルロース質物質とは
セルロースＩ型の結晶形を有するものであり、一般に天
然セルロースと呼ばれる物質のことである。例としては
前述の通り、精製木材パルプ、竹パルプ、コットンリン
ター、ラミーなどの物質をあげることができる。それら
の純度（α−セルロース含有量）は、製造収率などの観
点から高い方が好ましく、おおよそ８５％以上であるこ
とが望ましい。The crystalline cellulose used in the present invention is obtained by subjecting crystalline cellulose particles obtained by acid hydrolysis or alkaline oxidative decomposition of a cellulosic substance to a wet state or water dispersion in which acid, alkali or decomposition products are scarcely present. It can be produced by subjecting to a state, heat treatment, and drying. When heat treatment is not carried out, it can also be produced by drying cellulose particles in a water-dispersed state in a state where they are spread on a support having a smooth surface. The cellulosic material used in the present invention has a crystal form of cellulose type I, and is a material generally called natural cellulose. As mentioned above, examples include substances such as refined wood pulp, bamboo pulp, cotton linter, and ramie as described above. The purity (α-cellulose content) thereof is preferably higher from the viewpoint of production yield and the like, and is preferably about 85% or more.

【００２７】酸加水分解は、セルロース質物質を塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸の水溶液に浸漬し、所定
時間、所定温度で撹拌することで行われる。特に塩酸あ
るいは硫酸水溶液の使用が好ましい。鉱酸水溶液の濃度
は好ましくは０．１〜１８重量％、特に好ましくは０．
２〜１０重量％である。アルカリ酸化分解は、セルロー
ス質物質を酸素の存在する状態で、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムな
どの水溶液に浸漬し、所定時間、所定温度で撹拌するこ
とで行われる。特に水酸化カリウムあるいは水酸化ナト
リウムの使用が好ましい。Acid hydrolysis is carried out by converting the cellulosic material into hydrochloric acid,
It is performed by immersing in an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and stirring for a predetermined time at a predetermined temperature. It is particularly preferable to use an aqueous solution of hydrochloric acid or sulfuric acid. The concentration of the aqueous mineral acid solution is preferably 0.1 to 18% by weight, particularly preferably 0.1%.
It is 2 to 10% by weight. Alkali oxidative decomposition is carried out by immersing a cellulosic substance in an aqueous solution of potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide or the like in the presence of oxygen, and stirring at a predetermined temperature for a predetermined time. . It is particularly preferable to use potassium hydroxide or sodium hydroxide.

【００２８】また、アルカリ酸化分解は、次亜塩素酸ナ
トリウム、過ヨウ素酸、過酸化水素水、などの酸化剤水
溶液を使用して行うこともできる。特に好ましい酸化剤
は次亜塩素酸ナトリウムである。アルカリ水溶液あるい
は酸化剤水溶液の濃度は０．１〜１５重量％、特に好ま
しくは０．５〜１０重量％である。酸加水分解あるいは
アルカリ酸化分解は６０〜１４０℃、好ましくは９０〜
１３０℃の温度で、１０〜１８０分間、好ましくは２０
〜１２０分間行われる。セルロース質物質と酸水溶液、
あるいはアルカリ水溶液、あるいは酸化剤水溶液の重量
比（セルロース質物質：水溶液）は１：５〜１：３０、
特に好ましくは１：６〜１：２０である。酸加水分解あ
るいはアルカリ酸化分解は空気雰囲気、あるいは不活性
ガス雰囲気で、大気圧下、あるいは加圧下で行われる。The alkaline oxidative decomposition can also be carried out using an aqueous solution of an oxidizing agent such as sodium hypochlorite, periodic acid, hydrogen peroxide solution. A particularly preferred oxidant is sodium hypochlorite. The concentration of the alkaline aqueous solution or the oxidizing agent aqueous solution is 0.1 to 15% by weight, particularly preferably 0.5 to 10% by weight. Acid hydrolysis or alkaline oxidation decomposition is 60 to 140 ° C., preferably 90 to 140 ° C.
At a temperature of 130 ° C. for 10 to 180 minutes, preferably 20
~ 120 minutes. Cellulosic material and acid aqueous solution,
Alternatively, the weight ratio of the alkaline aqueous solution or the oxidizing agent aqueous solution (cellulosic material: aqueous solution) is 1: 5 to 1:30,
Particularly preferably, it is 1: 6 to 1:20. The acid hydrolysis or alkali oxidation decomposition is carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere under atmospheric pressure or under pressure.

【００２９】加熱処理を施す場合の製造方法について説
明する。セルロース質物質を前述の方法で酸加水分解も
しくはアルカリ酸化分解し、必要があればその前あるい
は後に機械的処理（摩砕、等）を施して、セルロース粒
子を得る。このセルロース粒子は水の他に、酸やアルカ
リなどの不必要な成分を含んでいるので、ろ過や遠心分
離、膜分離技術などを用いてこれらを除去し、精製す
る。こうして得られたセルロース粒子は、必要に応じて
水を加え、固形分濃度が４０重量％以下、２５℃におけ
るｐＨが５〜８．５、電気伝導度が３００μＳ／ｃｍ以
下の湿潤状態、あるいは水分散状態で加熱処理に供す
る。水は、純水のみならず、有機溶媒を少量含む水を用
いても良い。セルロース粒子の粒度分布は、純水で適当
に希釈して（株）堀場製作所製レーザ回折式粒度分布測
定装置ＬＡ−５００形で測定したときの体積基準粒度分
布が、５μｍ以下は１５％以下、１００μｍ以上は１０
％以下であることが好ましい。但し、このとき測定試料
に超音波分散をかけると粒子が壊れ、小さくなってしま
う場合があるので、超音波分散はかけず、また、装置の
屈折率の設定は「標準」として測定を行う。A manufacturing method when heat treatment is performed will be described. The cellulosic material is acid-hydrolyzed or alkali-oxidized by the method described above, and if necessary, mechanical treatment (milling, etc.) is performed before or after the hydrolysis to obtain cellulose particles. Since the cellulose particles contain unnecessary components such as acid and alkali in addition to water, they are removed and purified by filtration, centrifugal separation, membrane separation technique or the like. The thus-obtained cellulose particles are added with water as necessary to obtain a solid content concentration of 40% by weight or less, a pH at 25 ° C. of 5 to 8.5, an electric conductivity of 300 μS / cm or less in a wet state, or water. It is subjected to heat treatment in a dispersed state. As the water, not only pure water but also water containing a small amount of an organic solvent may be used. The particle size distribution of the cellulose particles is 15% or less when the volume-based particle size distribution is 5 μm or less when measured with a laser diffraction particle size distribution analyzer LA-500 manufactured by Horiba Ltd. after being appropriately diluted with pure water. 10 for 100 μm and above
% Or less is preferable. However, at this time, if ultrasonic dispersion is applied to the measurement sample, the particles may be broken and become small, so ultrasonic dispersion is not applied, and the refractive index of the device is set to "standard" for measurement.

【００３０】５μｍ以下の粒子が１５％を越えると乾燥
時に強く乾燥収縮し、圧縮成形性が損なわれる。また、
１００μｍ以上の粒子が１０％を越えると製品に繊維性
が現れるので粉体流動性および錠剤の崩壊性に悪影響を
およぼす。固形分濃度が５〜２３重量％の場合は特に加
熱処理効果および製造効率が高いので好ましい。既存の
結晶セルロースの製造方法では、例えば、酸加水分解の
終了時点でセルロース粒子の水分散体が１００℃以上の
加熱を受けている状態をとっていたが、酸や分解生成物
が多量に存在していたので後述するような構造変化をと
り得ず、仮にいくらかの構造変化を起こしていたとして
も、その後必ず洗浄等の精製工程をとるので構造が破壊
されてしまうことから、本発明のような効果は発揮され
ていなかった。If the particles having a particle size of 5 μm or less exceed 15%, the particles are strongly dried and shrunk at the time of drying, and the compression moldability is impaired. Also,
If the content of particles having a particle size of 100 μm or more exceeds 10%, fibrous properties appear in the product, which adversely affects the powder fluidity and the disintegration property of tablets. The solid content concentration of 5 to 23% by weight is particularly preferable because the heat treatment effect and the production efficiency are high. In the existing method for producing crystalline cellulose, for example, an aqueous dispersion of cellulose particles was heated at 100 ° C. or higher at the end of acid hydrolysis, but a large amount of acid and decomposition products exist. Since the structure change as described below cannot be taken, even if some structure change is caused, the structure will be destroyed because the purification step such as washing is always performed after that. The effect was not exhibited.

【００３１】加熱処理は通常使用されるオートクレーブ
や高粘性流体用熱交換機（例えば神鋼パンテック（株）
製フリサーム）などを用いて約１００℃以上、好ましく
は１００〜２００℃、さらに好ましくは１１０〜１３０
℃に加熱すればよく、その温度を保つ時間は短時間でよ
い。但し、湿潤状態、あるいは水分散状態のセルロース
粒子は非常に伝熱が悪いので昇温し難く、通常のオート
クレーブを用いるような場合には、処理時間を充分長く
するか、充分撹拌する必要がある。このような加熱処理
によってセルロース粒子同士、あるいは水素イオン、水
酸化物イオン、水分子などは相互作用を起こす。例え
ば、水分散体の場合は粘度の増加（ゲル化）とｐＨの低
下をもたらす。どのような構造をとっているかは明らか
でないが、セルロース粒子同士、あるいは水素イオン、
水酸化物イオン、水分子などが会合してゲル化している
ことは想像に難くない。The heat treatment is carried out by a commonly used autoclave or heat exchanger for highly viscous fluid (for example, Shinko Pantech Co., Ltd.).
Manufactured by Freetherm Co., Ltd., etc., is about 100 ° C. or higher, preferably 100 to 200 ° C., more preferably 110 to 130.
It suffices if it is heated to ℃, and the temperature is maintained for a short time. However, cellulose particles in a wet state or in a water-dispersed state have very poor heat transfer, and thus it is difficult to raise the temperature. When using an ordinary autoclave, it is necessary to sufficiently lengthen the treatment time or sufficiently stir. . By such heat treatment, the cellulose particles interact with each other, or with hydrogen ions, hydroxide ions, water molecules, and the like. For example, an aqueous dispersion causes an increase in viscosity (gelation) and a decrease in pH. It is not clear what kind of structure it takes, but cellulose particles, hydrogen ions,
It is not difficult to imagine that hydroxide ions, water molecules, etc. associate and gel.

【００３２】この構造は室温まで冷却しても壊れない
が、ガラス棒などで軽く撹拌すると直ちに粘度が低下
し、そして同時に、ｐＨが上昇し、加熱処理前の状態に
戻る。但し、加熱処理の本質はこのような巨視的なゲル
構造ではなく、もっと微視的な構造変化であろう。それ
は、系全体の構造は壊れても、セルロース粒子の軟凝集
が観察されることから、微視的には依然として粒子の会
合は維持しているものと考えられるからである。微視的
に粒子が会合しているであろうもう一つの傍証は水の乾
燥速度にある。一度加熱処理したセルロース粒子水分散
体は、加熱処理しないものに比べ１０％以上乾燥速度が
速く、この理由は粒子が会合しているので乾燥物が疎な
構造を取るために水分の拡散が良好となるためと考えら
れる。This structure does not break even when cooled to room temperature, but when it is lightly stirred with a glass rod or the like, the viscosity immediately decreases, and at the same time, the pH increases and returns to the state before the heat treatment. However, the essence of the heat treatment is not such a macroscopic gel structure but a more microscopic structural change. The reason is that even though the structure of the entire system is broken, soft aggregation of cellulose particles is observed, and it is considered that the association of particles is still maintained microscopically. Another evidence that the particles may be microscopically associated is the rate of water drying. The once-heat-treated aqueous dispersion of cellulose particles has a faster drying rate of 10% or more than the non-heat-treated one. The reason is that the particles are associated with each other and the dried product has a sparse structure, so that water diffusion is good. It is thought to be because.

【００３３】このようにして加熱処理を施した後、種々
の方法で水分を蒸発し乾燥させる。乾燥方法は、ディス
クタイプあるいは空気使用の二流体ノズルタイプのアト
マイザーを用いる噴霧乾燥や棚段熱風乾燥など、通常の
方法を用いることができる。この乾燥処理は一度冷却処
理を施した後に行っても良いし、また、冷却することな
く連続的に行っても良い。ここでいう「連続的」とは、
水分の蒸発とセルロース粒子水分散体の昇温を同時に行
う際に、水分の存在する状態で１００℃以上に昇温した
後に乾燥が終了することを含む。但し、このときの水分
は気体状態であっても良い。After the heat treatment is performed in this manner, water is evaporated and dried by various methods. As a drying method, a usual method such as spray drying using a disk-type or air-based two-fluid nozzle type atomizer, and tray hot air drying can be used. This drying treatment may be performed after the cooling treatment is once performed, or may be continuously performed without cooling. "Continuous" here means
When simultaneously evaporating the water content and raising the temperature of the aqueous dispersion of cellulose particles, the step of raising the temperature to 100 ° C. or more in the presence of water and then ending the drying is included. However, the water content at this time may be in a gaseous state.

【００３４】加熱処理と乾燥処理を同時に行う好適な例
としてはドラム乾燥機やベルト乾燥機を用いる方法をあ
げることができる。また、１００℃以上の水蒸気を用
い、二流体ノズルで噴霧乾燥する方法なども有効であ
る。ドラム乾燥機を用いて乾燥する場合のセルロース粒
子水分散体は、固形分（セルロース粒子）濃度が１０〜
２３重量％、２５℃におけるｐＨが５〜８．５、２５℃
における電気伝導度が３００μＳ／ｃｍ以下であること
が好ましい。また、乾燥条件はドラム表面温度が１０５
〜１５０℃程度とし、そして乾燥終了時点での乾燥品の
水分が３〜５％程度になるように、ドラムクリアラン
ス、ドラム回転速度、セルロース粒子分散液の供給量な
どを適宜選択する。従来常用されていた噴霧乾燥法や熱
風乾燥法などは、たとえ送風温度が１００℃以上であっ
ても、水の蒸発潜熱のために品温は１００℃まで上がら
ぬうちに乾燥してしまうので「加熱処理」が施されてお
らず、本発明の技術とは異なるものである。A preferred example of performing the heat treatment and the drying treatment at the same time is a method using a drum dryer or a belt dryer. Further, a method of spray drying with a two-fluid nozzle using steam of 100 ° C. or higher is also effective. When dried using a drum dryer, the aqueous dispersion of cellulose particles has a solid content (cellulose particles) concentration of 10 to 10.
23 wt%, pH at 25 ° C is 5 to 8.5, 25 ° C
It is preferable that the electric conductivity at is 300 μS / cm or less. The drying condition is that the drum surface temperature is 105.
The temperature is set to about 150 ° C., and the drum clearance, the drum rotation speed, the supply amount of the cellulose particle dispersion liquid, and the like are appropriately selected so that the water content of the dried product becomes about 3 to 5% at the end of drying. In the conventional spray drying method and hot air drying method, even if the blast temperature is 100 ° C or higher, the product temperature will be dried up to 100 ° C due to the latent heat of vaporization of water. It is different from the technique of the present invention in that the “heat treatment” is not performed.

【００３５】次に、加熱処理を施さなくてもよい場合の
製造方法について説明する。本発明の結晶セルロース
は、加熱処理を施さない場合は、前述の方法で調製した
水分散状態のセルロース粒子を平滑な支持体に伸展した
状態で乾燥することにより製造することができる。セル
ロース粒子の水分散体は、（株）堀場製作所製レーザ回
折式粒度分布測定装置ＬＡ−５００形で測定する体積基
準粒度分布が、５μｍ以下が１５％以下、１００μｍ以
上が１０％以下（測定試料に超音波分散をかけると粒子
が壊れ、小さくなってしまう場合があるので、超音波分
散はかけず、また、装置の屈折率の設定は「標準」とし
て測定を行う）、ｐＨが５〜８．５、電気伝導度が３０
０μＳ／ｃｍ以下であることが必要である。Next, a manufacturing method in the case where no heat treatment is required will be described. The crystalline cellulose of the present invention can be produced by subjecting the cellulose particles in a water-dispersed state prepared by the above-mentioned method to a smooth support in a state where the cellulose support is dried, when the heat treatment is not applied. An aqueous dispersion of cellulose particles has a volume-based particle size distribution measured by a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus LA-500 manufactured by Horiba, Ltd. of 5% or less of 15% or less, 100 μm or more of 10% or less (measurement sample If ultrasonic dispersion is applied to the particles, the particles may break and become smaller. Therefore, ultrasonic dispersion is not applied, and the refractive index of the device is set as "standard". .5, electric conductivity is 30
It should be 0 μS / cm or less.

