JP5099814B2 - 含窒素複素二環式化合物 - Google Patents
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Description
環Aは、R1以外にも置換基を有していてよいベンゼン環又はR1以外にも置換基を有していてよい含窒素6員芳香族複素環、
R1は式:RaSO2NH−、RaSO2NH−CH2−又は(Rb)(Rc)NSO2−で示される基、
Raはアルキル基、シクロアルキル基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
Rb及びRcは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアリール基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に飽和もしくは不飽和環式基を形成(該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる1〜2個の異項原子を有していてもよい)、
Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式:−NR4−で示される基、
R4は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又はアシル基、
Yは式:−C(=O)−、−C(=S)−又は−CH(R5)−で示される基、
R5は水素原子、アルキル基又は置換されていてもよいアリール基、
Arは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
Qは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。]
で示される新規含窒素複素二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩(但し、N−(4−ベンジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)(p−トルエンスルホンアミド); N−[4−(2−フルオロベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル][4−(N−アセチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド]; N−[4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル][4−(N−アセチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド]; N−[4−(7−アミジノナフタレン−2−イル)メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド; N−[4−(7−アミジノナフタレン−2−イル)メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル](p−メトキシフェニルスルホンアミド); N−[4−(7−アミジノナフタレン−2−イル)メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル](6−ブロモナフタレン−2−イル)スルホンアミド; N−[4−(7−アミジノナフタレン−2−イル)メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル](5−キノリルスルホンアミド);および N−[2,2−ジメチル−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]メタンスルホンアミドを除く)、或いは上記化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる鉱質コルチコイド受容体調節剤に関する。
環Aは、R11以外にも置換基を有していてよいベンゼン環又はR11以外にも置換基を有していてよい含窒素6員芳香族複素環、
R11は式:RaaSO2NH−、RaaSO2NH−CH2−又は(Rb)(Rc)NSO2−で示される基、
Raaはアルキル基、シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基又は5〜6員単環式ヘテロアリール基、
Rb及びRcは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
R21およびR31は、一方が水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、他方が水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に飽和もしくは不飽和環式基を形成(該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる1〜2個の異項原子を有していてもよい)、
Xaは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式:−NH−で示される基、
Yaは式:−C(=O)−、−C(=S)−又は−CH(R51)−で示される基、
R51は水素原子又はフェニル基、
Ar1は(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルキルチオ基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシル基で置換されたアミノ基、シクロアルキル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル(又はナフチル)基;
(b)ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいチエニル基(該チエニル基はベンゼン環と縮合していてもよい);
(c)ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基;
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基;
(e)キノリル基;
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいピリダジニル基;
(g)ピロリル基;又は
(h)フリル基(該フリル基はベンゼン環と縮合していてもよい)、
(i)チアゾリル基(該チアゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよい)、又は
(j)イミダゾリル基(該イミダゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよく、かつアルキル基で置換されていてもよい)、および
Qは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
Rx−COOH
〔式中、Rxはアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基又はアラルキルオキシ基を表す。〕
で示されるカルボン酸から水酸基を除いてできる基(式:Rx−CO−で示される基)があげられる。このようなアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基の如きアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基の如きアリールカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基の如きアシル基があげられる。
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
環AがR11以外にハロゲン原子、水酸基、C1−4アルキル基、トリハロゲノ−C1−4アルキル基、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、アミノ基、C2−4アルケニル基、C2−5アルカノイル基及びC3−8シクロアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
R11がC1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ基、C1−4アルキルアミノスルホニル基、C1−4アルキルスルホニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノ基、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ基又はモノ(C1−4アルキル)アミノスルホニル基、
R21及びR31は一方が水素原子又はC1−4アルキル基であって、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はフェニル基を表すか、或いは両者が互いに結合してC3−8シクロアルキル基を形成し、
Xaが酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式:−NH−で示される基、
Ar1が(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、C1−4アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、アシルオキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−4アルキルチオ基、1〜2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、C2−5アルカノイルアミノ基、C1−4アルキレンジオキシ基及び1〜2個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基;(b)ナフチル基;(c)ハロゲン原子及びトリハロゲノ−C1−4アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいチエニル(又はベンゾチエニル)基;(d)ハロゲン原子、ニトロ基、C1−4アルキル基及びトリハロゲノ−C1−4アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基;又は(e)ベンゾフラニル基、
Qが単結合手又はC1−4アルキレン基、および
Yaが式:−C(=O)−、−C(=S)−又は―CH2−で示される基
である化合物があげられる。
(1)R21及びR31が共に水素原子である化合物;
(2)R21が水素原子、R31がC1−4アルキル基である化合物;
(3)R21が水素原子又はC1−4アルキル基、R31がフェニル基である化合物;
(4)R21及びR31が共にC1−4アルキル基である化合物;
(5)R21が水素原子、R31がハロゲン原子である化合物;或いは
(6)R21及びR31が互いに結合して隣接炭素原子と共にC3−8シクロアルキル基を形成している化合物
等があげられる。
N−(3−オキソ−2,4−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(4−ベンジル−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4−ベンジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−2−チエニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N’−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−N,N−ジメチルスルファミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(3−チエニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロブタン]−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]スルファミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−チオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−[3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2,6−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−ブロモフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(2−ナフチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(4−メシチル−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(3−メチルベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−4−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
安息香酸2−クロロ−5−[2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ベンジル;
N−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[(5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−4−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド
N−[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
安息香酸 2−クロロ−5−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ベンジル;
N−[4−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;および
N−{2,2−ジメチル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
からなる群より選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩が包含される。
(b)利尿薬:チアジド系利尿薬(クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン等)、ループ利尿薬(ブメタニド、フロセミド、トルセミド、メフルシド、エタクリン酸等)、カリウム保持性利尿薬(塩酸アミロライド、トリアムテレン等);
(c)心不全治療薬:硝酸薬(ニトログリセリン等)、ジギタリス製剤(ジゴキシン、ジギトキシン等)、カテコラミン類(塩酸ドブタミン、デノパミン等)、エンドセリン拮抗薬(ボセンタン等)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(乳酸ミルリノン、アムリノン、オルプリノン等)、中性エンドペプチダーゼ阻害薬(ファシドトリル等)、心房性利尿ペプチド等;
(d)抗不整脈薬:Naチャネル遮断薬(塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン等)、Kチャネル遮断薬(塩酸アミオダロン等)、Caチャネル遮断薬(塩酸ベラパミル等)等;
(e)高脂血症薬:HMG−CoA還元酵素阻害薬(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム等)、フィブラート誘導体(ベザフィブラート、フェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル等)、スクアレン合成酵素阻害薬等;