【００３６】本発明でいう平滑な支持体とは、水を浸透
せず、かつ、凸凹のない水平面、あるいは曲面のことで
あり、水濡れ性の良い材質のものが好ましい。「凸凹が
ない」とは、定規のようなものを表面に斜め（約４０
度）に当てて押して滑らせたとき、抵抗なく進行させる
ことができるようなもののことであり、進行方向１ｃｍ
に対し、約５ｍｍ以下の高低差であることが好ましい。
好適な例としては、ガラス板、アルミ板、ステンレス板
などをあげることができる。支持体に伸展するときの厚
さは固形分濃度に依存し、１６重量％以上２３重量％以
下の場合は１３ｍｍ以下、１６重量％未満の場合は２ｍ
ｍ以下とすることが必要である。The term “smooth support” as used in the present invention means a horizontal or curved surface that does not penetrate water and has no irregularities, and is preferably made of a material having good water wettability. "There are no irregularities" means that something like a ruler is diagonally attached to the surface (about 40
It is something that can be advanced without resistance when it is pressed and slid against the direction of travel, and the direction of travel is 1 cm.
On the other hand, the height difference is preferably about 5 mm or less.
Suitable examples include a glass plate, an aluminum plate and a stainless plate. The thickness when extended to the support depends on the solid content concentration: 13 mm or less when 16 wt% or more and 23 wt% or less, 2 m when less than 16 wt%
It is necessary to be m or less.

【００３７】２３重量％を超える濃度の場合は乾燥収縮
が強く、成形性が悪化する。１６〜２３重量％の場合は
厚みが１３ｍｍ以下であると、水分散体の全体にセルロ
ース粒子の３次元ネットワークが形成され、かつ、支持
体によって粒子の移動が制限されるためか、乾燥収縮が
制限され、つまり角質化が抑えられるため、極めて高い
成形性と優れた崩壊性を発揮する。１６重量％未満の場
合はセルロース粒子のネットワークがあまり形成されな
いため、厚みが厚いとセルロース粒子の対流が生じ、強
く乾燥収縮が起きてしまう。しかしながら、その厚みが
２ｍｍ以下であると、支持板の抵抗を強く受けるため
か、乾燥収縮が起きず、やはり極めて高い成形性と優れ
た崩壊性を発揮する。固形分濃度の下限は特にないが、
製造効率を考えるとあまり希薄なものは好ましくなく、
５重量％程度以上であることが好ましい。１６〜１９重
量％の濃度のセルロース粒子水分散体を２ｍｍ以下の厚
みに伸展し、乾燥することが生産性および機能の点で特
に好ましい。また前述の加熱処理を施したセルロース粒
子水分散体を支持体に伸展し、乾燥すると、結晶セルロ
ースの機能が向上し、特に好ましい。When the concentration is more than 23% by weight, drying shrinkage is strong and moldability is deteriorated. In the case of 16 to 23% by weight, if the thickness is 13 mm or less, a three-dimensional network of cellulose particles is formed in the entire aqueous dispersion, and the movement of the particles is restricted by the support. Since it is limited, that is, keratinization is suppressed, it exhibits extremely high moldability and excellent disintegration. When the amount is less than 16% by weight, a network of cellulose particles is not formed so much, so that when the thickness is large, convection of the cellulose particles occurs and strong drying shrinkage occurs. However, if the thickness is 2 mm or less, drying shrinkage does not occur probably because the resistance of the support plate is strongly received, and also extremely high moldability and excellent disintegration property are exhibited. There is no particular lower limit of the solid content concentration,
Considering the manufacturing efficiency, it is not preferable to have a very thin product,
It is preferably about 5% by weight or more. From the viewpoint of productivity and function, it is particularly preferable that the cellulose particle aqueous dispersion having a concentration of 16 to 19% by weight is spread to a thickness of 2 mm or less and dried. Further, when the above-mentioned aqueous dispersion of cellulose particles subjected to heat treatment is spread on a support and dried, the function of crystalline cellulose is improved, which is particularly preferable.

【００３８】乾燥方法に制限はなく、室温乾燥、加熱通
風乾燥、減圧乾燥などを用いることができ、また、支持
体に伸展しつつ乾燥する方法としてはドラム乾燥機やベ
ルト乾燥機を用いることができる。加水分解セルロース
をガラス板に伸展し乾燥することによって、無色透明で
ガラス板に固着した膜が形成されることが、米国特許第
２，９７８，４４６号明細書に記載されているが、これ
は単に加水分解セルロースの特性を示すために行ったに
過ぎず、この膜を回収して圧縮成形用の賦形剤に利用す
る概念の開示はない。また、該特許の記載によれば、セ
ルロース粒子の大きさは約１μｍ以下と小さく、本発明
者が検討したところによると、このようなものは角質化
が進み、剥離して、粉砕しても本発明のような高成形性
と優れた崩壊性は示さない。本発明はある特定の粒度分
布をもつセルロース粒子水分散体を支持体に伸展し、乾
燥することによって初めて圧縮成形用の賦形剤としての
高い機能が発揮されるものであり、先行特許より類推す
ることは到底不可能なものである。There is no limitation on the drying method, and room temperature drying, hot air drying, reduced pressure drying and the like can be used. Further, as a method for drying while stretching the support, a drum dryer or a belt dryer is used. it can. It is described in US Pat. No. 2,978,446 that a colorless and transparent film adhered to a glass plate is formed by spreading hydrolyzed cellulose on a glass plate and drying it. It was done merely to demonstrate the properties of hydrolyzed cellulose, and there is no disclosure of the concept of recovering this membrane and utilizing it as an excipient for compression molding. Further, according to the description of the patent, the size of the cellulose particles is as small as about 1 μm or less, and according to the study by the present inventor, such particles are keratinized, peeled and crushed. It does not show high moldability and excellent disintegration as in the present invention. The present invention exhibits a high function as an excipient for compression molding only by extending an aqueous dispersion of cellulose particles having a specific particle size distribution on a support and drying it. It is impossible to do.

【００３９】また、結晶セルロース等の製造にドラム乾
燥機の使用が可能なことは、例えば特公昭４０−２６２
７４号公報に記載があるが、圧縮成形性が高く、かつ、
崩壊性が良好な結晶セルロースを製造するために、特定
の粒度、電気伝導度、ｐＨ、固形分濃度のセルロース粒
子水分散体を使用しなければならないことについては何
等記載がなく、従来知られていない技術であった。本発
明で使用される結晶セルロースは白色で自流動性の粉末
である。この粒子１個の表面を高分解能ＳＥＭで観察す
ると、５〜４０ｎｍ程度の円形から楕円形の細孔を観察
することができる。この細孔が高い成形性で、かつ、優
れた崩壊性を示す一因となっているように思う。この表
面の細孔は水蒸気の吸湿、脱湿の繰り返しにより閉塞し
てしまう。但し、内部にはその細孔が維持されており、
粒子を割断することによってそれを観察することができ
る。Further, the fact that a drum dryer can be used for producing crystalline cellulose and the like is described in, for example, Japanese Examined Patent Publication No. 40-262.
As described in Japanese Patent Publication No. 74, the compression moldability is high, and
In order to produce crystalline cellulose having good disintegration, there is no description about the fact that an aqueous dispersion of cellulose particles having a specific particle size, electric conductivity, pH, and solid content concentration must be used, and it is conventionally known. There was no technology. The crystalline cellulose used in the present invention is a white, free-flowing powder. When the surface of one particle is observed with a high-resolution SEM, circular to elliptical pores of about 5 to 40 nm can be observed. I think that these pores contribute to high moldability and excellent disintegration property. The pores on the surface are clogged by repeated absorption and desorption of water vapor. However, the pores are maintained inside,
It can be observed by cleaving the particles.

【００４０】本発明の医薬品組成物を得るために配合さ
れる結晶セルロースの量は１〜９９重量％である。結晶
セルロースの含有量が１重量％未満では充分な成形性を
発揮できず、それ以上であれば何等問題はないが、必ず
主成分の配合があるので上限は９９重量％程度に抑えら
れる。好ましい配合量は３〜９０重量％、特に好ましい
配合量は５〜５０重量％である。本発明の医薬品組成物
は、医薬品薬効成分粉末と前述の結晶セルロースと、そ
の他の添加剤からなる。医薬品薬効成分粉末の配合量は
医薬品薬効成分によって適宜決められるものであるが、
一般には０．０１〜９０重量％程度配合される。The amount of crystalline cellulose blended to obtain the pharmaceutical composition of the present invention is 1 to 99% by weight. If the content of the crystalline cellulose is less than 1% by weight, sufficient moldability cannot be exhibited, and if it is more than that, there is no problem. A preferable blending amount is 3 to 90% by weight, and a particularly preferable blending amount is 5 to 50% by weight. The pharmaceutical composition of the present invention comprises a medicinal ingredient powder, the above-mentioned crystalline cellulose, and other additives. The blending amount of the pharmaceutical active ingredient powder is appropriately determined depending on the pharmaceutical active ingredient,
Generally, about 0.01 to 90% by weight is blended.

【００４１】医薬品薬効成分粉末に代えて、農薬成分粉
末、肥料成分粉末、飼料成分粉末、食品成分粉末、化粧
品成分粉末、色材粉末、金属粉末、セラミクス粉末、触
媒粉末、香料粉末、界面活性剤粉末、などを使用しても
同様の効果を得ることができる。これらの粉末には油な
どの液体を担持させた粉末も含む。医薬品薬効成分とし
ては、水を嫌う主薬類、圧縮成形時の圧縮圧力により失
活しやすい主薬成分類（例えば消化酵素類、ペプチド
類、抗生物質類）、配合量が多く製剤助剤の配合余地の
少ない主薬類（例えば漢方薬、生薬、風邪薬）、崩壊性
に難点があり大量の崩壊剤を配合する必要があるような
主薬類などが本発明において大いにその効果を発揮しや
すいものである。Instead of the medicinal ingredient powder of pharmaceuticals, pesticide ingredient powder, fertilizer ingredient powder, feed ingredient powder, food ingredient powder, cosmetic ingredient powder, coloring material powder, metal powder, ceramics powder, catalyst powder, perfume powder, surfactant. The same effect can be obtained by using powder or the like. These powders also include powders carrying a liquid such as oil. Pharmaceutically active ingredients include main ingredients that dislike water, main ingredients that are easily inactivated by compression pressure during compression molding (eg, digestive enzymes, peptides, antibiotics), a large amount of compounding agent The main effects of the present invention are greatly reduced in the present invention, such as main drugs having a small amount of herbs (eg, Chinese herbs, crude drugs, cold remedies) and main drugs which have a disintegrating property and require the addition of a large amount of disintegrant.

【００４２】このほかの配合成分である添加剤（錠剤の
製造に使用される場合は錠剤原料粉末と称する）の例と
しては崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、
ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、
コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、
など）、結合剤（（無水）乳糖、マンニット、ソルビッ
ト、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、（無水）リン
酸水素カルシウム、など）、滑沢剤（ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、合
成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、
タルク、など）、流動化剤（含水二酸化ケイ素、軽質無
水ケイ酸、など）、着色剤（黄色三二酸化鉄、食用赤色
２号、食用緑色３号、銅クロロフィリンナトリウム、酸
化チタン、など）、矯味剤（白糖、など）、矯臭剤（ケ
イヒ油、ハッカ油、など）、隠蔽剤（酸化チタン、な
ど）、などをあげることができる。Examples of other additives (which are referred to as tablet raw material powders when used in the production of tablets), which are other compounding ingredients, are disintegrants (low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, cross carme). Loin sodium, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch,
Hydroxypropyl starch, corn starch,
Wheat starch, rice starch, potato starch,
Etc.), binder ((anhydrous) lactose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium metasilicate aluminate, (anhydrous) calcium hydrogen phosphate, etc. ), Lubricants (stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, synthetic aluminum silicate, dried aluminum hydroxide gel,
Talc, etc.), superplasticizer (hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, etc.), colorant (yellow ferric oxide, food red No. 2, food green No. 3, copper chlorophyllin sodium, titanium oxide, etc.), taste masking Examples thereof include agents (sucrose, etc.), flavoring agents (cinnamon oil, peppermint oil, etc.), concealing agents (titanium oxide, etc.), and the like.

【００４３】医薬品組成物は錠剤や顆粒剤、細粒剤、カ
プセル剤の体をなし、その大きさ、形については特に限
定されるものではないが、例えば錠剤であれば、特に直
径７ｍｍ以下の小型錠が有効である。本発明における医
薬品組成物の主要な実施態様は直接粉末圧縮法による成
形である。直接粉末圧縮法とは、医薬品薬効成分粉末と
種々の添加剤を一度に、あるいは何度かに分けて混合
し、ついでその混合粉末を金型（臼）に充填して杵で圧
縮することにより錠剤を製造する方法である。圧縮成形
機としては一般に用いられている単発打錠機、ロータリ
ー打錠機などを使用することができる。混合粉体の流動
性が劣る場合は強制フィーダーの使用が好ましい。この
とき本発明で使用の結晶セルロースの配合量は５〜７０
重量％、特に１０〜４０重量％の使用が好ましい。The pharmaceutical composition is in the form of tablets, granules, fine granules or capsules, and its size and shape are not particularly limited. For example, in the case of tablets, the diameter is 7 mm or less. Small tablets are effective. The main embodiment of the pharmaceutical composition in the present invention is molding by the direct powder compression method. The direct powder compression method is to mix powders of medicinal and pharmaceutical ingredients with various additives at once or in several batches, then fill the mixed powder in a mold (mill) and compress with a punch. This is a method for producing tablets. As the compression molding machine, a generally used single-shot tableting machine, rotary tableting machine or the like can be used. When the fluidity of the mixed powder is poor, it is preferable to use a forced feeder. At this time, the compounding amount of the crystalline cellulose used in the present invention is 5 to 70.
Preference is given to using% by weight, in particular 10-40% by weight.

【００４４】本発明でいう乾式造粒法とは、医薬品薬効
成分粉末と添加剤との混合粉末を一度圧縮し、成形した
後、これを解砕、調粒して行う顆粒の製造方法である。
乾式造粒法はそのまま使用する顆粒剤の製法であるとと
もに、この顆粒を打錠して錠剤を製造する方法（乾式顆
粒圧縮法）の中間工程でもある。この乾式造粒法および
乾式顆粒圧縮法は、医薬品薬効成分が吸湿性で、かつ、
熱や水に対し不安定なため湿式造粒法や湿式顆粒圧縮法
が使用できない場合、また、流動性が悪かったり嵩が高
くて直接粉末圧縮法が使用できない場合に使用する。乾
式造粒法および乾式顆粒圧縮法の結合剤としては乳糖、
マンニトール、結晶セルロースなどがしばしば用いられ
るが、最も結合性（圧縮成形性）が高いといわれている
従来の結晶セルロースであっても、解砕時の微粉の発生
や錠剤硬度の不足の観点から、しばしばさらなる結合性
を要求されることがあった。本発明で使用の結晶セルロ
ースはこの問題を解決するものである。The dry granulation method referred to in the present invention is a method for producing granules in which a mixed powder of a medicinal ingredient powder and an additive is compressed once, molded, and then crushed and granulated. .
The dry granulation method is a method for producing granules to be used as it is, and is also an intermediate step of the method for producing tablets by tableting the granules (dry granule compression method). In this dry granulation method and dry granule compression method, the medicinal active ingredient is hygroscopic, and
It is used when the wet granulation method or wet granule compression method cannot be used because it is unstable to heat or water, or when the direct powder compression method cannot be used because of poor fluidity or high bulk. Lactose as a binder in the dry granulation method and the dry granule compression method,
Mannitol, crystalline cellulose, etc. are often used, but even with conventional crystalline cellulose, which is said to have the highest binding property (compression moldability), from the viewpoint of generation of fine powder during crushing and lack of tablet hardness, Often more connectivity was required. The crystalline cellulose used in the present invention solves this problem.

【００４５】本発明でいう湿式造粒法により得られる顆
粒および乾式造粒法により得られる顆粒とは、主成分粉
末と添加剤を公知の方法で造粒し、服用あるいは打錠に
適した粒度分布に調製したものである。その粒度分布は
最終製品の設計（錠剤の大きさや細孔の付与の程度な
ど）によって左右されるが、５０〜１７００μｍの大き
さで、かつ、平均粒径は１００〜８００μｍ程度であ
り、粒度分布がシャープな方が流動性の点で好ましい。
造粒方法は、湿式造粒法の例として、流動層造法粒、破
砕造粒法、撹拌造粒法、液相造粒法、転動造粒法、真空
凍結造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法などが挙
げられ、また、乾式造粒法では圧縮造粒法、溶融造粒法
などをあげることができる。錠剤原料粉末とは前述した
ような添加剤のことであり、必要に応じてこれに医薬品
薬効成分を加えたもの混合して使用しても良い。The granules obtained by the wet granulation method and the granules obtained by the dry granulation method referred to in the present invention are the granules obtained by granulating the main component powder and additives by a known method, and having a particle size suitable for taking or tableting. It was prepared for distribution. The particle size distribution depends on the design of the final product (tablet size, degree of pore formation, etc.), but the size is 50 to 1700 μm, and the average particle size is about 100 to 800 μm. Is preferable from the viewpoint of fluidity.
The granulation method is, as an example of the wet granulation method, fluidized bed granulation method, crushing granulation method, stirring granulation method, liquid phase granulation method, tumbling granulation method, vacuum freezing granulation method, tumbling fluidization. The granulation method, the extrusion granulation method and the like can be mentioned, and the dry granulation method can include the compression granulation method and the melt granulation method. The tablet raw material powder is an additive as described above, and may be used by mixing it with a medicinal and pharmaceutical ingredient if necessary.