(f)抗血栓薬:血液凝固阻害薬(ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、アンチトロンビンIII等)、血栓溶解薬(ウロキナーゼ、t−PA等)、抗血小板薬(アスピリン、塩酸チクロピジン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、シロスタゾール等);
(g)糖尿病/糖尿病合併症治療薬:インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬(ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド(塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等)、インスリン抵抗性改善薬(ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等)、インスリン分泌促進薬(トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等)、アミリン拮抗薬(プラムリンチド等)、アルドース還元酵素阻害薬(エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等)、神経栄養因子(NGF等)、AGE阻害薬(ピマゲジン、ピラトキサチン等)、神経栄養因子産生促進薬等;
(h)抗肥満薬:中枢性抗肥満薬(マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン等)、膵リパーゼ阻害薬(オルリスタット等)、β3作動薬(SB−226552、BMS−196085、SR−5611−A等)、ペプチド性食欲抑制薬(レプチン等)、コレシストキニン受容体作動薬(リンチトリプト等)等;
(i)非ステロイド性抗炎症薬:アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、エテンザミド、ナプロキセン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン等
(j)化学療法剤:代謝拮抗剤(5−フルオロウラシル、メトトレキサート等)、抗癌剤(ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等)等;
(k)免疫調節剤:免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン等)、免疫増強剤(クレスチン、レンチナン、シゾフィラン等)、サイトカイン類(インターロイキン1、インターフェロン等)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(インドメタシン、セレコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム等)、抗TNFα抗体(インフリキシマブ等)等。
(A法)
本発明の化合物[I]のうち、R1が式:RaSO2NH−で示される基である化合物、即ち下記一般式[I−A]:
で示される化合物は、一般式[II−A]:
で示される化合物と、一般式:
RaSO2−Hal [a]
[式中、Halはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。]
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
で示される化合物は、化合物[II−A]と下記一般式[a−2]:
Hal−SO2−NCO [a−2]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイソシアネート化合物とを反応させることにより製することもできる。本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類と水との混合溶媒があげられる。塩基としては、例えば、前記したトリエチルアミンの如きアミン類等があげられる。本反応における化合物[a−2]の使用量は、化合物[II−A]に対して1〜5当量、好ましくは2〜3当量とすることができる。塩基および水の使用量は、化合物[II−A]に対して1〜5当量、好ましくは2〜3当量とすることができる。本反応は−78〜30℃、好ましくは−78℃〜室温で実施することができる。
で示される化合物からアミノ基の保護基G1を慣用の方法に従って除去することにより製することができる。
(B法)
本発明の化合物[I]のうち、R1が式:(Rb)(Rc)NSO2−で示される基である化合物(化合物[I−B])は、一般式[II−B]:
で示されるスルホニルハライド化合物と、一般式:
(Rb)(Rc)NH [b]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。]
で示されるアミン化合物を反応させることにより製することができる。
(C法)
本発明の化合物[I]のうち、Yが式:−C(=S)−である化合物、即ち一般式[I−C]:
で示される化合物は、例えば、Yが式:−C(=O)−である対応化合物[I]、即ち下記一般式[I−D]:
で示される化合物と硫化剤(thionation reagent;例えば、五硫化ニリン、ビス(トリメチルシリル)スルフィド、ローソン(Lawesson’s)試薬等)を溶媒中で反応させることにより製することもできる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したエーテル類等があげられ、このうち、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が好ましい。硫化剤の使用量は、化合物[I−D]に対して0.5〜5当量、好ましくは0.5〜2当量とすることができる。本反応は室温〜120℃、好ましくは室温〜60℃で実施することができる。
(D法)
本発明の化合物[I]のうち、Xが式:−CH2−であり、Yが式:−C(=O)−である化合物、即ち下記一般式[I−E]:
で示される化合物は、例えば、一般式[II−E]:
置換基としてモノもしくはジアルキルアミノ基(又はモノもしくはジアルキルアミノ基を含む基)を有する化合物[I]は、例えば、(i)置換基として1級もしくは2級アミノ基(又は1級もしくは2級アミノ基を含む基)を有する対応化合物[I]と所望のアルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させるか、或いは(ii)置換基としてハロゲン原子(又はハロゲン原子を含む基)を有する対応化合物[I]とモノもしくはジアルキルアミンとを溶媒中、触媒(酢酸パラジウムの如きパラジウム触媒等)、添加剤(トリフェニルホスフィンの如きホスフィン化合物等)及び塩基(炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等)の存在下又は非存在下で反応させるか、或いは(iii)置換基として1級もしくは2級アミノ基(又は1級もしくは2級アミノ基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルデヒド化合物(ホルムアルデヒド等)を還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下で反応させることにより製することができる。
置換基としてアシルアミノ基(又はアシルアミノ基を含む基)を有する化合物[I]は、例えば、(i)置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物[I]と次式[c]:
Rx−CO−NH2 [c]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミド化合物を上記a法の(ii)と同様に反応させるか、或いは(ii)置換基としてアミノ基を有する対応化合物[I]と一般式:
Rx−CO−Hal [c−1]
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアシル化剤と塩基(ピリジン等)の存在下で反応させることにより製することができる。
置換基として水酸基(又は水酸基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、(i)置換基としてアルコキシ基(又はアルコキシ酸基を含む基)を有する対応化合物[I]を、例えば、溶媒中、三臭化ホウ素等で処理して脱アルキル化するか、或いは(ii)置換基としてアシルオキシ基(ベンゾイルオキシ基等)を有する対応化合物[I]を、例えば、塩基(水酸化ナトリウム等)存在下で加水分解することにより製することができる。
置換基としてアルコキシ基(又はアルコキシ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、
(i)置換基として水酸基(又は水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルキルハライドを適当な溶媒中で反応させるか;或いは
(ii)置換基として水酸基(又は水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルカノールとを溶媒中、塩基(炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等)の存在下もしくは非存在下、活性化剤(ジエチルアゾジカルボキシレート等)および三置換ホスフィンの存在下で反応させるか;或いは
(iii)置換基としてハロゲン原子(又はハロゲン原子を含む基)を有する対応化合物[I]とアルカノールとを適当な溶媒中、触媒(酢酸パラジウムの如きパラジウム触媒等)の存在下並びに添加剤(トリフェニルホスフィン、ラセミック−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの如きホスフィン化合物等)及び塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等)の存在下あるいは非存在下で反応させることにより製することができる。
置換基としてメチル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物[I]とトリメチルボロキシンを溶媒中、パラジウム触媒([1,1−ビス(トリフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)の存在下並びに塩基(炭酸カリウム等)の存在下又は非存在下で反応させることにより製することができる。
置換基としてヒドロキシアルキル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてアシルオキシアルキル基を有する対応化合物[I]を溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン)中、塩基(水酸化ナトリウム等)の存在下で加水分解することにより製することができる。また、置換基としてヒドロキシメチル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物[I]をオゾンと反応させ、得られる生成物を還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)で処理することによっても製することができる。更にまた、置換基としてヒドロキシエチル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物[I]をボラン試薬(ボラン−ジメチルスルフィド錯体等)で処理し、得られる生成物を過酸化水素水で処理することによっても製することができる。
置換基としてアミノ基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてニトロ基を有する対応化合物[I]をパラジウム触媒等を用いた接触還元反応に付すことにより製することができる。
置換基としてエチル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物[I]をパラジウム触媒(パラジウム炭素等)存在下接触還元反応に付すことにより製することができる。
置換基としてシアノ基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物[I]をパラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)存在下でシアン化亜鉛と反応させることにより製することができる。
置換基としてシクロアルキル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物[I]をパラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)及び塩基(リン酸カリウム等)存在下でシクロアルキルボロン酸と反応させることにより製することができる。
置換基としてトリフルオロメチル基を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてヨウ素原子を有する対応化合物[I]を銅塩(臭化銅(I)等)存在下で2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸エチルと反応させることにより製することができる。尚、置換基としてヨウ素原子を有する本発明の化合物[I]は、例えば、対応化合物[I]とヨード化剤(ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロホウ酸等)存在下で2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸エチルと反応させることにより製することができる。
で示される化合物は、例えば下記反応スキームA1に従って製することができる。
(反応スキームA1):
工程A1−1:
化合物[1]と化合物[2]との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物[2]におけるW1としては、例えば臭素原子、塩素原子等があげられ、Rdとしては、例えば、水素原子又はメチル基、エチル基の如きアルキル基があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノールの如きアルコール類、アセトン、2−ブタノンの如きケトン類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン、これらの混合溶媒又はこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、エタノール、アセトンが好ましい。塩基としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムの如きフッ化アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、t−ブトキシカリウムの如きアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの如きトリアルキルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンの如き三級環状アミン等があげられる。本反応における化合物[2]の使用量は、化合物[1]に対して1〜5当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[1]に対して1〜5当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