【００４６】ところで、多くの粉体原料は微粉であるこ
とが多く、粉体の流動性が劣るために、直接打錠法（直
打法）によって圧縮成形することが困難である。また、
粉体原料のみでは圧縮しても成形しない場合が多く、こ
のような場合には、湿式もしくは乾式で造粒してから圧
縮成形を行う方法（顆粒圧縮法）によって目的を達成す
る。特に湿式顆粒圧縮法（湿打法）は造粒方法（高速撹
拌造粒法や流動層造粒法など）、結合液の種類、量など
を変えることにより、打錠に供する顆粒の特性、つま
り、流動性や圧縮成形性、さらに圧縮成形物である錠剤
の崩壊性を制御することが可能なので汎用されている。
しかしながら錠剤化を目的とする粉体原料（医薬品薬効
成分など）の種類、および配合量によっては錠剤の成形
性と崩壊性を充分制御できないことも間々あった。By the way, many powder raw materials are often fine powders, and it is difficult to perform compression molding by a direct compression method (direct compression method) because the powder has poor fluidity. Also,
In many cases, the powder raw material alone is not molded even if compressed. In such a case, the object is achieved by a method of granulating by wet or dry method and then compression molding (granular compression method). In particular, the wet granule compression method (wet pressing method) changes the granulation method (high-speed agitation granulation method, fluidized bed granulation method, etc.), the type and amount of the binding liquid, and so on. It is widely used because it can control fluidity, compression moldability, and disintegration property of tablets, which are compression molded products.
However, depending on the type and amount of powdered raw materials (medicinal medicinal ingredients, etc.) for tableting, the moldability and disintegration properties of tablets cannot be adequately controlled.

【００４７】この問題を解決するための一つの手段とし
て打錠用顆粒に成形性や崩壊性を付与する添加剤を混合
し、打錠に供するという方法をとる。一般に、この方法
は「従来法」と言われるものであり、顆粒の製造方法は
湿式のみならず、乾式やその他の造粒法であった場合で
も有効である。この方法は、顆粒の製造時に顆粒内部に
包含させるよりも添加剤の効果が顕著になり、錠剤の成
形性と崩壊性を満足させることができる。本発明で使用
の結晶セルロースを打錠用顆粒と混合する添加剤として
用いると従来にない優れた成形性を発揮する。さらに、
打錠用顆粒と混合する添加剤として本発明の結晶セルロ
ースと、錠剤原料粉末の一種である崩壊剤と流動化剤を
混合して使用すると、圧縮成形性に加え崩壊性の極めて
優れた錠剤を製造することが可能となる。崩壊剤とは吸
水して自身が膨潤し、錠剤の崩壊を促進する物質であ
り、その例は前記の通りである。As one means for solving this problem, a method is used in which the granules for tableting are mixed with an additive imparting moldability and disintegration, and the mixture is subjected to tableting. Generally, this method is called "conventional method", and the method for producing granules is effective not only in the wet method but also in the dry method and other granulation methods. According to this method, the effect of the additive becomes more remarkable than when the granules are incorporated into the inside of the granules, and the tablet formability and disintegration can be satisfied. When the crystalline cellulose used in the present invention is used as an additive to be mixed with tableting granules, it exhibits unprecedented excellent moldability. further,
When the crystalline cellulose of the present invention as an additive to be mixed with tableting granules and a disintegrating agent which is one kind of tablet raw material powder and a fluidizing agent are mixed and used, a tablet having extremely excellent disintegration in addition to compression moldability is obtained. It becomes possible to manufacture. The disintegrant is a substance that absorbs water and swells itself to promote disintegration of the tablet, and examples thereof are as described above.

【００４８】特にクロスカルメロースナトリウムが好ま
しく、その例としては「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」（ＦＭＣ
社製）を挙げることができる。また、流動化剤とは、流
動性の良くない大粒子表面に付着して大粒子間の付着力
を低減させる微粒子のことで、その例は前記の通りであ
る。特に軽質無水ケイ酸が好ましく、その例としては
「ＡＥＲＯＳＩＬ」（日本アエロジル製）、「カープレ
ックス」（塩野義製薬製）、「サイロイド」（富士デヴ
ィソン製）、「アドソリダー」（フロイント産業製）な
どを挙げることができる。その配合量としては、特に制
限のあるものではないが、本発明の結晶セルロースが１
〜３０重量％程度、崩壊剤が０．５〜２０重量％程度、
流動化剤が０．１〜５重量％程度が適当な例としてあげ
ることができる。Croscarmellose sodium is particularly preferable, and examples thereof include "Ac-Di-Sol" (FMC
Company). The fluidizing agent is fine particles that adhere to the surface of large particles having poor fluidity to reduce the adhesive force between the large particles, and examples thereof are as described above. Light anhydrous silicic acid is particularly preferable, and examples thereof include "AEROSIL" (manufactured by Nippon Aerosil), "Carplex" (manufactured by Shionogi Pharmaceutical), "Syloid" (manufactured by Fuji Devison), "Adsolider" (manufactured by Freund Sangyo), etc. Can be mentioned. The blending amount is not particularly limited, but the crystalline cellulose of the present invention is 1
~ 30 wt%, disintegrating agent 0.5 ~ 20 wt%,
A suitable example of the fluidizing agent is about 0.1 to 5% by weight.

【００４９】また、本発明は上記の問題、つまり充分な
強度と崩壊性をもつ錠剤を製するのに適当な打錠用顆粒
を湿式法で製造する方法もまた提供する。湿式造粒法と
しては前述と同様に、流動層造粒法、破砕造粒法、攪拌
造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法などを上げる
ことができ、本発明で使用の結晶セルロースを原料混合
粉末に配合すればよい。本発明で使用の結晶セルロース
は粒子密度が低いために、造粒物（打錠用顆粒）は嵩高
くなり、圧縮成形性が高くなる。また、吸水性が高いた
めに、水に対する溶解性の高い医薬品薬効成分粉末を造
粒する場合にも造粒速度が遅くなるために粗大粒子の発
生が低減し、造粒収率が向上する。その配合量は好まし
くは５〜５０重量％、さらに好ましくは７〜４０重量％
である。The present invention also provides a method for producing a tableting granule suitable for producing a tablet having the above-mentioned problem, that is, sufficient strength and disintegrability by a wet method. As the wet granulation method, similar to the above, a fluidized bed granulation method, a crushing granulation method, a stirring granulation method, a tumbling fluidized granulation method, an extrusion granulation method and the like can be used. Crystalline cellulose may be added to the raw material mixed powder. Since the crystalline cellulose used in the present invention has a low particle density, the granulated product (tabletting granules) becomes bulky and the compression moldability becomes high. Further, since the water absorbency is high, the granulation rate is slowed down even when granulating a medicinal component powder having high solubility in water, so that the generation of coarse particles is reduced and the granulation yield is improved. The blending amount is preferably 5 to 50% by weight, more preferably 7 to 40% by weight.
Is.

【００５０】本発明は漢方薬粉末および生薬粉末の錠剤
化に極めて適している。漢方薬粉末とは、漢方医学の治
療に沿うよう生薬を一定の規則により配合したものを粉
砕し、粉末にしたもの、および、水やエタノールなどの
抽出溶媒で、上記の生薬配合物中の成分を抽出し、その
まま、あるいは乳糖などの賦形剤と混合して乾燥したエ
キス粉末のことを示す。ちなみに漢方薬の例としては、
一般用漢方製剤の２１０処方（「一般用漢方処方の手引
き」、厚生省薬務局監修、薬事時報社（１９８１））な
どを挙げることができる。また、生薬とは医薬に供され
る天然から得られる草根木皮等のことで、生薬粉末とは
これを粉砕し、粉末にしたもの、および、水やエタノー
ルなどの抽出溶媒で、成分を抽出し、そのまま、あるい
は乳糖などの賦形剤と混合して乾燥したエキス粉末のこ
とである。The present invention is very suitable for tableting Chinese herb powder and herbal powder. Herbal medicine powder is a mixture of herbal medicines according to a certain rule in accordance with the treatment of Chinese medicine, crushed into powder, and an extraction solvent such as water or ethanol. It means an extract powder that has been extracted and dried as it is or after being mixed with an excipient such as lactose. By the way, as an example of Chinese medicine,
There are 210 prescriptions for Kampo preparations for general use (“Handbook of Kampo preparations for general use”, supervised by the Pharmaceutical Affairs Bureau of the Ministry of Health and Welfare, Yakuji Jikhosha (1981)) and the like. In addition, crude drug is grass root bark etc. obtained from nature used for medicine, crude powder is crushed and powdered, and the ingredients are extracted with an extraction solvent such as water or ethanol. , As it is, or after being mixed with an excipient such as lactose and dried, it is an extract powder.

【００５１】その例としては第十二改正日本薬局方第二
部に記載の粉末生薬を挙げることができる。通常、これ
らの粉末は他の賦形剤と偏析することなく混合できる程
度の大きさである必要があり、それは最大の粒子がおお
むね３５５μｍ以下でなければならならず、累積５０重
量％の粒度で表される平均粒径は１０〜１５０μｍ程度
が適当である。漢方、生薬粉末は比較的服用量が多いに
も関わらず、服用の平易化のためにサイズの小さな錠剤
とすることが求められているが、直接粉末圧縮法にてこ
の課題を解決するためにはより成形性が高く、崩壊性の
良い賦形剤を配合する必要があった。結晶セルロースを
含めた従来の賦形剤の使用では充分な錠剤強度を得るこ
とが困難であったが、本発明を用いることでこの問題を
解決することができる。As an example thereof, a powdered crude drug described in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia Part 2 can be mentioned. In general, these powders should be of a size that they can be mixed with other excipients without segregation, which means that the largest particles should be approximately 355 μm or smaller, with a cumulative particle size of 50% by weight. Appropriate average particle size represented is about 10 to 150 μm. Despite the relatively large dose of Kampo and crude drug powders, it is required to make tablets of small size to make it easier to take, but in order to solve this problem by the direct powder compression method. Had to be blended with an excipient having higher moldability and good disintegration. Although it was difficult to obtain sufficient tablet strength by using conventional excipients including crystalline cellulose, this problem can be solved by using the present invention.

【００５２】また、本発明はコーティング皮膜を有する
顆粒の錠剤化にも、極めて適している。徐放性コーティ
ング顆粒や腸溶性コーティング顆粒などのコーティング
皮膜を有する顆粒を圧縮して錠剤にすると、圧縮応力に
よってコーティング皮膜が損傷してしまい、胃液等での
媒体中での医薬品薬効成分の溶出速度が増加してしまう
という現象が多々あった。結晶セルロースを含めた従来
の賦形剤の使用では打錠圧を低くしつつ、充分な錠剤強
度を得ることが困難であったが、本発明を用いることで
この問題を解決することができる。本発明はコーティン
グ皮膜を有する顆粒と本発明で使用する結晶セルロース
と、必要に応じて他の添加剤を混合し、圧縮成形するこ
とによってコーティング皮膜を損傷させることなく錠剤
化を可能とするものである。この場合、本発明で使用の
結晶セルロースの配合量は多いほどコーティング皮膜損
傷の低減に効果があるが、顆粒の配合量との兼ね合いか
ら、５〜６０重量％が好ましい配合量であり、さらに好
ましくは１０〜５０重量％である。The present invention is also very suitable for tableting granules having a coating film. When granules with a coating film such as sustained-release coated granules and enteric-coated granules are compressed into tablets, the coating film is damaged by the compressive stress, and the dissolution rate of the medicinal active ingredient in the medium such as gastric juice. There were many phenomena that increased. Although it has been difficult to obtain sufficient tablet strength while lowering the tableting pressure by using conventional excipients including crystalline cellulose, this problem can be solved by using the present invention. The present invention makes it possible to form tablets without damaging the coating film by mixing the granules having the coating film, the crystalline cellulose used in the present invention, and optionally other additives, and compression-molding the mixture. is there. In this case, the larger the amount of crystalline cellulose used in the present invention is, the more effective it is in reducing coating film damage. However, in consideration of the amount of granules, 5 to 60% by weight is a preferable amount, and more preferable amount is more preferable. Is 10 to 50% by weight.

【００５３】本発明は粉末の圧縮成形性を利用した充填
方式で製造されるカプセル剤に対しても好適である。本
発明で使用の結晶セルロースが原料粉末中に配合される
と、原料粉末の充填バラツキの少ないなり、よってカプ
セル剤の重量バラツキが少なくなる。また、本発明は圧
縮時の圧力、断熱圧縮による温度上昇のために医薬品薬
効成分が変質するような場合にも極めて有効である。本
発明の医薬品組成物は、必要に応じて、フィルムコーテ
ィング、糖衣、カプセル充填などの後加工を施して使用
される。The present invention is also suitable for capsules manufactured by a filling method utilizing the compression moldability of powder. When the crystalline cellulose used in the present invention is blended in the raw material powder, the variation in the filling of the raw material powder is reduced, and thus the variation in the weight of the capsule is reduced. Further, the present invention is also extremely effective in the case where the medicinal active ingredient is altered due to the pressure during compression and the temperature rise due to adiabatic compression. The pharmaceutical composition of the present invention is used after being subjected to post-processing such as film coating, sugar coating and capsule filling, if necessary.

【００５４】本発明で使用の結晶セルロースは医薬品分
野において既存の賦形剤と同様に使用される。錠剤など
への使用について前述の通りであるが、それ以外には、
ブロッキング防止や流動性改善の目的で散剤に配合した
り、充填性の改善を目的としてカプセル剤に配合するこ
ともできる。また、糖衣錠の糖衣の補強剤として糖衣液
に配合することもできる。さらに経鼻薬の分散助剤、吸
収助剤として使用することもできる。本発明は、高い圧
縮成形性を必要とするもの、たとえば食品分野における
錠剤タイプの菓子や健康食品など、化粧品分野における
固形ファンデーションなど、セラミクス分野における触
媒などに応用することができる。さらには食物繊維や食
感改良剤として食品に応用することも可能である。The crystalline cellulose used in the present invention is used in the pharmaceutical field in the same manner as the existing excipients. As described above for use in tablets, etc., other than that,
It may be incorporated into a powder for the purpose of preventing blocking and improving fluidity, or may be incorporated into a capsule for the purpose of improving filling properties. It can also be incorporated into a sugar coating liquid as a sugar coating reinforcing agent. Further, it can be used as a dispersion aid or an absorption aid for nasal medicine. INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be applied to those requiring high compression moldability, such as tablet type confectionery and health food in the food field, solid foundation in the cosmetic field, and catalysts in the ceramic field. Further, it can be applied to foods as dietary fiber and texture modifier.

【００５５】[0055]

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、これらは本発明の範囲を制限しない。なお、これま
でに説明していない、実施例および比較例におけるセル
ロース粒子水分散体、粉体試料および錠剤の物性の測定
法は下記の通りである。 ・ｐＨ［−］ セルロース粒子水分散体を２５℃に調整し、ガラス電極
式水素イオン濃度計（東亜電波工業（株）製、ｐＨメー
ター ＨＭ−２０Ｅ型）にて測定する。 ・電気伝導度［μＳ／ｃｍ］ セルロース粒子水分散体を２５℃に調整し、電気伝導度
測定装置（横河電機（株）製、ＳＣ５１ＰＯＣＫＥＴ
型）にて測定する。The present invention is described in detail below with reference to examples, but these do not limit the scope of the present invention. The methods for measuring the physical properties of the cellulose particle aqueous dispersions, powder samples and tablets in the examples and comparative examples, which have not been described so far, are as follows. -PH [-] Cellulose particle | grains aqueous dispersion is adjusted to 25 degreeC, and it measures with a glass electrode type hydrogen ion concentration meter (Toa Denpa Kogyo KK-made, pH meter HM-20E type). -Electrical conductivity [μS / cm] An aqueous dispersion of cellulose particles was adjusted to 25 ° C, and an electrical conductivity measuring device (manufactured by Yokogawa Electric Corporation, SC51POCKET) was used.
Type).