(a)化合物[3]と化合物[4a](Q=単結合手又はアルケニレン基)との反応は、溶媒中、銅塩、塩基及び添加剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル類、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールの如きアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン、又はこれらの混合溶媒があげられる。このうち、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドが好ましい。銅塩としては、ヨウ化銅、酸化銅(I)、硫酸銅、塩化銅、酢酸銅、チオフェン−2−カルボン酸銅等があげられる。塩基としては、リン酸カリウムの如きリン酸アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、酢酸セシウムの如き酢酸アルカリ金属、フッ化カリウムの如きフッ化アルカリ金属、ナトリウム−tert−ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等があげられる。添加剤としては、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−トランスジアミン、N,N’−シクロヘキサン−1,2−トランスジアミン、o−フェニレンジアミンの如きジアミン類、グリシン、N−メチルグリシン、N,N−ジメチルグリシン、プロリンの如きアミノ酸類、プロリノールの如きアミノアルコール類、1,10−フェナントロリン等があげられる。銅塩の使用量は、化合物[3]に対して0.01〜3.0当量、好ましくは0.01〜0.3当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[3]に対して1〜10当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物[3]に対して0.01〜5.0当量、好ましくは0.02〜0.6当量とすることができる。本反応は50〜250℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
化合物[5]におけるニトロ基の還元は溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル類、これらの混合溶媒、或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、酢酸エチル、エタノール、水とアルコールとの混合溶媒が好ましい。還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を用いることができる。尚、還元剤の種類に応じて、塩酸等の鉱酸または塩化アンモニウム等を反応系に添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物[5]に対して1〜5当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
化合物[3]中のニトロ基の還元は、工程A1−3と同様にして実施することができる。
化合物[6]と化合物[4a]又は化合物[4b]との反応は、いずれも工程A1−2と同様にして実施することができる。
で示される化合物と化合物[2]とを反応工程A1−1と同様に処理して一般式[3a]:
で示される化合物を製し、次いで該化合物を溶媒(酢酸等)中、硝酸で処理(ニトロ化)することにより製することもできる。
で示される化合物は、下記反応スキームA2に従って製することもできる。
工程A2−1:
化合物[41]のハロゲン化は溶媒中、ハロゲン化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、臭素等があげられる。本反応において、ハロゲン化剤の使用量は、化合物[41]に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.1当量とすることができる。本反応は0℃〜30℃、好ましくは0〜5℃で実施することができる。
化合物[51]と化合物[71]との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジンの如きアミン類、トリエチルアミンの如き3級アミン等があげられる。本反応において、化合物[71]の使用量は、化合物[51]に対して1〜5当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。また、塩基の使用量は、化合物[51]に対して2.0〜3.0当量、好ましくは化合物[71]と同当量とすることができる。本反応は0℃〜30℃、好ましくは15〜25℃で実施することができる。
化合物[61]からの保護基Zaの除去は慣用の方法に従って実施することができる。例えば、保護基Zaがメトキシメチル基の如きアルコキシアルキル基である場合、当該保護基の除去は、化合物[61]を溶媒(ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、酸(塩酸、トリフルオロ酢酸等)で処理することにより実施することができる。
化合物[81]の分子内閉環反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等があげられる。本反応における塩基の使用量は、化合物[81]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0〜3.0当量とすることができる。本反応は30〜60℃、好ましくは50〜60℃で実施することができる。
工程A3−1:
化合物[42]と化合物[62]との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類、アセトニトリルの如きニトリル類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等があげられる。本反応における化合物[62]の使用量は、化合物[42]に対して1〜4当量、好ましくは1〜1.2当量とすることができる。また、塩基の使用量は、化合物[42]に対して1〜2当量、好ましくは1〜1.3当量とすることができる。本反応は室温〜60℃、好ましくは室温で実施することができる。
化合物[52]と化合物[72]との反応は溶媒中、アミド化活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。アミド化活性化剤としては、例えば、トリメチルアルミニウムの如きトリアルキルアルミニウム等があげられる。本反応における化合物[72]の使用量は、化合物[52]に対して1〜6当量、好ましくは1〜4当量とすることができる。アミド化活性化剤の使用量は、化合物[52]に対して1〜6当量、好ましくは1〜4当量とすることができる。本反応は室温〜70℃、好ましくは室温〜40℃で実施することができる。
化合物[82]の分子内閉環反応は溶媒中、銅塩の存在下もしくは非存在下及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ピリジンの如きアミン類、N,N−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられる。銅塩としては、例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)等があげられる。塩基としては、例えば、燐酸カリウムの如き燐酸アルカリ金属塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。本反応において、銅塩の使用量は、化合物[82]に対して0〜10当量、好ましくは0〜4当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[82]に対して1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量とすることができる。本反応は室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
で示される化合物は、下記一般式[5a]:
で示される化合物と一般式[x]:
RWA−Sn(R)3 [x]
〔式中、RWAはアルコキシ基で置換されていてもよいアルケニル基、Rはアルキル基を表す。〕
で示されるトリアルキルスズ化合物を溶媒(ジオキサン、トルエン等)中、触媒(ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の如きパラジウム触媒等)の存在下で反応させた後、R00がニトロ基である場合には、当該反応生成物を還元剤で処理し、次いで要すれば、該反応性生物を酸(塩酸等)の存在下で加水分解することにより製することができる。
(反応スキームB1)
工程B1−1:
化合物[7]中の脱離基(Z2)としては、例えば、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子の如きハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等があげられる。本工程は前記工程A1−1と同様にして実施することができる。
で示される化合物は、例えば、一般式[43]:
で示される化合物と一般式[53]:
で示される化合物とを溶媒(テトラヒドロフラン等)中、塩基(水素化ナトリウム等)存在下で反応させて一般式[63]:
で示される化合物を製し、次いで該化合物[63]を溶媒(酢酸エチル等)中、還元剤(塩化スズ(II)等)存在下での分子内閉環反応に付すことにより製することもできる。
本工程は、前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
化合物[10]中のアミノ基の保護基(G1)としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等があげられる。化合物[9]と化合物[10]との反応は溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したアルコール類、芳香族炭化水素類、ジオキサン等があげられる。このうち、tert−ブタノール、トルエン、キシレン、ジオキサン等が好ましい。塩基としては、例えば、前記した炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属フェノキシド等があげられる。このうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムフェノキシド等が好ましい。遷移金属触媒としては、例えば、前記したパラジウム触媒等があげられ、このうち、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が好ましい。尚、本反応においては、必要に応じ、配位子としてトリフェニルホスフィン、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィンの如きホスフィン類化合物、並びに活性化剤としてフェニルボロン酸等のアリールボロン酸類を使用してもよい。本反応における化合物[10]の使用量は、化合物[9]に対して1〜10当量、好ましくは1〜3当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[9]に対して1〜10当量、好ましくは1〜3当量とすることができる。遷移金属触媒(及び配位子)の使用量は、化合物[9]に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.01〜0.2当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物[9]に対して0.005〜0.3当量、好ましくは0.005〜0.05当量とすることができる。本反応は60〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
本工程は、保護基G1の種類に応じ、酸処理、塩基処理等により実施することができる。例えば、G1がtert−ブトキシカルボニル基の場合、該保護基の除去は、化合物[11]を溶媒中、酸(塩酸、トリフルオロ酢酸等)で処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記アルコール類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類又は有機酸類またはこれらの混合溶媒があげられる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。
で示される化合物は、例えば、(i) 前記化合物[II−a]を3位カルボニル基の還元反応に付すか、或いは(ii)前記化合物[5]を3位カルボニル基の還元反応に付した後、生成物を前記工程A1−3と同様に処理して環A上のニトロ基を還元することにより製することができる。
で示される化合物は、例えば、(i)前記化合物[1]と一般式[12]:
で示される化合物を前記工程A1−1と同様の条件で反応させて一般式[13]:
で示される化合物を製し、次いで(ii)該化合物を還元して一般式[14]:
で示される化合物に変換し、(iii)該化合物と下記一般式[4aa]:
Ar−Q1−Za [4aa]
〔式中、Zaはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と反応させて一般式[15]:
で示される化合物に変換した後、(iv)該化合物を前記工程A1−3と同様に処理することにより製することができる。
で示される化合物は、例えば、下記反応スキームC−1に従って製することができる。
(反応スキームC−1):
工程C1−1:
化合物[17]と化合物[2]との反応は前記工程A1−1と同様にして実施することができる。また、化合物[18]は、例えば、下記一般式[17a]:
で示される化合物と前記化合物[2]とを工程A1−1と同様に処理して下記一般式[18a]:
で示される化合物を製し、次いで該化合物を溶媒(濃硫酸等)中、硝酸で処理(ニトロ化)することにより製することもできる。
化合物[18]と化合物[4a]又は化合物[4b]との反応は、それぞれ前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
化合物[19]の還元反応は、前記工程A1−3と同様にして実施することができる。
化合物[18]の還元反応は、前記工程A1−3と同様にして実施することができる。
化合物[20]と化合物[4a]又は化合物[4b]との反応は、それぞれ前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
で示される化合物は、例えば、下記一般式[II−g]:
で示される化合物をC法と同様に硫化剤と反応させることにより製することができる。
は、例えば、下記反応スキームD1に従って製することができる。
工程D1−1:
化合物[44]の還元は、例えば、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。本反応において、還元剤の使用量は、化合物[44]に対して2〜7当量、好ましくは4〜5当量とすることができる。本反応は−78〜0℃、好ましくは−78〜−50℃で実施することができる。
化合物[54]と化合物[74]との反応は、例えば、溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。活性化剤としては、例えば、シアノメチレントリn−ブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン等があげられる。本反応における化合物[74]の使用量は、化合物[54]に対して1〜5当量、好ましくは1.5〜2当量とすることができる。また、活性化剤の使用量は、化合物[54]に対して1〜5当量、好ましくは1.5〜2当量とすることができる。本反応は室温〜100℃、好ましくは50〜80℃で実施することができる。