【００５６】・酢酸保持率［％］ 粉体試料約３ｇを精秤し、試料の約１０倍重量の酢酸
（純度９５％以上）に室温で３０分間浸漬する。次いで
２０００Ｇで１０分間遠心分離を行い、上澄みを除く。
こうして得られた酢酸湿潤物の重量（Ｗ）を測定し、次
いで真空加熱乾燥し、乾燥物の重量（Ｗ₀ ）を測定し、
次式にて酢酸保持率を計算する。但し、測定は２回行
い、その平均値をとった。 酢酸保持率＝１００×（Ｗ−Ｗ₀ ）／Ｗ₀ ・圧縮特性（川北の式の定数ａおよびｂ） 粉体試料５００ｍｇを精秤し、底面積が１ｃｍ² の円柱
状成形体を調製することができる片側圧縮タイプの金型
に仕込み、ハンドプレスにて２００、４００、８００、
１２００、１６００ｋｇｆ／ｃｍ² まで圧縮し、この圧
力で１０秒間保持し、次いで錠剤を取り出す。各圧力で
１０個、計５０個の錠剤を製し、それぞれの重量と厚み
を測定し、粉体の体積減少率（Ｃ）を次式より計算す
る。 Ｃ＝（Ｖ₀ −Ｖ）／Ｖ₀ (ここでＶ₀ は後述する粉体の見掛け比容積［ｃｍ³ ／
ｇ］であり、Ｖは錠剤の比容積［ｃｍ³ ／ｇ］を表
す。) 圧縮圧力ＰとＰ／Ｃの関係を最小自乗法で直線回帰し、 （Ｐ／Ｃ＝Ｓ＋Ｐ×Ｔ） その傾きＴと切片Ｓより、下記川北の式の定数ａおよび
ｂを計算する。 （ａ＝１／Ｔ、ｂ＝Ｔ／Ｓ）Acetic acid retention rate [%] About 3 g of a powder sample is precisely weighed and immersed in acetic acid (purity of 95% or more) about 10 times the weight of the sample for 30 minutes at room temperature. Then, the mixture is centrifuged at 2000 G for 10 minutes, and the supernatant is removed.
The weight (W) of the wet product of acetic acid thus obtained was measured, followed by vacuum heating and drying, and the weight (W ₀ ) of the dried product was measured.
The acetic acid retention rate is calculated by the following formula. However, the measurement was performed twice and the average value was taken. Acetic acid retention rate = 100 × (W−W ₀ ) / W ₀ · Compression characteristic (Kawakita's equation constants a and b) A powder sample 500 mg is precisely weighed to prepare a cylindrical molded body having a bottom area of 1 cm ^2. 200, 400, 800 with hand press
Compress to 1200, 1600 kgf / cm ² , hold at this pressure for 10 seconds, then remove tablets. A total of 50 tablets are produced at each pressure, a total of 50 tablets, the weight and thickness of each tablet are measured, and the volume reduction rate (C) of the powder is calculated from the following formula. C = (V ₀ −V) / V ₀ (where V ₀ is the apparent specific volume of the powder [cm ³ /
g], and V represents the specific volume of the tablet [cm ³ / g]. ) The relationship between the compression pressure P and P / C is linearly regressed by the method of least squares, and (P / C = S + P × T) From the slope T and the intercept S, the constants a and b of the following Kawakita equation are calculated. (A = 1 / T, b = T / S)

【００５７】・粒度分布および平均粒径 粉体試料の粒度分布はロータップ式篩振盪機（平工製作
所製シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８
８０１−１９８７）を用いて試料３０ｇを１０分間篩分
することにより粒度分布を測定し、その累積５０重量％
の粒度を平均粒径として表す。４５μｍ以下の留分が多
い場合はエアジェットシーブ粒度分布測定機（ＡＬＰＩ
ＮＥ製エアジェットシーブＡ２００ＬＳ型）を用いて粒
度分布を測定し、累積５０重量％の粒度を求めて平均粒
径とする。 ・見掛け比容積［ｃｍ³ ／ｇ］ １００ｃｍ³ のガラス製メスシリンダーに粉体試料を定
量フィーダーなどを用い、２〜３分間かけて疎充填し、
粉体層上面を筆のような柔らかいハケで水平にならし、
その容積を読みとる。これを粉体試料の重量で除する。
粉体試料の重量は容積が７０〜１００ｃｍ³ 程度になる
ように適宜決定する。Particle size distribution and average particle size The particle size distribution of the powder sample is measured with a JIS standard sieve (Z8 by a low tap type sieve shaker (Sieve Shaker A type manufactured by Hiraiko Seisakusho)).
80-1987), and the particle size distribution is measured by sieving 30 g of the sample for 10 minutes.
The particle size of is expressed as an average particle size. If there are many fractions of 45 μm or less, use an air jet sieve particle size analyzer (ALPI
The particle size distribution is measured using an NE-made air jet sieve A200LS type), and the cumulative particle size of 50% by weight is determined to be the average particle size.・ Apparent specific volume [cm ³ / g] 100 cm ³ of a glass graduated cylinder was used to sparsely fill the powder sample with a quantitative feeder or the like for 2 to 3 minutes,
Level the upper surface of the powder layer with a soft brush like a brush,
Read the volume. This is divided by the weight of the powder sample.
The weight of the powder sample is appropriately determined so that the volume is about 70 to 100 cm ³ .

【００５８】・見掛けタッピング比容積［ｃｍ³ ／ｇ］ 見掛け比容積を測定後、ゴム板を敷いた机の様な衝撃の
低い台の上で、手でタッピングを行う。タッピングは数
ｃｍの高さから台に垂直に落とすようにして行い、粉体
層の圧密が止まるまで行う。タッピング終了後、粉体層
の容積を読みとり、粉体試料重量で除する。 ・平均重合度［−］ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＡＮＤ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮ
Ｇ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．３ ｐ
５０２〜５０７（１９５０）に記載された銅安溶液粘度
法により測定する。 ・比表面積［ｍ² ／ｇ］ 島津製作所（株）製フローソーブ２３００を用い、吸着
ガスとして窒素ガスを使用し、ＢＥＴ法により測定す
る。Apparent tapping specific volume [cm ³ / g] After measuring the apparent specific volume, tapping is performed by hand on a table with a low impact such as a desk lined with a rubber plate. The tapping is performed by dropping it from a height of several cm vertically on the table until the compaction of the powder layer stops. After tapping, read the volume of the powder layer and divide by the powder sample weight.・ Average degree of polymerization [-] INDUSTRIAL AND ENGINEERIN
G CHEMISTRY Vol. 42, No. 3 p
502 to 507 (1950). Specific surface area [m ² / g] Measured by BET method using a flowsorb 2300 manufactured by Shimadzu Corporation and using nitrogen gas as an adsorption gas.

【００５９】・吸着水横緩和時間［秒］ 吸着水分を５〜６％（＝１００×水分重量／（水分重量
＋絶乾試料重量））に調整した粉体試料を溶液用試料管
に導入し、ブルーカー社ＦＴ−ＮＭＲ（ＡＣ２００Ｐ
型）、１Ｈ溶液ＮＭＲプローブを用いて測定する。吸着
水横緩和時間は次式より求める。 吸着水横緩和時間＝１／（得られたピークの半値幅×
π） ・結晶セルロースの確認試験 粉体試料２０ｇを３８μｍの目開きの篩を装着したエア
ジェットシーブ粒度分布測定機（ＡＬＰＩＮＥ製エアジ
ェットシーブＡ２００ＬＳ型）にて５分間ふるう。もし
篩に５重量％以上残ったら粉体試料３０ｇを水２７０ｍ
ｌに入れ、そうでなければ粉体試料４５ｇを水２５５ｍ
ｌに入れる。次いで、これを分散機（ＷＡＲＩＮＧ社、
ブレンダー７００ ３１ＢＬ４６型）にて１６０００〜
１８０００ｒｐｍで５分間撹拌する。分散液１００ｍｌ
を１００ｍｌのメスシリンダーに移し、３時間放置した
とき、液が白色不透明で気泡のない分散状を呈し、上部
に液の分離を認めなければ、その粉体試料はセルロース
粉末ではなく、結晶セルロースであると判定する。Adsorbed water lateral relaxation time [sec] Adsorbed water was adjusted to 5 to 6% (= 100 x water weight / (water weight + absolute dry sample weight)) and a powder sample was introduced into the solution sample tube. , Bruker FT-NMR (AC200P
Type), using a 1H solution NMR probe. The lateral relaxation time of adsorbed water is calculated by the following formula. Adsorption water transverse relaxation time = 1 / (obtained peak half width x
π) Crystalline Cellulose Confirmation Test 20 g of the powder sample is sifted for 5 minutes with an air jet sieve particle size distribution analyzer (Airjet Sieve A200LS type manufactured by ALPINE) equipped with a 38 μm mesh sieve. If 5% by weight or more remains on the sieve, add 30 g of powder sample to 270 m of water.
1 l, otherwise 45 g powder sample with 255 m water
Put in l. Then, this is dispersed by a disperser (WARING,
Blender 700 31BL46 type) 16000 ~
Stir at 18000 rpm for 5 minutes. 100 ml of dispersion
Was transferred to a 100 ml graduated cylinder and left standing for 3 hours, the liquid became white opaque and had no bubbles, and if separation of the liquid was not observed on the upper part, the powder sample was not cellulose powder but crystalline cellulose. Judge that there is.

【００６０】・錠剤の重量［ｍｇ］および重量ＣＶ
［％］ 錠剤１０個を精秤し、その数平均値を錠剤重量、その変
動係数を重量ＣＶとする。 ・錠剤の破壊強度［ｋｇｆ］ シュロインゲル錠剤硬度計（フロイント産業（株）製、
６Ｄ型）で錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊した時の
荷重で表す。繰り返し数は１０でその数平均値をとる。 ・錠剤の崩壊時間［秒］もしくは［分］ 第十二改正日本薬局方、一般試験法、錠剤の崩壊試験法
に準じて崩壊試験を行う。崩壊試験機は富山産業（株）
製ＮＴ−２ＨＳ型を用い、試料６個の数平均値をとる。Tablet weight [mg] and weight CV
[%] Ten tablets are precisely weighed, the number average value is the tablet weight, and the coefficient of variation is the weight CV.・ Tablet breaking strength [kgf] Schroingel tablet hardness tester (Freund Sangyo Co., Ltd.,
6D type) is applied in the diametrical direction of the tablet to express the load when the tablet is broken. The number of repetitions is 10, and the number average value is taken.・ Disintegration time [seconds] or [minutes] of tablets Perform the disintegration test according to the 12th Amended Japanese Pharmacopoeia, General Test Method, and Disintegration Test Method of Tablets. The collapse tester is Toyama Sangyo Co., Ltd.
Using NT-2HS type manufactured, the number average value of 6 samples is taken.

【００６１】・錠剤の磨損度［％］ 錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤磨損度
試験器（萱垣医理科工業（株））に入れ、２５ｒｐｍで
４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除
き、再び重量（Ｗｂ）を測定し、次式より摩損度を計算
する。 摩損度＝１００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ ・薬物溶出率［％］ 日本分光工業（株）製、自動溶出試験機ＤＴ−６００を
用い、パドル法（１００ｒｐｍ）にて測定した。試験液
は日局Ｉ液を用いた。測定は３回行い、その平均値をと
った。Tablet friability [%] The weight (Wa) of 20 tablets was measured, and this was placed in a tablet friability tester (Kayagaki Medical Science Co., Ltd.) and rotated at 25 rpm for 4 minutes. The fine powder adhering to the tablet is removed, the weight (Wb) is measured again, and the friability is calculated from the following formula. Friability = 100 x (Wa-Wb) / Wa-Drug dissolution rate [%] It was measured by a paddle method (100 rpm) using an automatic dissolution tester DT-600 manufactured by JASCO Corporation. The test liquid used was the Japanese Pharmacopoeia liquid I. The measurement was performed 3 times, and the average value was taken.

【００６２】（実施例１）市販ＤＰパルプを細断し、１
０％塩酸水溶液中で１０５℃で３０分間加水分解して得
られた酸不溶解残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整
を行い、固形分濃度１７重量％、ｐＨ６．４、電気伝導
度１２０μＳ／ｃｍ、５μｍ以下の粒子が３．０％、１
００μｍ以上の粒子が５．２％のセルロース粒子水分散
体を得た。これをドラム乾燥機（楠木製作所製ＫＤＤ−
１型、スチーム圧力３．５ｋｇｆ／ｃｍ² 、ドラム表面
温度１３６℃、ドラム回転速度２ｒｐｍ、溜め部水分散
体温度１００℃）で乾燥後、ハンマーミルで粉砕し、目
開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除き、試料Ａを得た。
試料Ａは確認試験を行うと、白色不透明で気泡がなく、
かつ、離水のないゲル状分散液となった。試料Ａの基礎
物性を表１に示す。Example 1 Commercially available DP pulp was chopped into 1 pieces.
The acid-insoluble residue obtained by hydrolysis in a 0% hydrochloric acid aqueous solution at 105 ° C. for 30 minutes is filtered, washed, pH-adjusted, and concentration-adjusted to give a solid content concentration of 17% by weight, pH 6.4, and electric conductivity of 120 μS. / Cm, particles of 5 μm or less are 3.0%, 1
An aqueous dispersion of cellulose particles having a particle size of 00 μm or more of 5.2% was obtained. Drum dryer (KDD-Kusuki Seisakusho KDD-
Type 1, steam pressure 3.5 kgf / cm ² , drum surface temperature 136 ° C., drum rotation speed 2 rpm, water dispersion temperature of reservoir 100 ° C.), then crushed with a hammer mill and coarse particles with a sieve of 425 μm. Except that a sample A was obtained.
When the confirmation test was performed on sample A, it was white opaque and had no bubbles,
Moreover, it became a gel-like dispersion liquid without water separation. Table 1 shows the basic physical properties of Sample A.

【００６３】( 実施例２)市販ＫＰパルプを細断し、後
は実施例１と同様に処理して得られた酸不溶解残渣を濾
過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整を行い、固形分濃度２１
重量％、ｐＨ８．４、電気伝導度２７５μＳ／ｃｍ、５
μｍ以下の粒子が４．２％、１００μｍ以上の粒子が
５．９％のセルロース粒子水分散体を得た。これをドラ
ム乾燥機（スチーム圧力１．２ｋｇｆ／ｃｍ² 、ドラム
表面温度１１０℃、ドラム回転速度０．５ｒｐｍ、溜め
部水分散体温度９９〜１００℃）で乾燥後、ハンマーミ
ルで粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除き、
試料Ｂを得た。試料Ｂは確認試験を行うと、白色不透明
で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液となっ
た。試料Ｂの基礎物性を表１に示す。(Example 2) Commercially available KP pulp was shredded, and the acid-insoluble residue obtained by treating in the same manner as in Example 1 was filtered, washed, pH-adjusted and concentration-adjusted to obtain a solid content concentration. 21
% By weight, pH 8.4, electric conductivity 275 μS / cm, 5
An aqueous dispersion of cellulose particles having 4.2% of particles having a size of not more than μm and 5.9% having particles having a size of 100 μm or more was obtained. This was dried with a drum dryer (steam pressure 1.2 kgf / cm ² , drum surface temperature 110 ° C., drum rotation speed 0.5 rpm, reservoir water dispersion temperature 99 to 100 ° C.), and then pulverized with a hammer mill, Remove coarse particles with a 425 μm sieve,
Sample B was obtained. When the confirmation test was performed on Sample B, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 1 shows the basic physical properties of Sample B.

【００６４】(実施例３)実施例１と同様にして得られた
酸不溶解残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整を行
い、固形分濃度１８重量％、ｐＨ７．２、電気伝導度８
４μＳ／ｃｍ、５μｍ以下の粒子が７．１％、１００μ
ｍ以上の粒子が２．１％のセルロース粒子水分散体を得
た。これを噴霧乾燥機（二流体ノズル使用、水分散体を
噴霧化する流体にはスチームを使用、噴霧圧力４ｋｇｆ
／ｃｍ² 、約１５０℃）にて乾燥したのち、目開き４２
５μｍの篩で粗大粒子を除き、試料Ｃを得た。試料Ｃは
確認試験を行うと、白色不透明で気泡がなく、かつ、離
水のないゲル状分散液となった。試料Ｃの基礎物性を表
１に示す。Example 3 The acid-insoluble residue obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, washed, adjusted in pH and adjusted in concentration to give a solid content concentration of 18% by weight, a pH of 7.2 and an electric conductivity of 8.
Particles of 4 μS / cm, 5 μm or less 7.1%, 100 μ
An aqueous dispersion of cellulose particles having 2.1% or more of particles of m or more was obtained. Spray dryer (using a two-fluid nozzle, steam is used as the fluid to atomize the water dispersion, spray pressure 4 kgf
/ Cm ² , about 150 ° C), and then open 42
Sample C was obtained by removing coarse particles with a 5 μm sieve. When the confirmation test was performed on the sample C, it was a gel-like dispersion liquid which was white and opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 1 shows the basic physical properties of Sample C.

【００６５】（比較例１）市販ＤＰパルプを細断し、１
０％塩酸水溶液中で１０５℃で３０分間加水分解して得
られた酸不溶解残渣を濾過洗浄し、固形分濃度４５重量
％、ｐＨ３．６、電気伝導度４０μＳ／ｃｍ、５μｍ以
下の粒子が１．１％、１００μｍ以上の粒子が１０．２
％のセルロース粒子水分散体を得た。これを棚段熱風乾
燥機にて８０℃で乾燥し、ハンマーミルで粉砕し、目開
き４２５μｍの篩で粗大粒子を除き、試料Ｄを得た。試
料Ｄは確認試験を行うと、白色不透明で気泡がなく、か
つ、離水のないゲル状分散液となった。試料Ｄの基礎物
性を表１に示す。 （比較例２）比較例１で得た試料を、気流式粉砕機
（（株）セイシン企業製、シングルトラックジェットミ
ルＳＴＪ−２００型）で試料供給量を変えて粉砕し、特
開昭６３−２６７７３１号公報記載の発明品に相当する
試料Ｅ、Ｆを得た。試料Ｅは確認試験を行うと、白色不
透明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液とな
ったが、試料Ｆは上部に離水が生じた。試料Ｅ、Ｆのの
基礎物性を表１に示す。Comparative Example 1 Commercially available DP pulp was chopped into 1 pieces.
The acid-insoluble residue obtained by hydrolysis in a 0% hydrochloric acid aqueous solution at 105 ° C. for 30 minutes was filtered and washed to obtain particles having a solid content concentration of 45% by weight, pH 3.6, and an electric conductivity of 40 μS / cm, 5 μm or less. 1.1%, particles of 100 μm or more 10.2
% Aqueous dispersion of cellulose particles was obtained. This was dried at 80 ° C. in a tray hot air drier, crushed with a hammer mill, and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain sample D. When a confirmation test was performed on Sample D, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 1 shows the basic physical properties of Sample D. (Comparative Example 2) The sample obtained in Comparative Example 1 was crushed by an air flow type crusher (manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd., single track jet mill STJ-200 type) while changing the sample supply amount, and then the method of Japanese Patent Laid-Open No. 63- Samples E and F corresponding to the invention products described in 267731 were obtained. When the confirmation test was conducted on the sample E, it was a white opaque gel-free dispersion liquid without water separation, but the sample F had water separation on the upper part. Table 1 shows the basic physical properties of Samples E and F.