化合物[64]と化合物[4a]又は化合物[4b]との反応は、それぞれ前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
工程E1−1:
化合物[45]と化合物[4a]又は化合物[4b]との反応は、それぞれ前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
化合物[55]と化合物[10]の反応は、前記工程B1−3と同様にして実施することができる。
化合物[65]からの保護基の除去は、前記工程B1−4と同様にして実施することができる。
化合物[85]と化合物[a]との反応は、前記A法と同様にして実施することができる。
で示される化合物のうち、下記一般式[ii]:
で示される化合物は、本発明の目的化合物[I]の合成中間体として有用であることに加え、鉱質コルチコイド受容体(MR)、糖質コルチコイド受容体(GR)又はアンドロゲン受容体(AR)等の核内ステロイド受容体に対する高い親和性をも有する。
4−(4−フルオロフェニル)−7−ニトロ−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−ベンジル−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−3−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(E)−2−フェニルビニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
7−アミノ−4−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン及び
4−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンは、GRへの3H−デキサメタゾン結合におけるKi値がいずれも10μM未満であった。
7−アミノ−2,2−ジメチル−4−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例1(3)で得られる化合物、50mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル(22μL)およびピリジン(30μL)を順次滴下後、該混合物を室温で18時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、10%塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより、N−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド(55mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:347[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第1〜8表記載の化合物を得る。
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(参考例7(4)で得られる化合物、113mg)を実施例1と同様に処理することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(98mg)を無色結晶として得る。
APCI−MS m/z:366[M+H]+。
N−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例14の目的化合物、40mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて冷却下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0M、0.32mL)を滴下する。反応混合物を室温で5.5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)にて精製することにより、N−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(35mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:363[M+H]+。
(1)7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例15で得られる化合物、50mg)の酢酸(465μL)−濃塩酸(570μL)溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(13.3mg)の水(115μL)溶液を加え、該混合物を同温で1.5時間攪拌する。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム(182mg)、塩化銅(II)(23.5mg)、酢酸(225μL)および濃塩酸(115μL)の混合溶液を同温で加え、室温で2時間攪拌する。反応液を氷冷後、氷水(15mL)中にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホニルクロリドを得る。
APCI−MS m/z:365[M+H]+。
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(参考例28(3)で得られる化合物、124mg)を実施例1と同様に処理することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]メタンスルホンアミド(149mg)を桃色粉末として得る。
APCI−MS m/z:381[M+H]+。
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(1.3mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(7.2mg)、フェニルボロン酸(0.9mg)、tert−ブタノール(2mL)の混合物を室温で20分間攪拌する。該混合物にN−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例13の化合物、60mg)、炭酸カリウム(62mg)、カルバミン酸tert−ブチル(35mg)およびtert−ブタノール(5mL)を加え、該混合物を3時間加熱還流する。該反応液に酢酸パラジウム(1.3mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(7.2mg)、炭酸カリウム(62mg)およびカルバミン酸t−ブチル(35mg)を追加した後、更に20時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)にて精製することにより、(5−{2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(83mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:497[M+NH4]+。
実施例43で得られる化合物(72mg)のクロロホルム(5mL)溶液に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で9時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1→9/1)にて精製することにより、N−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(40mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:380[M+H]+。
6−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(参考例29(4)で得られる化合物、62mg)を実施例1と同様に処理することにより、N−[1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル]メタンスルホンアミド(55mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:364[M+H]+。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例9の化合物、182mg)のジオキサン(10mL)懸濁液にローソン試薬(Lawesson’s Reagent)(202mg)を加え、室温で2時間、ついで40℃で24時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈後、NH−シリカゲル(Chromatorex NHシリカゲル)パッドでろ過する。NH−シリカゲル(Chromatorex NHシリカゲル)パッドを酢酸エチルで洗浄し、ろ液および洗浄液を合わせ、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1→3/2)にて精製することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−チオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(25mg)を黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:381[M+H]+。
(1)[(2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メチル](メチルスルホニル)カルバミン酸 tert−ブチル(参考例48(2)で得られる化合物、200mg)と4−フルオロフェニルボロン酸(146mg)とを参考例1(2)と同様に処理することにより、{[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メチル}(メチルスルホニル)カルバミン酸 tert−ブチル(50mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:479[M+H]+。
APCI−MS m/z:379[M+H]+。
3M 硫酸(4μL)および36%ホルムアルデヒド液(9.5mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩氷冷下でN−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例44の化合物、20mg)および水素化ホウ素ナトリウム(1mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液を加え、該混合物を室温で1時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3→3/7)にて精製することにより、N−{4−[3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド(10mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:408[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第9〜16表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例41と同様に処理することにより、下記第17表記載の化合物を得る。
イソシアン酸クロロスルホニル(99mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にドライアイス−アセトン浴冷却下、水(13mg)を含むテトラヒドロフラン(0.5mL)を滴下し、該混合物を同温で10分間攪拌する。反応混合物に4−(4−フルオロフェニル)−7−アミノ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例14の化合物、100mg)およびトリエチルアミン(97μL)を加え、該混合物を同温で0.5時間、次いで室温で2時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→2/1)で精製後、ジエチルエーテルで粉末化することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]スルファミド(11mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:366[M+H]+。
N−[4−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例55の化合物、30mg)を実施例40と同様に処理することにより、N−[4−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(17mg)を無色結晶として得る。
APCI−MS m/z:381[M+H]+。
N−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例44の化合物、13mg)およびピリジン(5.5μL)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(3.6μL)を加え、同温で1時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、N−(5−{2,2−ジメチル−7−[(メタンスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}−2−フルオロフェニル)アセトアミド(10mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:422[M+H]+。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例101で得られる化合物(56mg)を実施例40と同様に処理することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(30mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:381[M+H]+。
(1)[7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]カルバミン酸 tert−ブチル(参考例50(4)で得られる化合物、500mg)を実施例1と同様に処理することにより、{4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル}カルバミン酸 tert−ブチル(555mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:497[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:380[M+H]+。
参考例49(4)で得られる化合物(60mg)のトリフルオロ酢酸(1mL)−クロロホルム(1mL)溶液にトリエチルシラン(93mg)を加え、室温で3時間、続いて50℃で24時間攪拌する。反応混合物にトリエチルシラン(93mg)を加え、70℃で24時間攪拌後、更にトリエチルシラン(185mg)を加え、70℃で40時間攪拌する。反応混合物を冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH−シリカゲル、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより、N−[1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル]メタンスルホンアミド(36mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:363[M+H]+。