【００６６】（比較例３）市販ＳＰパルプを細断し、１
％硫酸水溶液中で９９℃、３０分間加水分解して得られ
た酸不溶解残渣を濾過、洗浄し、固形分濃度４９重量
％、ｐＨ３．８２、電気伝導度４５μＳ／ｃｍ、５μｍ
以下の粒子が０．９％、１００μｍ以上の粒子が２０．
４％のセルロース粒子水分散体を得た。これを棚段熱風
乾燥機にて８０℃で乾燥した。乾燥物の平均重合度は４
５２であった。続いてこれをハンマーミルで粉砕し、さ
らに磁製ボールミルで１２時間粉砕し、目開き４２５μ
ｍの篩で粗大粒子を除き、特公昭５１−１７１７２号公
報記載の発明品に相当する試料Ｇを得た。試料Ｇは確認
試験を行うと、上部に離水を生じた。試料Ｇの基礎物性
を表１に示す。(Comparative Example 3) Commercially available SP pulp was chopped into 1 pieces.
Acid insoluble residue obtained by hydrolysis in 99% sulfuric acid aqueous solution at 99 ° C. for 30 minutes is filtered and washed, solid content concentration 49 weight%, pH 3.82, electric conductivity 45 μS / cm, 5 μm
0.9% of the following particles and 20% of particles of 100 μm or more.
A 4% aqueous dispersion of cellulose particles was obtained. This was dried at 80 ° C. in a tray hot air dryer. Average degree of polymerization of dried product is 4
It was 52. Subsequently, this was crushed with a hammer mill and further crushed with a porcelain ball mill for 12 hours, with an opening of 425μ.
Coarse particles were removed with a sieve of m to obtain a sample G corresponding to the invention product described in JP-B-51-17172. When the confirmation test was performed on sample G, water separation occurred at the upper part. Table 1 shows the basic physical properties of Sample G.

【００６７】[0067]

【表１】 [Table 1]

【００６８】（実施例４〜６）試料Ａ、Ｂ、Ｃ、１５０
ｇと乳糖（ＤＭＶ社製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００
Ｍ）６００ｇをポリ袋中で３分間混合し、ついでステア
リン酸マグネシウム（太平科学産業（株）製）３．７５
ｇを加え更に３０秒間混合したものを、ロータリー打錠
機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯ
ＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２Ｒの杵を用
いてターンテーブル回転速度２５ｒｐｍで打錠し、重量
２００ｍｇの錠剤を得た。その錠剤の物性を表２に示
す。 （比較例４〜６）試料Ａ、Ｂ、Ｃの代わりに試料Ｄ、
Ｅ、Ｇを用いて使用例１と同様に打錠を行った。得られ
た錠剤の物性を表２に示す。(Examples 4 to 6) Samples A, B, C and 150
g and lactose (DMV, Pharmatose 100
M) 600 g were mixed in a plastic bag for 3 minutes, and then magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) 3.75
The mixture was added with g and further mixed for 30 seconds, and the mixture was mixed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, CLEANPRESS CO.
RRECT 12HUK) was punched at a turntable rotation speed of 25 rpm using an 8 mmφ, 12R punch to obtain a tablet having a weight of 200 mg. Table 2 shows the physical properties of the tablets. (Comparative Examples 4 to 6) Instead of Samples A, B and C, Sample D,
Tableting was performed using E and G in the same manner as in Use Example 1. Table 2 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００６９】[0069]

【表２】 [Table 2]

【００７０】表２の結果より、試料Ｅを用いた場合（比
較例５）では打錠圧の増加と共に破壊強度も増加するも
のの、崩壊時間も非常に長くなっていることがわかる。
また、試料Ｄ、Ｇの場合（比較例４、６）は打錠圧が増
加しても崩壊時間はそれほど長くはならないが、破壊強
度もあまり増加しないことがわかる。これに対し、本発
明品を用いた場合（実施例４〜６）では打錠圧が増加す
ると共に錠剤の破壊強度も著しく増加するが崩壊時間は
短いままである。特に標準錠剤の破壊強度が１１ｋｇｆ
以上である試料Ａ、Ｃ（実施例４、５）では、破壊強度
が高い。これらのことから本発明を使用すれば、高い破
壊強度を有し、かつ、速崩壊性の錠剤を容易に作成する
ことが可能であることがわかる。From the results shown in Table 2, it can be seen that when Sample E is used (Comparative Example 5), the breaking strength increases as the tableting pressure increases, but the disintegration time also becomes extremely long.
Further, in the case of Samples D and G (Comparative Examples 4 and 6), it is found that even if the tableting pressure is increased, the disintegration time is not so long, but the breaking strength is not so much increased. In contrast, when the product of the present invention is used (Examples 4 to 6), the tableting pressure increases and the breaking strength of the tablet also remarkably increases, but the disintegration time remains short. Especially the breaking strength of standard tablets is 11kgf
The samples A and C (Examples 4 and 5) as described above have high fracture strength. From these facts, it is understood that, by using the present invention, a tablet having high breaking strength and rapidly disintegrating can be easily prepared.

【００７１】（実施例７）市販ＤＰパルプを細断し、４
％硫酸水溶液中で１０５℃で３時間加水分解して得られ
た酸不溶解残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整を行
い、固形分濃度１７重量％、ｐＨ６．０、電気伝導度６
２μＳ／ｃｍ、５μｍ以下の粒子が５．６％、１００μ
ｍ以上の粒子が３．１％のセルロース粒子水分散体を得
た。この水分散体を実施例１と同様にして乾燥後、ハン
マーミルで粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を
除き、試料Ｈを得た。試料Ｈは確認試験を行うと、白色
不透明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液と
なった。試料Ｈの基礎物性を表３に示す。Example 7 Commercial DP pulp was chopped into 4 pieces.
Of the acid-insoluble residue obtained by hydrolysis at 105 ° C. for 3 hours in a 15% sulfuric acid aqueous solution is filtered, washed, pH-adjusted and concentration-adjusted to obtain a solid content concentration of 17% by weight, pH 6.0 and electric conductivity of 6.
2μS / cm, 5.6% of particles of 5μm or less, 100μ
An aqueous dispersion of cellulose particles containing 3.1% of m or more particles was obtained. This aqueous dispersion was dried in the same manner as in Example 1, pulverized with a hammer mill, and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain Sample H. When the confirmation test was performed on Sample H, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 3 shows the basic physical properties of Sample H.

【００７２】（実施例８）実施例１と同様にして得られ
た酸不溶解残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整し、
固形分濃度１８重量％、ｐＨ７．３、電気伝導度１１３
μＳ／ｃｍ、５μｍ以下の粒子が３．５％、１００μｍ
以上の粒子が４．９％のセルロース粒子水分散体を得
た。この水分散体を高圧滅菌器（オートクレーブ）に入
れ、系の温度を１２１℃で２時間保ち、水分散体の温度
を１２０℃以上に上げた後、放冷し、取り出した。この
とき水分散体の内部に不可逆性の温度管理材（日油技研
工業（株）製、サーモラベルスーパーニミ３Ｋ−１１
０）を入れておき、最低１２０℃以上になったことを確
認した。取り出したときの水分散体の温度は９５℃であ
った。この水分散体をガラス板上に厚さ１ｍｍ程度に薄
くのばし、棚段熱風乾燥機にて８０℃で乾燥した後、剥
離してハンマーミルで粉砕し、目開き４２５μｍの篩で
粗大粒子を除き、試料Ｉを得た。試料Ｉは確認試験を行
うと、白色不透明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル
状分散液となった。試料Ｉの基礎物性を表３に示す。(Example 8) The acid-insoluble residue obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, washed, pH-adjusted and concentration-adjusted,
Solid content concentration 18% by weight, pH 7.3, electric conductivity 113
μS / cm, 3.5% of particles of 5 μm or less, 100 μm
An aqueous dispersion of cellulose particles having the above particles of 4.9% was obtained. This water dispersion was placed in a high-pressure sterilizer (autoclave), the system temperature was kept at 121 ° C. for 2 hours, the temperature of the water dispersion was raised to 120 ° C. or higher, then allowed to cool and taken out. At this time, an irreversible temperature control material (Thermo Label Super Nimi 3K-11, manufactured by NOF Giken Co., Ltd.) was placed inside the water dispersion.
0) was added and it was confirmed that the temperature was at least 120 ° C or higher. The temperature of the aqueous dispersion when taken out was 95 ° C. This water dispersion was thinly spread on a glass plate to a thickness of about 1 mm, dried at 80 ° C. in a tray hot air dryer, peeled and ground with a hammer mill, and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm. , Sample I was obtained. When the confirmation test was conducted on Sample I, it was a gel dispersion liquid which was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 3 shows the basic physical properties of Sample I.

【００７３】（比較例７）加水分解時間を５分間とした
以外は実施例１と同様に操作を行い、固形分濃度１７重
量％、ｐＨ８．１、電気伝導度３８μＳ／ｃｍ、５μｍ
以下の粒子が０．１％、１００μｍ以上の粒子が２２．
３％のセルロース粒子水分散体を得た。これを実施例１
同様に操作して得られた乾燥未粉砕物を、解砕機（不二
パウダル（株）製フラッシュミルＦＬ−２００型）にて
粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除き、試料
Ｊを得た。試料Ｊは確認試験を行うと、上部に離水を生
じた。試料Ｊの基礎物性を表３に示す。(Comparative Example 7) The same operation as in Example 1 was conducted except that the hydrolysis time was changed to 5 minutes, and the solid content concentration was 17% by weight, the pH was 8.1, the electric conductivity was 38 μS / cm, and 5 μm.
0.1% of the following particles and 22.
A 3% aqueous dispersion of cellulose particles was obtained. This is Example 1
The dried unpulverized product obtained in the same manner was pulverized with a pulverizer (Flash Mill FL-200 manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd.), coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm, and Sample J was obtained. Obtained. When the confirmation test was performed for sample J, water separation occurred in the upper part. Table 3 shows the basic physical properties of Sample J.

【００７４】（比較例８）レーヨン糸くずを細断し、
０．３％塩酸水溶液中で１００℃で４０分間加水分解し
て得られた酸不溶解残渣をデカンテーション法で洗浄
し、濾過、ｐＨ調整、濃度調整し、固形分濃度１０重量
％、ｐＨ７．３、電気伝導度３１０μＳ／ｃｍ、５μｍ
以下の粒子が１９．３％、１００μｍ以上の粒子が０．
０％のセルロース粒子水分散体を得た。この水分散体を
実施例１と同様にして乾燥後、気流式粉砕機で粉砕し、
目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除き、試料Ｋを得
た。試料Ｋは確認試験を行うと、上部に離水を生じた。
試料Ｋの基礎物性を表３に示す。(Comparative Example 8) Rayon yarn waste was shredded,
The acid-insoluble residue obtained by hydrolysis in a 0.3% hydrochloric acid aqueous solution at 100 ° C. for 40 minutes was washed by decantation, filtered, adjusted in pH, adjusted in concentration, solid content concentration was 10% by weight, and pH was 7. 3, electric conductivity 310μS / cm, 5μm
The following particles were 19.3%, and particles of 100 μm or more were 0.
A 0% aqueous dispersion of cellulose particles was obtained. This water dispersion was dried in the same manner as in Example 1 and then pulverized with an airflow pulverizer,
Coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain Sample K. When the confirmation test was performed for sample K, water separation occurred at the upper part.
Table 3 shows the basic physical properties of Sample K.

【００７５】（比較例９）比較例１と同様にして得た酸
不溶解残渣を濾過、洗浄、脱水し、水分５０％のウェッ
トケークを得た。このウェットケークはｐＨが３．５、
電気伝導度が４１μＳ／ｃｍであり、５μｍ以下の粒子
が１．３％、１００μｍ以上の粒子が１２．４％であっ
た。これをイソプロピルアルコールに分散し、濾過、脱
液、再分散を２回行い、さらに日本精機製作所（株）製
ゴーリンホモジナイザー１５Ｍ型にて、４００ｋｇｆ／
ｃｍ²の処理圧で３回分散処理を行った。このスラリー
にイソプロピルアルコールを加えて固形分濃度が１０重
量％になるように調整した後、窒素循環型のスプレード
ライヤーにて噴霧乾燥（送風温度１５０℃、排風温度８
３℃）を行い、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除
き、特開平２−８４４０１号公報記載の発明品に相当す
る試料Ｌを得た。試料Ｌの直径０．０１μｍ以上の細孔
の全容積（水銀ポロシメーターにて測定）は０．７ｃｍ
³ ／ｇであった。試料Ｌは確認試験を行うと、白色不透
明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液となっ
た。試料Ｌのその他の基礎物性を表３に示す。Comparative Example 9 The acid-insoluble residue obtained in the same manner as in Comparative Example 1 was filtered, washed and dehydrated to obtain a wet cake having a water content of 50%. This wet cake has a pH of 3.5,
The electrical conductivity was 41 μS / cm, particles of 5 μm or less were 1.3%, and particles of 100 μm or more were 12.4%. This was dispersed in isopropyl alcohol, filtered, deliquored, and redispersed twice, and further 400 kgf / in a Gorin homogenizer 15M type manufactured by Nippon Seiki Seisakusho Co., Ltd.
The dispersion treatment was performed three times at a treatment pressure of cm ² . Isopropyl alcohol was added to this slurry to adjust the solid content concentration to 10% by weight, and then spray drying was performed with a nitrogen circulation type spray dryer (blast temperature 150 ° C., exhaust air temperature 8
3 ° C.), and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain a sample L corresponding to the invention product described in JP-A-2-84401. The total volume of pores of sample L having a diameter of 0.01 μm or more (measured by a mercury porosimeter) is 0.7 cm.
It was ³ / g. When the confirmation test was performed on Sample L, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 3 shows other basic physical properties of the sample L.

【００７６】（比較例１０）市販ＤＰパルプを細断し、
０．５％塩酸水溶液中で１２１℃で１時間加水分解して
得られた酸不溶解残渣を濾過、洗浄、脱水し、固形分濃
度４８重量％、ｐＨ３．４、電気伝導度５３μＳ／ｃ
ｍ、５μｍ以下の粒子が３．２％、１００μｍ以上の粒
子が５．３％のセルロース粒子水分散体を得た。これを
真空乾燥機にて７０℃で乾燥し、水分４．２％の乾燥物
を得た。これをハンマーミルで粉砕し、目開き４２５μ
ｍの篩で粗大粒子を除き、特公昭４０−２６２７４号公
報記載の発明品に相当する試料Ｍを得た。試料Ｍは確認
試験を行うと、白色不透明で気泡がなく、かつ、離水の
ないゲル状分散液となった。試料Ｍの基礎物性を表３に
示す。(Comparative Example 10) Commercially available DP pulp was shredded,
The acid-insoluble residue obtained by hydrolysis in a 0.5% hydrochloric acid aqueous solution at 121 ° C. for 1 hour was filtered, washed, and dehydrated to obtain a solid content concentration of 48% by weight, pH 3.4, and an electric conductivity of 53 μS / c.
Thus, an aqueous dispersion of cellulose particles in which 3.2% of particles having a size of 5 μm or less and 3.2% of particles having a size of 100 μm or more were obtained. This was dried at 70 ° C. in a vacuum dryer to obtain a dried product having a water content of 4.2%. This is crushed with a hammer mill and the opening is 425μ.
Coarse particles were removed with a sieve of m to obtain a sample M corresponding to the invention product described in JP-B-40-26274. When the confirmation test was performed on Sample M, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 3 shows the basic physical properties of Sample M.