(1)参考例57(2)で得られる化合物(100mg)のクロロホルム(15mL)溶液に10%パラジウム−炭素(75mg、水分含量:約50%)および濃塩酸(一滴)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で3時間攪拌する。反応混合物を1,2−ジメトキシエタンで希釈後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、7−アミノ−2−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン塩酸塩を粗生成物として得る。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第18〜23表記載の化合物を得る。
安息香酸 2−クロロ−5−{2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}ベンジルエステル(実施例141の化合物、80mg)のテトラヒドロフラン(3mL)−メタノール(3mL)溶液に、氷冷下、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.39mL)を加え、反応混合物を同温で8時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)にて精製後、ジイソプロピルエーテル−n−ヘキサン(1:1)でトリチュレーションすることにより、N−{4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(39mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:411[M+H]+。
安息香酸 4−{2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}ベンジルエステル(実施例140の化合物、120mg)を実施例163と同様に処理することにより、N−{4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド(88mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:377[M+H]+。
N−[2,2−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例146の化合物、240mg)のメタノール(5mL)−テトラヒドロフラン(5mL)溶液に10%パラジウム−炭素(100mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で2時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、N−[4−(3−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミドを無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:362[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第24〜25表記載の化合物を得る。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例158の化合物、200mg)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム−炭素(水分含量:約50%、200mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で20時間攪拌する。反応液をセライトろ過後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/酢酸エチル=10/1)にて精製することにより、N−[5−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(209mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:393[M+H]+。
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(実施例158の化合物、200mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下で10M ボラン−ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液(0.03mL)を加える。該混合物を室温で5時間攪拌後、10M ボラン−ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液(0.03mL)を追加し、さらに15時間攪拌する。該混合物にテトラヒドロフラン(5mL)、30%過酸化水素水(0.6mL)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.77mL)を順次加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=100/0→0/100)にて精製することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(113mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:409[M+H]+。
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例175(3)の化合物、117mg)およびピリジン(0.12mL)のジクロロメタン(5mL)溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.085mL)を滴下し、該混合物を室温で4時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をメタノール(4mL)に溶解し、15時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=85/15)にて精製することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(40mg、淡黄色粉末、APCI−MS m/z:409[M+H]+) および N−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド(52mg、淡褐色粉末、APCI−MS m/z:395[M+H]+)を得る。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第26〜27表記載の化合物を得る。
安息香酸 2−クロロ−5−{5−フルオロ−2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}ベンジルエステル(実施例183の化合物、128mg)を実施例163と同様に処理することにより、N−{4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド(28mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:429/431[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第28表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、N−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミドを無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:427[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより、下記第29表記載の化合物を得る。
(1)フッ化カリウム(4.71g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)懸濁液に2−アミノ−5−ニトロフェノール(5.00g)を加え、室温で1時間攪拌する。該懸濁液にα−ブロモイソ酪酸エチル(6.33g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を約20分間かけて滴下後、反応液を60℃で20時間攪拌する。冷却後、反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を10%塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに懸濁後、析出物を濾取して酢酸エチルで洗浄することにより、2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2.80g)を淡褐色粉末として得る。
ESI−MS m/z:221[M−H]−。
APCI−MS m/z:316[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:269[M+H]+。
(1)参考例1(1)で得られる化合物(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(43mg)を加え、室温にて0.5時間撹拌する。反応混合物に氷冷下、臭化ベンジル(128μL)を滴下後、室温にて3時間撹拌する。反応液に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより、4−ベンジル−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(216mg)を黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:283[M+H]+。
(1)参考例1(1)で得られる化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(7mL)−メタノール(5mL)溶液に10%パラジウム−炭素(100mg、水分含量:約50%)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、7−アミノ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(429mg)を淡桃色固体として得る。
APCI−MS m/z:193[M+H]+。
APCI−MS m/z:288[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)と同様に処理して7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(ESI−MS m/z:193[M−H]−)を製し、次いで該化合物を参考例3(1)と同様に処理することにより、7−アミノ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡褐色粉末として得る。
APCI−MS m/z:165[M+H]+。
APCI−MS m/z:255[M+H]+。
(1)2−アミノ−5−ニトロフェノール(3.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液にフッ化カリウム(3.40g)を加え、室温で15分間攪拌した後、2−ブロモ−2−メチルプロピオフェノン(4.42g)を加える。該混合物を室温で0.5時間、次いで60℃で20時間、更に80℃で3日間攪拌する。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製することにより、2,2−ジメチル−7−ニトロ−3−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン(3.65g)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:283[M+H]+。
APCI−MS m/z:285[M+H]+。
APCI−MS m/z:379[M+H]+。
APCI−MS m/z:349[M+H]+。
(1)参考例1(1)で得られる化合物(200mgと4−フルオロフェニルボロン酸(252mg)とを参考例1(2)と同様に処理することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(220mg)を淡黄色固体として得る。
APCI−MS m/z:334[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:303[M+H]+。
APCI−MS m/z:273[M+H]+。
(1)60%油性水素化ナトリウム(0.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液に室温で2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(3.22g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を10分間かけて滴下し、室温にて20分間攪拌する。該混合物にα−ブロモイソ酪酸エチル(3.32g)を約20分間かけて滴下後、反応液を室温で1時間、続いて80℃で2時間攪拌する。冷却後、反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、半分の容量にまで濃縮する。析出物を濾取することにより、7−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(0.90g)を粉末として得る。
APCI−MS m/z:257/259[M+H]+。
APCI−MS m/z:351/353[M+H]+。
(4)前記(3)で得られる化合物のクロロホルム(10mL)溶液に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(15mL)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(129mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:288[M+H]+。
対応原料化合物を参考例1と同様に処理することにより、下記第30〜31表記載の化合物を得る。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)〜(2)と同様に処理することにより、下記化合物を得る。
APCI−MS m/z:382[M+NH4]+。
淡黄色粉末
APCI−MS m/z:331[M+H]+。
APCI−MS m/z:325[M+H]+。
APCI−MS m/z:335[M+H]+。
APCI−MS m/z:301[M+H]+。
APCI−MS m/z:295[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)〜(2)と同様に処理することにより、6−クロロ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:368/370[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:321/323[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例2(1)と同様に処理することにより、4−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:365/367[M+H]+。