【００７７】[0077]

【表３】 [Table 3]

【００７８】（実施例９、１０）試料Ｈ、Ｉ、７０ｇと
乳糖（ＤＭＶ社製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ）６
３０ｇとステアリン酸マグネシウム（太平科学産業
（株）製）３．５ｇを用い、あとは使用例１と同様に打
錠した。得られた錠剤の物性を表４に示す。 （比較例１１〜１４）試料Ｈ、Ｉの代わりに試料Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍを用いて使用例４と同様に打錠を行った。得
られた錠剤の物性を表４に示す。(Examples 9 and 10) Samples H and I (70 g) and lactose (DMV, Pharmatose 100M) 6
Using 30 g and 3.5 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.), tableting was performed in the same manner as in Use Example 1. Table 4 shows the physical properties of the obtained tablets. (Comparative Examples 11 to 14) Sample J, instead of Samples H and I,
Tableting was performed using K, L and M in the same manner as in Use Example 4. Table 4 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００７９】[0079]

【表４】 [Table 4]

【００８０】表４の結果より、試料Ｌを用いた場合（比
較例１３）では打錠圧増加と共に破壊強度も増加するも
のの、崩壊時間も非常に長くなっていることがわかる。
試料Ｊを用いた場合（比較例１１）では打錠圧が増加し
てもあまり破壊強度は増加しないが、崩壊は長くなって
おり、また、平均粒径が１２０μｍより大きいので打錠
用粉体の流動性が低く、それを反映して錠剤の重量ＣＶ
が高くなっている。試料Ｋ、Ｍを用いた場合（比較例１
２、１４）では打錠圧が増加しても崩壊時間は非常に短
いが、破壊強度があまり高くならない。これに対し、本
発明品である試料Ｈ、Ｉを用いた場合（実施例９、１
０）では、その配合量が約１０重量％であるにも関わら
ず、打錠圧が増加すると共に錠剤の破壊強度も著しく増
加するが崩壊時間は比較的短く、また、重量ＣＶが低い
ことから、低添加量で高破壊強度、速崩壊性、重量均一
性の高い錠剤の作成が可能であることが分かる。From the results shown in Table 4, it can be seen that when Sample L is used (Comparative Example 13), the breaking strength increases as the tableting pressure increases, but the disintegration time also becomes extremely long.
In the case of using sample J (Comparative Example 11), the breaking strength does not increase so much even when the tableting pressure is increased, but the disintegration is long, and since the average particle size is larger than 120 μm, the tableting powder is used. Has a low fluidity, which reflects the tablet weight CV
Is high. When Samples K and M are used (Comparative Example 1)
In No. 2, 14), even if the tableting pressure is increased, the disintegration time is very short, but the breaking strength is not so high. On the other hand, when the samples H and I of the present invention were used (Examples 9 and 1)
In 0), although the compounding amount was about 10% by weight, the tableting pressure increased and the breaking strength of the tablet significantly increased, but the disintegration time was relatively short and the weight CV was low. It can be seen that it is possible to produce tablets with high breaking strength, rapid disintegration and high weight uniformity with a small amount of addition.

【００８１】（実施例１１）実施例１と同様にして得ら
れた酸不溶解残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整
し、固形分濃度１９重量％、ｐＨ６．６、電気伝導度１
２５μＳ／ｃｍ、５μｍ以下の粒子が３．２％、１００
μｍ以上の粒子が５．２％のセルロース粒子水分散体を
得た。この水分散体をドラム乾燥機（スチーム圧力５ｋ
ｇｆ／ｃｍ²、ドラム表面温度１４３℃、ドラム回転速
度５ｒｐｍ、溜め部水分散体温度１００℃）で乾燥後、
解砕機（不二パウダル（株）製フラッシュミルＦＬ−２
００型）にて粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子
を除き、試料Ｎを得た。試料Ｎは確認試験を行うと、白
色不透明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液
となった。試料Ｎの基礎物性を表５に示す。(Example 11) The acid-insoluble residue obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, washed, adjusted in pH and adjusted in concentration to obtain a solid content concentration of 19% by weight, a pH of 6.6 and an electric conductivity of 1.
25 μS / cm, 3.2% of particles of 5 μm or less, 100%
An aqueous dispersion of cellulose particles having a particle size of μm or more of 5.2% was obtained. This water dispersion was placed in a drum dryer (steam pressure 5k
gf / cm ² , drum surface temperature 143 ° C., drum rotation speed 5 rpm, and water dispersion temperature of reservoir 100 ° C.)
Crusher (Fuji Mill FL-2 made by Fuji Paudal Co., Ltd.)
00 type), and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain sample N. When a confirmation test was performed on Sample N, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 5 shows the basic physical properties of Sample N.

【００８２】（実施例１２）精製リンターを充分ほぐ
し、後は実施例１と同様に処理して得られた酸加水分解
残渣を濾過、洗浄、ｐＨ調整、濃度調整し、固形分濃度
２０重量％、ｐＨ８．２、電気伝導度５４μＳ／ｃｍ、
５μｍ以下の粒子が０．３％、１００μｍ以上の粒子が
１５．３％のセルロース粒子水分散体を得た。この水分
散体をドラム乾燥機（スチーム圧力３ｋｇｆ／ｃｍ² 、
ドラム表面温度１３１℃、ドラム回転速度１ｒｐｍ、溜
め部水分散体温度９９〜１００℃）で乾燥後、ハンマー
ミルで粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大粒子を除
き、試料Ｏを得た。試料Ｏは確認試験を行うと、白色不
透明で気泡がなく、かつ、離水のないゲル状分散液とな
った。試料Ｏの基礎物性を表５に示す。(Example 12) The purified linter was sufficiently loosened, and the acid hydrolysis residue obtained by the same treatment as in Example 1 was filtered, washed, adjusted in pH and adjusted in concentration to give a solid content of 20% by weight. , PH 8.2, electric conductivity 54 μS / cm,
An aqueous dispersion of cellulose particles having 5% or less particles of 0.3% and 100 μm or more particles of 15.3% was obtained. This water dispersion was applied to a drum dryer (steam pressure 3 kgf / cm ² ,
After being dried at a drum surface temperature of 131 ° C., a drum rotation speed of 1 rpm, and a reservoir water dispersion temperature of 99 to 100 ° C.), the mixture was ground with a hammer mill and coarse particles were removed with a sieve having an opening of 425 μm to obtain Sample O. When a confirmation test was performed on Sample O, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 5 shows the basic physical properties of Sample O.

【００８３】（比較例１５）加水分解時間を５分間とし
た以外は実施例１と同様に操作を行い、固形分濃度１７
重量％、ｐＨ６．５、電気伝導度１００μＳ／ｃｍ、５
μｍ以下の粒子が０．２％、１００μｍ以上の粒子が２
３．０％のセルロース粒子水分散体を得た。これを再び
実施例１同様に操作して試料Ｐを得た。試料Ｐは確認試
験を行うと、上部に離水を生じた。試料Ｐの基礎物性を
表５に示す。 （比較例１６）市販の結晶セルロース（アビセル＜登録
商標＞ＰＨ−１０１、旭化成工業（株）製）を試料Ｑと
した。試料Ｑは確認試験を行うと、白色不透明で気泡が
なく、かつ、離水のないゲル状分散液となった。試料Ｑ
の基礎物性を表５に示す。(Comparative Example 15) The same operation as in Example 1 was carried out except that the hydrolysis time was changed to 5 minutes.
% By weight, pH 6.5, electric conductivity 100 μS / cm, 5
0.2% of particles of less than μm, 2 of particles of more than 100 μm
A 3.0% aqueous dispersion of cellulose particles was obtained. This was again operated in the same manner as in Example 1 to obtain a sample P. When the confirmation test was performed on the sample P, water separation occurred in the upper portion. Table 5 shows the basic physical properties of Sample P. (Comparative Example 16) Commercially available crystalline cellulose (Avicel <registered trademark> PH-101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) was used as Sample Q. When a confirmation test was performed on Sample Q, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Sample Q
The basic physical properties of are shown in Table 5.

【００８４】（比較例１７）市販の結晶セルロース（ア
ビセル＜登録商標＞ＰＨ−３０１、旭化成工業（株）
製）を試料Ｒとした。試料Ｒの安息角は４１度であり、
特公昭５６−３８１２８号公報記載の発明品に相当す
る。試料Ｒは確認試験を行うと、白色不透明で気泡がな
く、かつ、離水のないゲル状分散液となった。試料Ｒの
基礎物性を表５に示す。 （比較例１８）市販の結晶セルロース（ＧＲＡＤＥ Ｍ
−１０１、ＭＩＮＧ ＴＡＩ ＣＨＥＭＩＣＡＬ Ｃ
Ｏ．，ＬＴＤ．製）を試料Ｓとした。試料Ｓは確認試験
を行うと、白色不透明で気泡がなく、かつ、離水のない
ゲル状分散液となった。試料Ｓの基礎物性を表５に示
す。Comparative Example 17 Commercially available crystalline cellulose (Avicel <registered trademark> PH-301, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.)
Was manufactured as a sample R. The angle of repose of sample R is 41 degrees,
It corresponds to the invention product described in JP-B-56-38128. When a confirmation test was performed on Sample R, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 5 shows the basic physical properties of Sample R. (Comparative Example 18) Commercially available crystalline cellulose (GRADE M
-101, MING TAI CHEMICAL C
O. , LTD. (Manufactured) was used as sample S. When a confirmation test was performed on Sample S, it was a gel dispersion liquid that was white opaque, had no bubbles, and had no water separation. Table 5 shows the basic physical properties of the sample S.

【００８５】[0085]

【表５】 [Table 5]

【００８６】（実施例１３、１４）試料Ｎ、Ｏ、１５０
ｇとフェナセチン（山本化学工業製）１５０ｇと乳糖
（ＤＭＶ社製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ）４５０
ｇをポリ袋中で３分間混合し、ついでステアリン酸マグ
ネシウム（太平科学産業（株）製）３．７５ｇを加え更
に３０秒間混合したものを、ロータリー打錠機（（株）
菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯＲＲＥＣＴ
１２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２Ｒの杵を用いてターン
テーブル回転速度２５ｒｐｍで打錠し、重量２００ｍｇ
の錠剤を得た。その錠剤の物性を表６に示す。 （比較例１９〜２３）試料Ｎ、Ｏの代わりに試料Ｆ、
Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓを用いて使用例６と同様に打錠を行っ
た。得られた錠剤の物性を表６に示す。(Examples 13 and 14) Samples N, O and 150
g and phenacetin (Yamamoto Chemical Co., Ltd.) 150 g and lactose (DMV, Pharmatose 100M) 450
g in a plastic bag for 3 minutes, then 3.75 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was added and further mixed for 30 seconds.
CLEANPRESS CORRECT manufactured by Kikusui Seisakusho
12HUK), tabletted at a turntable rotation speed of 25 rpm with a punch of 8 mmφ and 12R, and weighs 200 mg.
To obtain tablets. Table 6 shows the physical properties of the tablets. (Comparative Examples 19 to 23) Instead of Samples N and O, Sample F,
Tableting was performed using P, Q, R and S in the same manner as in Use Example 6. Table 6 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００８７】[0087]

【表６】 [Table 6]

【００８８】表６の結果より、試料Ｆを用いた場合（比
較例１９）では打錠圧の増加と共に破壊強度も増加する
ものの、崩壊時間も極端に長くなっていることがわか
る。また、試料Ｆは平均粒径が小さく、嵩高い（見掛け
比容積が大きい）ことから、打錠用粉体の流動性が低
く、それを反映して錠剤の重量ＣＶが高い。試料Ｐを用
いた場合（比較例２０）では打錠圧が増加しても崩壊時
間は非常に短いが、破壊強度があまり高くならない。市
販の結晶セルロースである試料Ｑ、Ｒ、Ｓを用いた場合
（比較例２１、２２、２３）でも同様の結果であった。
これに対し、本発明品である試料Ｎ、Ｏ（実施例１３、
１４）では打錠圧が増加すると共に錠剤の破壊強度も著
しく増加するが崩壊時間は短いままで、さらに錠剤の重
量ＣＶが低いことから、高い破壊強度を有し、速崩壊性
で、かつ、錠剤の重量均一性の高い錠剤を容易に作成す
ることが可能であることがわかる。From the results in Table 6, it can be seen that when Sample F is used (Comparative Example 19), the breaking strength increases with the increase in tableting pressure, but the disintegration time also becomes extremely long. In addition, since the sample F has a small average particle size and is bulky (the apparent specific volume is large), the fluidity of the tableting powder is low, and the tablet weight CV is high reflecting this. When Sample P is used (Comparative Example 20), even if the tableting pressure is increased, the disintegration time is very short, but the breaking strength is not so high. Similar results were obtained when using commercially available crystalline cellulose samples Q, R, and S (Comparative Examples 21, 22, and 23).
On the other hand, samples N and O (Example 13,
In 14), the tableting pressure increases significantly with the tablet breaking strength, but the disintegration time remains short and the tablet weight CV is low. Therefore, the tablet has high breaking strength, rapid disintegrating property, and It can be seen that it is possible to easily prepare a tablet having high tablet weight uniformity.

【００８９】（実施例１５〜１７）試料Ａ、Ｂ、Ｉ、４
９０ｇとカカオ末５００ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジ
ル２００、日本アエロジル）１０ｇをポリ袋中で３分間
混合し、ついでステアリン酸マグネシウム（太平科学産
業（株）製）５ｇを加え更に３０秒間混合したものを、
ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰ
ＲＥＳＳ ＣＯＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、
１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転速度２４ｒｐｍ
で打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。その錠剤の物
性を表７に示す。(Examples 15 to 17) Samples A, B, I and 4
90 g, cocoa powder 500 g, and light anhydrous silicic acid (Aerosil 200, Nippon Aerosil) 10 g were mixed in a plastic bag for 3 minutes, and then magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) 5 g was added and further mixed for 30 seconds. To
Rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho, CLEANP)
8mmφ with RESS COLRECT 12HUK),
Turntable rotation speed 24 rpm using 12R punch
The tablets were compressed with to give tablets weighing 180 mg. Table 7 shows the physical properties of the tablets.

【００９０】（比較例２４〜２７）試料Ａ、Ｂ、Ｉの代
わりに試料Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑを用いて実施例１５と同様に
打錠を行った。試料Ｄ、Ｇ、Ｑを用いた場合は打錠でき
たが、試料Ｅ（比較例２５）を用いた場合は混合粉体の
流れが悪く、打錠することができなかった。試料Ｄ、
Ｇ、Ｑを用いて得られた錠剤の物性を表７に示す。Comparative Examples 24 to 27 Tablets were compressed in the same manner as in Example 15 except that Samples D, E, G and Q were used instead of Samples A, B and I. Tablets could be tableted using Samples D, G and Q, but tableting could not be performed using Sample E (Comparative Example 25) because the flow of the mixed powder was poor. Sample D,
Table 7 shows the physical properties of the tablets obtained by using G and Q.

【００９１】[0091]

【表７】 [Table 7]

【００９２】表７の結果より、試料Ｄ、Ｇ、Ｑを用いた
場合（比較例２４、２６、２７）は打錠圧を上げても錠
剤の硬度が上がらず、実用上最低必要な４ｋｇをかろう
じて越える程度であるのに対し、試料Ａ、Ｂ、Ｉ（実施
例１５〜１７）を用いた場合は打錠圧が４００ｋｇｆ以
上で錠剤硬度が４ｋｇを越えており、本発明によって圧
縮成形性が著しく改善されたことが明らかである。 （実施例１８、１９）試料Ａ、Ｂ、８００ｇと防風通聖
散エキス粉末（防風通聖散乾燥エキス−ＡＭ、日本粉末
薬品株式会社）２００ｇとステアリン酸マグネシウム
（太平科学産業（株）製）５ｇを用い、あとは実施例１
と同様に打錠して、重量２００ｍｇの錠剤を得た。得ら
れた錠剤の物性を表８に示す。From the results of Table 7, in the case of using the samples D, G and Q (Comparative Examples 24, 26 and 27), the hardness of the tablets did not increase even when the tableting pressure was increased, and the practically required minimum of 4 kg was obtained. While it barely exceeds, when Samples A, B, and I (Examples 15 to 17) were used, the tableting pressure was 400 kgf or more and the tablet hardness exceeded 4 kg. It is clear that there is a significant improvement. (Examples 18 and 19) Samples A and B, 800 g, and windproof Tsushosan extract powder (Koutsushosan dried extract-AM, Nippon Powder Chemicals Co., Ltd.) 200 g and magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.). 5 g is used, and the rest is Example 1
Tableting was performed in the same manner as in (1) to give a tablet weighing 200 mg. Table 8 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００９３】（比較例２８、２９）試料Ａ、Ｂの代わり
に試料Ｅ、Ｑを用いて実施例１８と同様に打錠を行っ
た。試料Ｑを用いた場合（比較例２９）は打錠できた
が、試料Ｅを用いた場合（比較例２８）は混合粉体の流
れが悪く、打錠することができなかった。得られた錠剤
の物性を表８に示す。Comparative Examples 28 and 29 Tablets were compressed in the same manner as in Example 18 except that Samples E and Q were used instead of Samples A and B. When sample Q was used (Comparative Example 29), tableting was possible, but when sample E was used (Comparative Example 28), tableting could not be performed because the flow of the mixed powder was poor. Table 8 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００９４】[0094]

【表８】 [Table 8]

【００９５】表８の結果より、試料Ｑを用いた場合より
も試料Ａ、Ｂを用いた場合（実施例１８、１９）の方が
明らかに錠剤硬度が高い。試料Ａ、Ｂを用いた場合は錠
剤の崩壊性がやや劣るものの、圧縮成形性が高いので配
合量を下げても必要な錠剤硬度を得ることができるの
で、崩壊剤などを配合して崩壊性を改善することが可能
である。From the results shown in Table 8, the tablet hardness is clearly higher in the samples A and B (Examples 18 and 19) than in the sample Q. When samples A and B are used, the tablet disintegration is slightly inferior, but since the compression moldability is high, the required tablet hardness can be obtained even if the compounding amount is reduced. Can be improved.

【００９６】（実施例２０〜２２）フェナセチン（山本
化学工業）３５０ｇ、乳糖（２００Ｍ、ＤＭＶ社）１０
０ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学）５０ｇを量り
取り、ポリエチレン製の袋に入れ、１分間振り混ぜた。
これを撹拌パドルのついたプラネタリーミキサー（品川
工業所、万能混合機５ＤＭｒ型）に入れ、低速回転で撹
拌しつつ３％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹
達、ＨＰＣ−Ｍ）水溶液９０ｇを徐々に添加し、添加終
了後、３分間混合し、さらに高速で１２分間混合した。
造粒物を１４１０μｍの目開きの篩で篩過し、粗大粒子
を除去した後、棚段熱風乾燥機を用いて４０℃で１６時
間乾燥し、顆粒を得た。同様の操作を計８回行い、得た
顆粒を混合してひとまとめとし、これを顆粒Ａとした。
顆粒Ａは１４１０μｍ以上が０％、７１０〜１４１０μ
ｍが１０．５％、５００〜７１０μｍが１４．９％、３
００〜５００μｍが３３．９％、１７７〜３００μｍが
２１．２％、１７７μｍ以下が１９．５％で、平均粒径
が３５７μｍという粒度分布を有し、その粗比容積は
１．９２ｃｍ³ ／ｇであった。この顆粒４５０ｇと試料
Ａ、Ｂ、Ｉ、４０ｇとクロスカルメロースナトリウム
（「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」、ＦＭＣ社製）５ｇと軽質無
水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル）５ｇを
ポリ袋中で３分間混合し、ついでステアリン酸マグネシ
ウム（太平科学産業（株）製）２．５ｇを加え更に３０
秒間混合したものを、ロータリー打錠機（（株）菊水製
作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯＲＲＥＣＴ １２
ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブ
ル回転速度２４ｒｐｍで打錠し、重量２００ｍｇの錠剤
を得た。その錠剤の物性を表９に示す。(Examples 20 to 22) Phenacetin (Yamamoto Chemical Co., Ltd.) 350 g, lactose (200 M, DMV) 10
0 g and 50 g of corn starch (Nippon Starch Chemical Co., Ltd.) were weighed out, put in a polyethylene bag, and shaken for 1 minute.
This was put in a planetary mixer (Shinagawa Kogyosho, Universal Mixer 5DMr type) equipped with a stirring paddle, and 90 g of 3% hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-M) aqueous solution was gradually added while stirring at low speed. After the addition was completed, the mixture was mixed for 3 minutes and further mixed at high speed for 12 minutes.
The granulated product was sieved with a sieve having an opening of 1410 μm to remove coarse particles, and then dried at 40 ° C. for 16 hours using a tray hot air dryer to obtain granules. The same operation was performed a total of 8 times, and the obtained granules were mixed and put together into a granule A.
Granule A is 0% at 1410 μm or more, 710-1410 μm
m is 10.5%, 500-710 μm is 14.9%, 3
0 to 500 μm is 33.9%, 177 to 300 μm is 21.2%, 177 μm or less is 19.5%, and the average particle size is 357 μm, and the coarse specific volume thereof is 1.92 cm ³ / g. Met. 450 g of these granules, 40 g of samples A, B, I, 5 g of croscarmellose sodium (“Ac-Di-Sol”, manufactured by FMC) and 5 g of light anhydrous silicic acid (Aerosil 200, Nippon Aerosil) 3 in a plastic bag Mix for a minute, then add 2.5 g of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) for another 30 minutes.
The mixture for 2 seconds was mixed with a rotary tableting machine (CLEANPRESS CORRECT 12 manufactured by Kikusui Seisakusho KK).
HUK) was tableted at a turntable rotation speed of 24 rpm using a punch of 8 mmφ and 12R to obtain a tablet having a weight of 200 mg. Table 9 shows the physical properties of the tablets.

【００９７】（比較例３０〜３３）実施例２０で調製し
た顆粒４５０ｇと試料Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、４０ｇとクロス
カルメロースナトリウム（「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」、Ｆ
ＭＣ社製）１０ｇを用いる以外は実施例２０と同様にし
て打錠を行った。得られた錠剤の物性を表９に示す。 （比較例３４）実施例２０で調製した顆粒５００ｇとス
テアリン酸マグネシウム（太平科学産業（株）製）２．
５ｇを加え更に３０秒間混合したものを、実施例２０と
同様に打錠を行った。得られた錠剤の物性を表９に示
す。Comparative Examples 30 to 33 450 g of the granules prepared in Example 20 and 40 g of samples D, E, G, Q and croscarmellose sodium (“Ac-Di-Sol”, F)
Tableting was performed in the same manner as in Example 20 except that 10 g (manufactured by MC) was used. Table 9 shows the physical properties of the obtained tablets. (Comparative Example 34) 500 g of the granules prepared in Example 20 and magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) 2.
The mixture obtained by adding 5 g and further mixing for 30 seconds was tableted in the same manner as in Example 20. Table 9 shows the physical properties of the obtained tablets.

【００９８】[0098]

【表９】 [Table 9]

【００９９】表９の結果より、公知の賦形剤および添加
剤との組み合わせで打錠を行った場合（比較例３０〜３
３）は顆粒と滑沢剤の混合物を打錠した場合（比較例３
４）に比べ、ある程度の圧縮成形性と崩壊性の改善がみ
られるが、本発明の場合（実施例３０〜３３）はそれよ
りもさらに圧縮成形性が向上し、崩壊性が良好となるこ
とが明らかである。From the results shown in Table 9, tableting was carried out in combination with known excipients and additives (Comparative Examples 30 to 3).
3) is obtained by tableting a mixture of granules and a lubricant (Comparative Example 3).
Compared with 4), compression moldability and disintegration are improved to some extent, but in the case of the present invention (Examples 30 to 33), compression moldability is further improved and disintegration is improved. Is clear.

【０１００】（実施例２３、２４）サリチル酸ナトリウ
ム（純生薬品工業）２９５ｇ、乳糖（２００Ｍ、ＤＭＶ
社）１２５ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学）３
２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成工業、アビセル＜登
録商標＞ＰＨ−１０１、）４５ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース（日本曹達、ＨＰＣ−Ｌ）２．５ｇを使用
し、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の替わり
に精製水４２．５ｇ使用する以外は顆粒Ａと同様に操作
して、顆粒Ｂを得た。顆粒Ｂは１４１０μｍ以上が０．
４％、７１０〜１４１０μｍが１６．１％、５００〜７
１０μｍが２５．２％、３００〜５００μｍが３５．２
％、１７７〜３００μｍが１５．５％、１７７μｍ以下
が７．６％で、平均粒径が４５３μｍという粒度分布を
有し、その粗比容積は１．４８ｃｍ³／ｇであった。こ
の顆粒４２５ｇと試料Ａ、Ｂ、５０ｇとクロスカルメロ
ースナトリウム（「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」、ＦＭＣ社
製）２５ｇをポリ袋中で３分間混合し、ついでステアリ
ン酸マグネシウム（太平科学産業（株）製）２．５ｇを
加え更に３０秒間混合したものを、ロータリー打錠機
（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯＲ
ＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２Ｒの杵を用い
てターンテーブル回転速度２４ｒｐｍで打錠し、重量２
００ｍｇの錠剤を得た。その錠剤の物性を表１０に示
す。Examples 23 and 24 295 g of sodium salicylate (Junsei Pharmaceutical Co., Ltd.), lactose (200 M, DMV)
Company) 125 g, corn starch (Nippon Starch Chemical) 3
2.5 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei, Avicel <registered trademark> PH-101,) 45 g, and hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-L) 2.5 g were used instead of the 3% hydroxypropyl cellulose aqueous solution for purification. Granule B was obtained in the same manner as in Granule A except that 42.5 g of water was used. Granule B has a particle size of 1410 μm or more of 0.
4%, 710 to 1410 μm 16.1%, 500 to 7
10 μm is 25.2%, 300 to 500 μm is 35.2%
%, 177 to 300 μm was 15.5%, 177 μm or less was 7.6%, the average particle size was 453 μm, and the coarse specific volume was 1.48 cm ³ / g. 425 g of the granules, 50 g of samples A and B, and 25 g of croscarmellose sodium (“Ac-Di-Sol”, manufactured by FMC) were mixed in a plastic bag for 3 minutes, and then magnesium stearate (Tahira Science & Industry Co., Ltd.). (Made by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., CLEANPRESS COR)
RECT 12HUK) with a punch of 8 mmφ, 12R and tableting at a turntable rotation speed of 24 rpm.
A 00 mg tablet was obtained. Table 10 shows the physical properties of the tablets.

【０１０１】（比較例３５）試料Ａ、Ｂの代わりに試料
Ｑを用いて実施例２３と同様に打錠を行った。得られた
錠剤の物性を表１０に示す。 （比較例３６）実施例２３で調製した顆粒５００ｇとス
テアリン酸マグネシウム（太平科学産業（株）製）２．
５ｇを加え更に３０秒間混合したものを、実施例４と同
様に打錠を行った。得られた錠剤の物性を表１０に示
す。Comparative Example 35 Tableting was performed in the same manner as in Example 23 except that Sample Q was used instead of Samples A and B. Table 10 shows the physical properties of the obtained tablets. (Comparative Example 36) 500 g of the granules prepared in Example 23 and magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.)
The mixture was added with 5 g and further mixed for 30 seconds, and the mixture was tableted in the same manner as in Example 4. Table 10 shows the physical properties of the obtained tablets.

【０１０２】[0102]

【表１０】 [Table 10]

【０１０３】表１０の結果より、公知の賦形剤を用いた
場合（比較例３５）は顆粒と滑沢剤の混合物を打錠した
場合（比較例３６）に比べ、崩壊性の改善がみられるも
のの、圧縮成形性はあまり向上していない。これに対
し、本発明の場合（実施例２３、２４）は崩壊性のみな
らず、圧縮成形性にも明らかな向上がみられる。From the results shown in Table 10, the disintegration was improved in the case of using the known excipient (Comparative Example 35) as compared with the case of tableting the mixture of the granules and the lubricant (Comparative Example 36). However, the compression moldability is not so improved. On the other hand, in the case of the present invention (Examples 23 and 24), not only the disintegration property but also the compression moldability is clearly improved.

【０１０４】（実施例２５、２６）試料Ａ、Ｈ、１ｋｇ
と乳糖（２００Ｍ、ＤＭＶ社）１ｋｇとフェナセチン
（山本化学工業）３ｋｇをポリ袋中で３分間混合し、次
いでステアリン酸マグネシウム（太平科学産業（株））
１０ｇを加え、３０秒間ゆっくり混合した。この混合粉
体を乾式造粒機（ホソカワミクロン（株）製、ファーマ
パクタＬ２００／５０Ｐ型、凹面横溝ロール使用、スト
レートスクリュウ使用）にて、ロール回転数を５ｒｐｍ
とし、ロール間作用応力が３トンになるようにスクリュ
ウ回転数を調節し、圧縮シートを得た。これを乾式顆粒
機（白井松器機械（株）、ＥＲＷＥＫＡ）にて解砕し、
１４１０μｍの目開きの篩いでふるい、オン分を再び解
砕した。オン分が約１０重量％以下になるまで計５〜８
回解砕を行い、オン分を除き、打錠用顆粒を得た。この
打錠用顆粒５００ｇにステアリン酸マグネシウム１．５
ｇを加え更に３０秒間混合したものを、ロータリー打錠
機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯ
ＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２Ｒの杵を用
いてターンテーブル回転速度２４ｒｐｍで打錠し、重量
２００ｍｇの錠剤を得た。その錠剤の物性を表１１に示
す。 （比較例３７、３８）試料Ａ、Ｈのかわりに試料Ｍ、Ｒ
を用い、後は実施例２５と同様に操作し、打錠した。得
られた錠剤の物性を表１１に示す。(Examples 25 and 26) Samples A, H and 1 kg
1 kg of lactose (200M, DMV) and 3 kg of phenacetin (Yamamoto Chemical Co., Ltd.) were mixed in a plastic bag for 3 minutes, and then magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.)
10 g was added and mixed gently for 30 seconds. This mixed powder is dried with a dry granulator (Hosokawa Micron Co., Ltd., Pharmapactor L200 / 50P type, concave lateral groove roll is used, straight screw is used), and the roll speed is 5 rpm.
Then, the screw rotation speed was adjusted so that the action stress between the rolls was 3 tons, and a compressed sheet was obtained. This was crushed with a dry granulator (Shirai Matsuki Kikai Co., Ltd., ERWEKA),
After sieving with a sieve having an opening of 1410 μm, the on portion was crushed again. 5 to 8 until the ON content falls below approximately 10% by weight
The granules for tableting were obtained by crushing and removing the ON content. 1.5 g of magnesium stearate was added to 500 g of the granules for tableting.
The mixture was added with g and further mixed for 30 seconds, and the mixture was mixed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, CLEANPRESS CO.
RRECT 12HUK) was used for tableting at a turntable rotation speed of 24 rpm using an 8 mmφ, 12R punch to obtain a tablet having a weight of 200 mg. Table 11 shows the physical properties of the tablets. (Comparative Examples 37 and 38) Samples M and R instead of Samples A and H
The same procedure as in Example 25 was performed thereafter, and tableting was performed. Table 11 shows the physical properties of the obtained tablets.

【０１０５】[0105]

【表１１】 [Table 11]

【０１０６】表１１の結果より、公知の賦形剤を用いた
場合（比較例３７、３８）に比べ本発明（実施例２５、
２６）は錠剤硬度が高くなり、かつ、錠剤摩損度も著し
く低減していることが明らかである。 （実施例２７）結晶セルロース球形顆粒（セルフィア＜
登録商標＞ＣＰ−３０５、旭化成工業（株）製）２０ｋ
ｇを転動流動装置（マルチプレックスＭＰ−２５型、
（株）パウレック製）に仕込み、これをブレード回転数
２４０ｒｐｍ、給気量７ｍ³／ｍｉｎ、給気温度７５
℃、排気温度３６℃で転動流動し、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ−ＬＥＰ、信越化学工業（株））２
重量％、ビタミンＢ２（日本ロッシュ（株））１０重量
％の水溶液を８８ｇ／ｍｉｎの速度で、タンジェンシャ
ルで４．１ｋｇ噴霧し、乾燥し、ビタミンＢ２を２重量
％含有する球形素顆粒を得た。（「タンジェンシャル」
とは噴霧するスプレーガンの位置と方向を意味するもの
であり、粒子が転動作用受け比較的粒子密度が高くなる
位置、つまり装置下部にあるブレードのやや上の空間
に、ブレードの回転と同方向にコーティングする液を噴
霧するようスプレーガンをセットすることをいう）From the results in Table 11, the present invention (Example 25, Example 25, Comparative Example 37, 38) was compared with the case of using known excipients (Comparative Examples 37, 38).
No. 26) has a high tablet hardness and a significantly reduced tablet friability. (Example 27) Spherical granules of crystalline cellulose (Selphia <
Registered trademark> CP-305, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 20k
g is a rolling flow device (multiplex MP-25 type,
(Manufactured by Paulec Co., Ltd.), the blade rotation speed 240 rpm, air supply amount 7 m ³ / min, air supply temperature 75
Hydroxypropyl cellulose (HPC-LEP, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 2
By weight, 4.1 kg of an aqueous solution containing 10% by weight of vitamin B2 (Nippon Roche Co., Ltd.) was sprayed tangentially at 4.1 kg at a rate of 88 g / min and dried to obtain spheroidal granules containing 2% by weight of vitamin B2. It was ("Tangential"
Means the position and direction of the spray gun that sprays, and is the same as the rotation of the blade at the position where the particles for rolling motion have a relatively high particle density, that is, in the space slightly above the blade at the bottom of the device. (Set the spray gun to spray the coating liquid in one direction)

【０１０７】この球形素顆粒１．５ｋｇを転動流動装置
（マルチプレックスＭＰ−０１型、（株）パウレック
製）に仕込み、これをブレード回転数３８０ｒｐｍ、給
気量７５ｍ³ ／ｈｒ、給気温度７５℃、排気温度３５℃
で転動流動し、フィルムコーティング液を２１ｇ／ｍｉ
ｎの速度で、タンジェンシャルで５６４ｇ噴霧し、乾燥
した。このコーティング顆粒は熱風乾燥機中で８０℃で
１時間熱処理を行った。フィルムコーティング液は水系
懸濁型フィルムコーティング剤（Ａｑｕａｃｏａｔ Ｅ
ＣＤ−３０、ＦＭＣ社製）１００重量部に対してクエン
酸トリエチル（シトロフレックス＜登録商標＞２ ＳＣ
−６０、ファィザー（株））７．５重量部加え、ホモミ
キサーで１時間分散した後、純水８０重量部を加え、軽
く撹拌したものを使用した。このコーティング顆粒から
のビタミンＢ２の４時間後溶出率を表１２に示す。（ち
なみにこの顆粒は試験液がＩ液であっても、ＩＩ液であ
っても溶出速度に差は見られなかったので、以降の測定
はＩ液で行った）1.5 kg of the spherical elementary granules were charged into a tumbling flow device (Multiplex MP-01 type, manufactured by Paulec Co., Ltd.), which was rotated at a blade rotation speed of 380 rpm, an air supply amount of 75 m ³ / hr, and an air supply temperature. 75 ℃, exhaust temperature 35 ℃
It rolls and flows at a film coating liquid of 21 g / mi
At a rate of n, 564 g was tangentially sprayed and dried. The coated granules were heat-treated at 80 ° C. for 1 hour in a hot air dryer. The film coating solution is an aqueous suspension type film coating agent (Aquacoat E
Triethyl citrate (Citroflex <registered trademark> 2 SC for 100 parts by weight of CD-30, manufactured by FMC)
-60, Fizer Co., Ltd. 7.5 parts by weight was added, and the mixture was dispersed for 1 hour with a homomixer, then 80 parts by weight of pure water was added and lightly stirred. Table 12 shows the dissolution rate of vitamin B2 from the coated granules after 4 hours. (By the way, no difference was observed in the dissolution rate between these granules regardless of whether the test solution was solution I or solution II, so the subsequent measurements were carried out with solution I).