対応原料化合物を参考例2と同様に処理することにより、下記第32表記載の化合物を得る。
(1)6−ニトロベンゾチアゾール(5.00g)及びヒドラジン水和物(10mL)のエタノール(50mL)溶液を2時間還流する。反応液の3分の1を採取し、減圧濃縮する。残渣をエタノール(20mL)で希釈後、α−ブロモイソ酪酸(5.51g)、水酸化ナトリウム(0.4g)及び水(2mL)の混合溶液を加え、該混合物を2時間還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に希酢酸(5mL)を加え、50℃で1時間加熱する。反応液を冷却し、析出固体を濾取して水、エタノールで順次洗浄後、酢酸エチルから再結晶することにより、2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(0.63g)を淡黄色結晶として得る。
ESI−MS m/z:237[M−H]−。
APCI−MS m/z:333[M+H]+。
APCI−MS m/z:303[M+H]+。
(1)1,2−フェニレンジアミン(16.96g)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.4mL)およびα−ブロモイソ酪酸エチル(39.8g)を順次加え、110℃で3日間加熱する。冷却後、反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出する。水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を10%塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン−n−ヘキサンから再結晶することにより、3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(15.90g)を淡黄色結晶として得る。
APCI−MS m/z:177[M+H]+。
APCI−MS m/z:222[M+H]+。
APCI−MS m/z:316[M+H]+。
APCI−MS m/z:286[M+H]+。
対応原料化合物を参考例3と同様に処理することにより、7−アミノ−4−(5−クロロ−2−チエニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを得る。
APCI−MS m/z:309/311[M+H]+。
対応原料化合物を参考例28と同様に処理することにより、7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンを得る。
APCI−MS m/z:275[M+H]+。
対応原料化合物を参考例1と同様に処理することにより、下記第33〜34表記載の化合物を得る。
(1)対応原料化合物を参考例1(1)〜(2)と同様に処理することにより、4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:347/349[M+H]+。
APCI−MS m/z:317/319[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例2(1)と同様に処理することにより、2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−(1−フェニルエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡黄色粘体として得る。
APCI−MS m/z:327[M+H]+。
APCI−MS m/z:297[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−カルボン酸メチル(1.00g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下、1M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(13.1mL)を滴下する。該混合物を同温で2.5時間攪拌後、更に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(8.5mL)を加え、該混合物を同温で1.5時間攪拌する。反応混合物を2規定塩酸に注ぎ、該混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで粉末化することにより、7−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(389mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:222[M+H+MeOH−H2O]+。
APCI−MS m/z:402[M+NH4]+。
(1)6−ブロモ−3,3−ジメチルキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.00g)と4−フルオロフェニルボロン酸(1.04g)とを参考例1(2)と同様に処理することにより、6−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチルキノリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.02g)を無色固体として得る。
APCI−MS m/z:362/364[M+H]+。
APCI−MS m/z:399[M+H]+。
APCI−MS m/z:299[M+H]+。
APCI−MS m/z:377[M+H]+。
(1)2−アミノ−4−クロロ−5−ニトロフェノール(10.00g)とα−ブロモイソ酪酸エチル(7.4mL)とを参考例1(1)と同様に処理することにより、6−クロロ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(6.82g)を淡褐色粉末として得る。
ESI−MS m/z:255/257[M−H]−。
APCI−MS m/z:368/370[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:432[M+H]+。
APCI−MS m/z:402[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例50(2)で得られる化合物、200mg)、炭酸カリウム(236mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg)およびジオキサン(2mL)の混合物にトリメチルボロキシン(80μL)を加え、該混合物を18時間加熱還流する。放冷後、反応混合物をセライト濾過し、不溶物をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2,6−トリメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(10mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:331[M+H]+。
APCI−MS m/z:301[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例50(2)で得られる化合物、400mg)、酢酸パラジウム(5.1mg)、ラセミック−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(11.4mg)、炭酸セシウム(557mg)、メタノール(1mL)およびトルエン(4mL)の混合物を70℃で26時間攪拌する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をクロロホルム(4mL)に懸濁し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(154mg)および塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(208mg)を加え、該混合物を室温で3時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH−シリカゲル、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(147mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:347[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:317[M+H]+。
(1)2−アミノ−5−ニトロフェノール(4.62g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に炭酸カリウム(12.44g)を加え、クロロメチルメチルエーテル(2.73mL)を滴下し、該混合物を室温で2.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH−シリカゲル、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより、[2−(メトキシメトキシ)−4−ニトロフェニル]アミン(4.76g)を黄色油状物として得る。
APCI−MS m/z:199[M+H]+。
ESI−MS m/z:275/277[M−H]−。
ESI−MS m/z:423/425[M−H]−。
ESI−MS m/z:379/381/383[M−H]−。
ESI−MS m/z:299/301[M−H]−。
APCI−MS m/z:395/397[M+H]+。
APCI−MS m/z:365/367[M+H]+。
(1)参考例53(1)で得られる化合物(3.39g)とN−クロロスクシンイミド(3.43g)を参考例53(2)と同様に処理した後、得られる生成物(1.76g)を参考例53(3)〜(5)と同様に処理することにより、5−クロロ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.85g)を無色粉末として得る。
ESI−MS m/z:255/257[M−H]−。
APCI−MS m/z:321/323[M+H]+。
アルゴン雰囲気下で、7−アミノ−5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例53(7)で得られる化合物、140mg)、炭酸カリウム(159mg)、ジオキサン(11mL)、トリメチルボロキシン(134μL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31mg)の混合物を2時間加熱還流する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→3/7)にて精製することにより、7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(102mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:301[M+H]+。
(1)6−アミノ−2,4−キシレノール(0.69g)および炭酸カリウム(3.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液にα−ブロモイソ酪酸エチル(1.3mL)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1→3/1)にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、2,2,6,8−テトラメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.28g)を灰色粉末として得る。
APCI−MS m/z:206[M+H]+。
ESI−MS m/z:249[M−H]−。
APCI−MS m/z:362[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:315[M+H]+。
(1)2−アミノ−5−ニトロフェノール(1.98g)およびフッ化カリウム(2.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)懸濁液にブロモフルオロ酢酸エチル(2.85g)を加え、該混合物を60℃で44時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1→1/1)にて精製後、n−ヘキサン/ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、2−フルオロ−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(1.14g)を黄色粉末として得る。
ESI−MS m/z:211[M−H]−。
APCI−MS m/z:339[M+H+MeOH]+。
1−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸(2.00g)のメタノール(15mL)溶液に濃硫酸(0.1mL)を加え、混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルで希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、1−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル(2.06g)を淡褐色油状物として得る。
APCI−MS m/z:162[M+NH4]+。
1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(2.50g)を参考例58と同様に処理することにより、1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル(2.55g)を淡黄色油状物として得る。
APCI−MS m/z:176[M+NH4]+。
(1)2−エチル−2−ヒドロキシ酪酸(5.00g)のメタノール(35mL)溶液に濃硫酸(0.25mL)を加え、該混合物を室温で18時間還流後、さらに18時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルで希釈する。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を蒸留することにより、2−エチル−2−ヒドロキシ酪酸メチル(3.70g)を無色油状物として得る。
b.p.60−61℃/20mmHg
(2)前記(1)で得られる化合物(525mg)および4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン(600mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下60%油性水素化ナトリウム(150mg)を加え、該混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→3/1)にて精製することにより、2−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−2−エチル酪酸メチル(788mg)を無色油状物として得る。
APCI−MS m/z:319/321[M+NH4]+。
ESI−MS m/z:238/240[M−H]−。
APCI−MS m/z:334/336[M+H]+。
APCI−MS m/z:415[M+H]+。
APCI−MS m/z:315[M+H]+。