【０１０８】この顆粒２８０ｇに試料Ａ、１２０ｇを加
え、ポリ袋中で３分間混合し、さらにステアリン酸マグ
ネシウム（太平科学産業（株））２ｇを加え、ゆっくり
と３０秒間混合を行ったものをロータリー打錠機
（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯＲ
ＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で１２ｍｍφの杵を用いてター
ンテーブル回転速度２４ｒｐｍ、打錠圧５００ｋｇｆで
打錠し、重量６００ｍｇのコーティング顆粒含有錠剤を
得た。その錠剤の物性およびビタミンＢ２の４時間後溶
出率を表１２に示す。 （実施例２８）実施例２７で調製したコーティング顆粒
２８０ｇと試料Ｈ、１２０ｇを用い、打錠圧を５５０ｋ
ｇｆとする以外は実施例２７と同様に操作してコーティ
ング顆粒含有錠剤を得た。その錠剤の物性およびビタミ
ンＢ２の４時間後溶出率を表１２に示す。To 280 g of the granules, 120 g of sample A was added, mixed in a plastic bag for 3 minutes, further added with 2 g of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.), and slowly mixed for 30 seconds. Tablet press (CLEANPRESS COR manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.)
RECT 12HUK) was pressed with a 12 mmφ punch at a turntable rotation speed of 24 rpm and a tableting pressure of 500 kgf to obtain a tablet containing coated granules having a weight of 600 mg. Table 12 shows the physical properties of the tablets and the dissolution rate of vitamin B2 after 4 hours. (Example 28) Using the coated granules (280 g) prepared in Example 27 and Sample H (120 g), the tableting pressure was 550 k.
A tablet containing coated granules was obtained in the same manner as in Example 27 except that gf was used. Table 12 shows the physical properties of the tablets and the dissolution rate of vitamin B2 after 4 hours.

【０１０９】（比較例３９）実施例２７で調製したコー
ティング顆粒２８０ｇと試料Ｍ、１２０ｇを用い、打錠
圧を７００ｋｇｆとする以外は実施例２７と同様に操作
してコーティング顆粒含有錠剤を得た。その錠剤の物性
およびビタミンＢ２の４時間後溶出率を表１２に示す。 （比較例４０）実施例２７で調製したコーティング顆粒
２８０ｇと試料Ｒ、１２０ｇを用い、打錠圧を８００ｋ
ｇｆとする以外は実施例２７と同様に操作してコーティ
ング顆粒含有錠剤を得た。その錠剤の物性およびビタミ
ンＢ２の４時間後溶出率を表１２に示す。(Comparative Example 39) A coated granule-containing tablet was obtained in the same manner as in Example 27 except that 280 g of the coated granule prepared in Example 27 and 120 g of sample M were used, and the tableting pressure was 700 kgf. . Table 12 shows the physical properties of the tablets and the dissolution rate of vitamin B2 after 4 hours. (Comparative Example 40) Using 280 g of the coated granules prepared in Example 27 and 120 g of sample R, the tableting pressure was 800 k.
A tablet containing coated granules was obtained in the same manner as in Example 27 except that gf was used. Table 12 shows the physical properties of the tablets and the dissolution rate of vitamin B2 after 4 hours.

【０１１０】[0110]

【表１２】 [Table 12]

【０１１１】表１２を見てわかるように、打錠圧を調整
して、実用強度である約５ｋｇｆに各錠剤の強度をそろ
えたところ、本発明では打錠圧が低くても成形が可能
（実施例２７、２８）であるのに対し、公知の賦形剤を
用いた場合は打錠圧を高める必要があった（比較例３
９、４０）。そのために本発明ではコーティング皮膜が
損傷せず、コーティング顆粒と同程度のビタミンＢ２の
溶出性であったが、公知の賦形剤を用いた場合ではコー
ティング皮膜が損傷し、溶出性が著しく増加してしまっ
た。As can be seen from Table 12, the tableting pressure was adjusted so that the strength of each tablet was adjusted to the practical strength of about 5 kgf. In the present invention, molding was possible even when the tableting pressure was low ( In contrast to Examples 27 and 28), it was necessary to increase the tableting pressure when using a known excipient (Comparative Example 3).
9, 40). Therefore, in the present invention, the coating film was not damaged, and the elution property of vitamin B2 was similar to that of the coated granules. However, when a known excipient was used, the coating film was damaged and the elution property was remarkably increased. I got it.

【０１１２】（実施例２９）エテンザミド（岩城製薬）
１００ｇ、乳糖（２００Ｍ、ＤＭＶ社）７００ｇ、トウ
モロコシデンプン（日澱化学）１００ｇ、試料Ｃ、１０
０ｇを量り取り、高速混合造粒機（五橋製作所製、ＮＳ
Ｋ２５０型）に仕込み、攪拌羽根の回転速度５００ｒｐ
ｍで１分間回転させることによりよく混合し、ついで６
％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−
Ｌ）水溶液２００ｇを１分間かけて添加し、添加終了後
５分間の造粒を行った。これを４０℃で１５時間乾燥
し、造粒物を得た。造粒物の粗大粒子（＋１４１０μ
ｍ）は５．５％であり、それを除いた成分の粒度分布
は、＋７１０μｍが２．７％、５００〜７１０μｍが
２．０％、３００〜５００μｍが８．９％、１７７〜３
００μｍが４３．２％、１０５〜１７７μｍが３４．１
％、７４〜１０５μｍが７．５％、−７４μｍが１．６
％、粗比容積は２．０９ｃｍ³ ／ｇであった。この顆粒
５００ｇとステアリン酸マグネシウム（太平科学産業
（株）製）２．５ｇをポリ袋中で３０秒間混合し、ロー
タリー打錠機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥ
ＳＳ ＣＯＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で８ｍｍφ、１２
Ｒの杵を用いてターンテーブル回転速度２４ｒｐｍで打
錠し、重量２００ｍｇの錠剤を得た。その錠剤の物性を
表１３に示す。(Example 29) Ethenzamid (Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.)
100 g, lactose (200 M, DMV) 700 g, corn starch (Nippon Starch Chemical) 100 g, sample C, 10
Weighing 0g, high speed mixing granulator (manufactured by Gohashi Seisakusho, NS
K250 type), stirring blade rotation speed 500 rp
Mix well by spinning for 1 minute at m, then 6
% Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-
L) 200 g of the aqueous solution was added over 1 minute, and granulation was performed for 5 minutes after the addition was completed. This was dried at 40 ° C. for 15 hours to obtain a granulated product. Coarse particles of granulated product (+ 1410μ
m) is 5.5%, and the particle size distribution of the components excluding it is 2.7% at +710 μm, 2.0% at 500 to 710 μm, 8.9% at 300 to 500 μm, and 177 to 3
00 .mu.m is 43.2%, 105-177 .mu.m is 34.1%.
%, 74-105 μm is 7.5%, -74 μm is 1.6
%, The crude specific volume was 2.09 cm ³ / g. 500 g of these granules and 2.5 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were mixed in a plastic bag for 30 seconds, and then rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho, CLEANPRE).
8 mmφ, 12 with SS COLRECT 12HUK)
Tableting was performed using an R punch at a turntable rotation speed of 24 rpm to give a tablet having a weight of 200 mg. Table 13 shows the physical properties of the tablets.

【０１１３】（比較例４１）試料Ｃの代わりに試料Ｑを
用いて実施例２９と同様に造粒を行った。得られた造粒
物の粗大粒子（＋１４１０μｍ）は６．９％であり、そ
れを除いた成分の粒度分布は、＋７１０μｍが２．３
％、５００〜７１０μｍが１．５％、３００〜５００μ
ｍが４．８％、１７７〜３００μｍが３１．４％、１０
５〜１７７μｍが４４．３％、７４〜１０５μｍが１
２．１％、−７４μｍが３．６％、粗比容積は１．８８
ｃｍ³ ／ｇであった。この顆粒を用いて実施例２９と同
様に打錠を行った。得られた錠剤の物性を表１３に示
す。(Comparative Example 41) Granulation was performed in the same manner as in Example 29 except that Sample Q was used instead of Sample C. The coarse particles (+1410 μm) of the obtained granulated product were 6.9%, and the particle size distribution of the components excluding it was +710 μm of 2.3.
%, 500-710 μm is 1.5%, 300-500 μm
m is 4.8%, 177 to 300 μm is 31.4%, 10
5 to 177 μm is 44.3%, 74 to 105 μm is 1
2.1%, -74 μm 3.6%, crude specific volume 1.88
It was cm ³ / g. The granules were tableted in the same manner as in Example 29. Table 13 shows the physical properties of the obtained tablets.

【０１１４】[0114]

【表１３】 [Table 13]

【０１１５】本発明品である実施例２９の顆粒は、従来
技術である比較例４１の顆粒と比較し粗比容積が大き
く、その打錠物はより成形性が高いことが期待された。
表１３にはその打錠結果が示されているが、やはり、実
施例２９の顆粒は成形性が高く、本発明の効果が確認さ
れた。The granules of Example 29, which is a product of the present invention, had a larger crude specific volume than the granules of Comparative Example 41, which is a conventional technique, and it was expected that the tableted product had higher moldability.
The tableting results are shown in Table 13, and again, the granules of Example 29 had high moldability, and the effect of the present invention was confirmed.

【０１１６】[0116]

【発明の効果】本発明は圧縮成形性に優れるので錠剤の
成形に適用した場合、少量の配合で成形が可能なので、
小型錠やかぜ薬のような賦形剤の配合に制限があるよう
な場合に有用である。また、低い圧縮力で成形が可能で
あるから顆粒含有錠のような高い圧縮力を避けなければ
ならない場合にも有用である。さらに、同時に崩壊性に
優れるので特に崩壊剤を配合することなく錠剤を製する
ことが可能である。INDUSTRIAL APPLICABILITY Since the present invention is excellent in compression moldability, it can be molded with a small amount of compound when applied to tablet molding.
It is useful when there are restrictions on the formulation of excipients such as small tablets and cold remedies. Further, since it can be molded with a low compression force, it is also useful when high compression force such as a granule-containing tablet must be avoided. Furthermore, since it is also excellent in disintegrability, it is possible to produce tablets without particularly blending a disintegrant.

フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平6−204170 (32)優先日 平成６年８月８日(1994．8．8) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 大谷 哲也 宮崎県延岡市旭町６丁目4100番地 旭化 成工業株式会社内 (72)発明者 本田 洋介 宮崎県延岡市旭町６丁目4100番地 旭化 成工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭54−20126（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/38 Continuation of front page (31) Priority claim number Japanese Patent Application No. 6-204170 (32) Priority date August 8, 1994 (August 1994) (33) Priority claim country Japan (JP) (72) Inventor Tetsuya Otani 6-4100 Asahi-cho, Nobeoka-shi, Miyazaki Prefecture Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. (72) Inventor Yosuke Honda, Asahi-kasei Kogyo Co., Ltd. 6-4100 Asahi-cho, Nobeoka-shi Miyazaki (56) References JP-A-54-20126 (JP, A) (58) Fields investigated (Int.Cl. ⁷ , DB name) A61K 47/38

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 医薬品薬効成分粉末と、ａ）平均重合度
が１５０〜２２０、ｂ）見掛け比容積が４．０〜６．０
ｃｍ³ ／ｇ、ｃ）見掛けタッピング比容積が２．４ｃｍ
³ ／ｇ以上、ｄ）比表面積が２０ｍ² ／ｇ未満、ｅ）酢
酸保持率が２８０％以上、ｆ）３５５μｍ以上の粒子が
５重量％未満で、かつ、平均粒径が３０〜１２０μｍの
粒度分布を有し、ｇ）下記（１）式で示される圧縮特性
と、ｈ）５００ｍｇを量り取り、次いでこれを１００ｋ
ｇｆ／ｃｍ² で１０秒間圧縮するときに得られる底面の
面積が１ｃｍ² の円柱状成形体が、直径方向の破壊強度
が１０ｋｇｆ以上で、かつ、崩壊時間が１００秒以内と
なる圧縮成形特性をもつ結晶セルロースを含有してなる
ことを特徴とする医薬品組成物。 【数１】 （但し、ａ＝０．８５〜０．９０，ｂ＝０．０５〜０．
１０であり、そしてＰは粉体の圧縮圧力［ｋｇｆ／ｃｍ
² ］、Ｖ₀ は粉体の見掛け比容積［ｃｍ³ ／ｇ］、Ｖは
圧縮圧力Ｐにおける粉体あるいは錠剤の比容積［ｃｍ³
／ｇ］を表す）1. A pharmaceutical active ingredient powder, a) an average degree of polymerization of 150 to 220, and b) an apparent specific volume of 4.0 to 6.0.
cm ³ / g, c) Apparent tapping specific volume is 2.4 cm
³ / g or more, d) specific surface area of less than 20 m ² / g, e) acetic acid retention of 280% or more, f) less than 5% by weight of particles of 355 μm or more, and average particle size of 30 to 120 μm Has a distribution, g) the compression characteristics shown by the following formula (1), and h) weighs 500 mg, and then weighs 100 k
A columnar molded article having a bottom surface area of 1 cm ² obtained by compressing at gf / cm ² for 10 seconds has a compression molding property such that the breaking strength in the diametrical direction is 10 kgf or more and the collapse time is within 100 seconds. A pharmaceutical composition comprising crystalline cellulose having [Equation 1] (However, a = 0.85-0.90, b = 0.05-0.
10 and P is the compression pressure of the powder [kgf / cm
² ], V ₀ is the apparent specific volume of the powder [cm ³ / g], V is the specific volume of the powder or tablet at the compression pressure P [cm ³
/ G]) 【請求項２】 結晶セルロースが、吸着水分が５〜６％
である時に、０．０００２４秒以下の吸着水横緩和時間
（１Ｈ溶液ＮＭＲプルーブを用いたプロトンＮＭＲスペ
クトル法にて測定）を有するものであることを特徴とす
る、請求項１記載の医薬品組成物。2. Crystalline cellulose has an adsorbed water content of 5 to 6%.
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which has a lateral relaxation time of adsorbed water of 0.00024 seconds or less (measured by a proton NMR spectrum method using a 1H solution NMR probe). .. 【請求項３】 医薬品組成物が、直接粉末圧縮法により
得られる錠剤であることを特徴とする、請求項１もしく
は２記載の医薬品組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is a tablet obtained by a direct powder compression method. 【請求項４】 医薬品組成物が、乾式造粒法により得ら
れる顆粒、もしくは該顆粒を圧縮成形して得られる錠剤
であることを特徴とする、請求項１もしくは２記載の医
薬品組成物。4. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the pharmaceutical composition is a granule obtained by a dry granulation method, or a tablet obtained by compression molding the granule. 【請求項５】 医薬品組成物が、湿式造粒法により得ら
れる顆粒、もしくは該顆粒を圧縮成形して得られる錠剤
であることを特徴とする、請求項１もしくは２記載の医
薬品組成物。5. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is a granule obtained by a wet granulation method or a tablet obtained by compression molding the granule. 【請求項６】 医薬品組成物が、乾式造粒法により得ら
れる顆粒もしくは湿式造粒法により得られる顆粒と請求
項１記載の結晶セルロースを圧縮成形して得られる錠剤
であることを特徴とする、請求項１もしくは２記載の医
薬品組成物。6. The pharmaceutical composition is a granule obtained by a dry granulation method or a granule obtained by a wet granulation method and a tablet obtained by compression-molding the crystalline cellulose according to claim 1. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2. 【請求項７】 医薬品組成物が、乾式造粒法により得ら
れる顆粒もしくは湿式造粒法により得られる顆粒と請求
項１記載の結晶セルロースとその他の錠剤原料粉末を圧
縮成形して得られる錠剤であることを特徴とする、請求
項１もしくは２記載の医薬品組成物。7. A pharmaceutical composition comprising granules obtained by a dry granulation method or granules obtained by a wet granulation method, and tablets obtained by compression molding crystalline cellulose according to claim 1 and other tablet raw material powders. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is characterized in that 【請求項８】 その他の錠剤原料粉末として崩壊剤と流
動化剤を使用することを特徴とする、請求項７記載の医
薬品組成物。8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein a disintegrant and a fluidizing agent are used as the other powdered raw materials for tablets. 【請求項９】 医薬品薬効成分粉末が、漢方薬粉末もし
くは生薬粉末であることを特徴とする、請求項１もしく
は２記載の医薬品組成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the medicinal ingredient powder is a Chinese herb powder or a crude drug powder. 【請求項１０】 医薬品組成物が、粉末の圧縮成形性を
利用したカプセル充填方式で得られたカプセル剤である
ことを特徴とする請求項１もしくは２記載の医薬品組成
物10. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the pharmaceutical composition is a capsule obtained by a capsule filling method utilizing the compression moldability of powder. 【請求項１１】 医薬品組成物が、コーティング皮膜を
有する顆粒であることを特徴とする、請求項４〜７のい
ずれかに記載の医薬品組成物。11. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is a granule having a coating film.