7−アミノ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例3(1)の化合物、150mg)、5−ブロモ−2−クロロトルエン(321mg)、ヨウ化銅(I)(37mg)、炭酸カリウム(216mg)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(40μL)およびトルエン(8mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で一晩加熱する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより、7−アミノ−4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(98mg)を淡オレンジ色粉末として得る。
APCI−MS m/z:317/319[M+H]+。
(1)2−ブロモ−5−ニトロフェノール(1.83g)および炭酸セシウム(5.48g)のN,N−ジメチルホルムアミド(31mL)溶液にα−ブロモイソ酪酸エチル(2.46g)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1→87/13)にて精製することにより、2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチル(1.93g)を無色粘性油状物として得る。
APCI−MS m/z:349/351[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:448/450[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:351/353[M+H]+。
APCI−MS m/z:321/323[M+H]+。
(1)2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチル(参考例62(1)で得られる化合物、332mg)のテトラヒドロフラン(1mL)−エタノール(2mL)溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、該混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物を6規定塩酸(3mL)で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸(297mg)を無色結晶として得る。
ESI−MS m/z:302/304[M−H]−。
APCI−MS m/z:425/427[M+H]+。
APCI−MS m/z:345[M+H]+。
APCI−MS m/z:315[M+H]+。
(1)参考例63(1)で得られる化合物(295mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にオキザリルクロリド(253μL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を順次加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を減圧濃縮することにより、2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロリドを得る。アルゴン雰囲気下、2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン(727mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下、1M リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド−テトラヒドロフラン溶液(3.88mL)を1分間かけて滴下し、同温で5分間攪拌する。該反応液に上記で調製した2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロリドのテトラヒドロフラン(10mL)溶液をすばやく滴下し、該混合物を同温で30分間攪拌する。反応液にクエン酸水溶液を注いだ後、該混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH−シリカゲル、溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1→3/1)にて精製することにより、N−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸アミド(599mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:472/474[M+H]+。
APCI−MS m/z:392/394[M+H]+。
APCI−MS m/z:362/364[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例62(1)〜(3)と同様に処理することにより、2,2−ジメチル−4−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:381[M+H]+。
APCI−MS m/z:351[M+H]+。
(1)対応原料化合物を参考例62(1)〜(3)と同様に処理することにより、4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡橙色粉末として得る。
APCI−MS m/z:363[M+H]+。
APCI−MS m/z:349[M+H]+。
対応原料化合物を参考例3と同様に処理することにより、下記第35表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例2と同様に処理することにより、下記第36表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例61と同様に処理することにより、下記第37〜41表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例62と同様に処理することにより、下記第42〜44表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例53と同様に処理することにより、下記第45表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例60(1)〜(6)又は参考例60(2)〜(6)と同様に処理することにより、下記第46表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例63と同様に処理することにより、下記第47表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例64と同様に処理することにより、下記第48表記載の化合物を得る。
(1)5−ブロモ−2−クロロベンジルアルコール(1.00g)およびピリジン(0.44mL)のクロロホルム(40mL)溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル(0.58mL)を加え、該混合物を室温で終夜攪拌する。反応混合物に氷冷下、1規定塩酸を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、安息香酸 5−ブロモ−2−クロロベンジルエステル(753mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:325/327[M+H]+。
APCI−MS m/z:437/439[M+H]+。
(1)4−ブロモベンジルアルコール(2.00g)を参考例142(1)と同様に処理することにより、安息香酸4−ブロモベンジル(2.96g)を無色油状物として得る。
APCI−MS m/z:308/310[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:403[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、7−アミノ−5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例53(7)の化合物、100mg)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(278μL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19mg)の混合物をトルエン中、105℃で4時間加熱する。放冷後、反応混合物をNH−シリカゲル(Chromatorex NHシリカゲル)パッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、7−アミノ−5−(1−エトキシビニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを粗生成物として得る。
APCI−MS m/z:329[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例53(6)で得られる化合物、100mg)、トリブチル(ビニル)スズ(78μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59mg)の混合物をジオキサン中、6時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルおよびn−ヘキサンで希釈する。該混合物のn−ヘキサン層を除去した後、アセトニトリル層を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1→4/1)で精製した後、NH−シリカゲル(Chromatorex NHシリカゲル)パッドでろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−5−ビニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(40mg)を淡黄色油状物として得る。
APCI−MS m/z:313[M+H]+。
(1)2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸(参考例63(1)で得られる化合物、304mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にオキザリルクロリド(174μL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を順次加え、該混合物を室温で2時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣(2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロリド)をクロロホルム(5mL)に溶解する。該溶液に5−アミノ−6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(228mg)およびピリジン(0.12mL)を加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈し、2規定塩酸で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH−シリカゲル、溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3→85/15)で精製することにより、2−(2−ブロモ−5−ニトロフェノキシ)−N−(6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルプロピオン酸アミド(401mg)を無色結晶として得る。
APCI−MS m/z:493/495[M+H]+。
APCI−MS m/z:413/415[M+H]+。
APCI−MS m/z:383/385[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例53(6)の化合物、2.00g)、シアン化亜鉛(0.60g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.60g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中、175℃で5分間加熱する。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5→65/35)にて精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−5−カルボニトリル(1.42g)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:342[M+H]+。
APCI−MS m/z:312[M+H]+。
対応原料化合物を参考例64と同様に処理することにより、7−アミノ−4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:318/320[M+H]+。
対応原料化合物を参考例61と同様に処理することにより、下記第49〜51表記載の化合物を得る。
(1)アルゴン雰囲気下で、5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例53(6)の化合物、200mg)、シクロプロピルボロン酸(65mg)、リン酸カリウム(410mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg)および水(0.1mL)の混合物をトルエン(5mL)中、100℃で4時間加熱する。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5→65/35)にて精製することにより、5−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(146mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:357[M+H]+。
APCI−MS m/z:327[M+H]+。
(1)4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−5−ビニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例144(1)の化合物、500mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下で15分間オゾンを導入する。反応混合物に同冷却下でアルゴンガスを通気して過剰のオゾンを除去後、ジメチルスルフィド(0.22mL)を加える。該混合物を室温で攪拌後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10→65/35)にて精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−5−カルボアルデヒド(1.42g)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:364[M+NH4]+
(3)前記(2)で得られる化合物(150mg)を参考例1(3)と同様に処理することにより、7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(120mg)を淡褐色粉末として得る。
APCI−MS m/z:317[M+H]+。
対応原料化合物を参考例63と同様に処理することにより、7−アミノ−2,2−ジメチル−4−(1H−ピロール−1−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:258[M+H]+。
対応原料化合物を参考例145と同様に処理することにより、下記第52表記載の化合物を得る。
対応原料化合物を参考例60と同様に処理することにより、7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:349[M+H]+。
(1)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.42mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて冷却下で、1.6M n−ブチルリチウム−n−ヘキサン溶液(6.37mL)を滴下する。反応混合物を同冷却下で20分間攪拌したのち、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.81g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、さらに2時間攪拌する。次いで反応混合物にヨウ化メチル(0.69mL)を滴下後、室温で2時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を0.5N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10)にて精製することにより、2−クロロ−3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.90g)を黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:196/198[M+H]+。
APCI−MS m/z:288[M+H]+。
アルゴン雰囲気下、2−アミノ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(393mg)、トリメチルボロキシン(0.42mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(38mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(18mg)およびリン酸カリウム(850mg)の混合物をジオキサン(4mL)中、100℃で1時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30→30/70)にて精製後、冷n−ヘキサンから再結晶することにより、2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(264mg)を無色粉末として得る。
APCI−MS m/z:177[M+H]+。
3−アミノ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(393mg)を参考例187と同様に処理することにより、3−アミノ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(118mg)を淡緑色粉末として得る。
APCI−MS m/z:177[M+H]+。
(1)2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.87g)の酢酸エチル(40mL)溶液に室温にて塩化スズ(II)二水和物(8.22g)を加えたのち、該混合物を80℃で2時間攪拌する。冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、室温で2時間激しく攪拌する。該混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をn−ヘキサンで粉末化することにより、3−アミノ−2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.99g)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:197/199[M+H]+。
ESI−MS m/z:237/239[M−H]−。
APCI−MS m/z:219[M+H]+。
APCI−MS m/z:177[M+H]+。
(1)2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例1(1)の化合物、1.00g)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に、ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロボレート(1.68g)を加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物にビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.84g)およびトリフルオロメタンスルホン酸(1.2mL)を加え、室温でさらに15時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、15%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をn-ヘキサン−酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、5−ヨード−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.90g)を淡褐色粉末として得る。
ESI−MS m/z:347[M−H]−。
APCI−MS m/z:443[M+H]+。
APCI−MS m/z:355[M+H]+。
7−アミノ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(参考例3(1)の化合物、200mg)と2−ブロモベンゾチアゾール(445mg)とを参考例61と同様に処理することにより、
7−アミノ−4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(12mg)を淡黄色粉末として得る。
APCI−MS m/z:326[M+H]+。
(1)2−アミノ−3−フルオロ−5−ニトロフェノール(1.00g)に水(7mL)および48%臭化水素酸(3mL)を加え、氷−食塩冷却浴で冷却下、亜硝酸ナトリウム(0.41g)の水(2mL)溶液をゆっくり滴下する。滴下終了後、同冷却下で15分間攪拌する。臭化銅(I)(0.96g)の水(5mL)および48%臭化水素酸(5mL)に、氷冷下、上記で調整してあるジアゾニウム塩溶液をゆっくり滴下後、反応混合物を50℃で30分間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)にて精製することにより、2−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロフェノール(1.15g)を淡黄色粉末として得る。
ESI−MS m/z:234/236[M−H]−。
APCI−MS m/z:367/369[M+NH4]+。
ESI−MS m/z:320/322[M−H]−。
APCI−MS m/z:490/492/494[M+H]+。
APCI−MS m/z:410/412[M+H]+。
APCI−MS m/z:380/382[M+H]+。
対応原料化合物を参考例192(2)〜(6)と同様に処理することにより、下記第53表記載の化合物を得る。
〔アルドステロン受容体結合試験〕
(1)腎cytosol画分の作製
副腎を摘出したSprague−Dawley系雄性ラット(7週齢)から腎臓を採取し、下記組成の緩衝液を用いてホモジネートし、遠心分離(100,000g、1時間)後の上清を腎cytosol画分(蛋白濃度:15mg/mL)とし、結合試験時の標本として用いた。
トリス−塩酸(50mM、pH7.5)、スクロース(250mM)、塩化カリウム(50mM)、塩化マグネシウム(3mM)、モリブデン酸ナトリウム(20mM)、メルカプトエタノール(1mM)
(2)結合試験
ジメチルスルホキシドに溶解させた検体化合物溶液5μL、腎cytosol画分200μLおよび生理食塩水50μL(或いは非標識アルドステロン溶液50μL、終濃度=1μM)および[3H]アルドステロン(約2nM)50μLをチューブに添加し、4℃で一夜インキュベーションした。該反応液にdextran−coated charcoal/10mMトリス−塩酸緩衝液100μLを添加した後、4℃で30分間インキュベートした。反応液を同温で遠心分離(3,000rpm×10分)した後、上清150μLをシンチレーター(品名:クリアゾルI、ナカライテスク社製)5mLと混合し、液体シンチレーションカウンタ(TRI CARB 2200CA、パッカード社製)にて放射活性を測定した。当該測定値をもとにアルドステロン−受容体結合反応における各検体化合物のIC50値(アルドステロンの受容体への結合を50%阻害する検体濃度:μM)を算出した。さらに各検体化合物の解離定数KiはCheng and Prusoffの式(Ki=IC50/(1+[L]/Kd))より求めた。
〔式中、[L]は[3H]アルドステロン濃度、Kdは[3H]アルドステロンの親和定数を表す。〕
(3)結果
本実験の結果を下記第54表に示す。
+++: Ki≦0.5μM
Claims (15)
- 一般式[I−a]:
環Aはベンゼン環又は含窒素6員芳香族複素環[当該ベンゼン環又は含窒素6員芳香族複素環は、R11以外にも(a)ハロゲン原子、(b)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい)、(c)水酸基、(d)アルコキシ基、(e)アミノ基(該アミノ基はアルキル基及びアシル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(f)シアノ基、(g)カルボキシル基、(h)アルコキシカルボニル基、(i)アルケニル基(該アルケニル基はアルコキシ基で置換されていてもよい)、(j)アルカノイル基、(k)シクロアルキル基および(l)カルバモイル基(該カルバモイル基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)から選ばれる同一もしくは異なる1〜3個の置換基を有していてもよい]、
R11は式:RaaSO2NH−、RaaSO2NH−CH2−又は(Rb)(Rc)NSO2−で示される基、
Raaはアルキル基、シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基又は5〜6員単環式ヘテロアリール基、
Rb及びRcは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
R21およびR31は、一方が水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、他方が水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に(a)シクロアルキル基、(b)シクロアルケニル基及び(c)飽和もしくは不飽和5〜8員含窒素、含酸素もしくは含硫単環式複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和環式基を形成し、
Xaは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式:−NH−で示される基、
Yaは式:−C(=O)−、−C(=S)−又は−CH(R51)−で示される基、
R51は水素原子又はフェニル基、
Ar1は
(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルキルチオ基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルカノイルアミノ基、アシル基で置換されたアミノ基、シクロアルキル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基;
(b)ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいチエニル基(該チエニル基はベンゼン環と縮合していてもよい);
(c)ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基;
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基;
(e)キノリル基;
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいピリダジニル基;
(g)ピロリル基;
(h)フリル基(該フリル基はベンゼン環と縮合していてもよい)、
(i)チアゾリル基(該チアゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよい);又は
(j)ナフチル基、および
Qは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 - 環AがR11以外にハロゲン原子、水酸基、C1−4アルキル基、トリハロゲノ−C1−4アルキル基、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、アミノ基、C2−4アルケニル基、C2−5アルカノイル基及びC3−8シクロアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
R11がC1−4アルキルスルホニルアミノ基、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ基、C1−4アルキルアミノスルホニル基、C1−4アルキルスルホニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノ基、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ基又はモノ(C1−4アルキル)アミノスルホニル基、
R21及びR31は一方が水素原子又はC1−4アルキル基であって、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はフェニル基を表すか、或いは両者が互いに結合してC3−8シクロアルキル基を形成し、
Ar 1 が
(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、C1−4アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル基、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、C 1−4アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−4アルキルチオ基、1〜2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、C2−5アルカノイルアミノ基、C1−4アルキレンジオキシ基及び1〜2個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基;(b)ナフチル基;(c)ハロゲン原子及びトリハロゲノ−C1−4アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいチエニル(又はベンゾチエニル)基;(d)ハロゲン原子、ニトロ基、C1−4アルキル基及びトリハロゲノ−C1−4アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基;又は(e)ベンゾフラニル基、
Qが単結合手又はC1−4アルキレン基、および
Yaが式:−C(=O)−、−C(=S)−又は―CH2−で示される基
である請求項1記載の化合物。 - R21及びR31が共に水素原子である請求項2記載の化合物。
- R21が水素原子であり、R31がC1−4アルキル基である請求項2記載の化合物。
- R21が水素原子又はC1−4アルキル基であり、R31がフェニル基である請求項2記載の化合物。
- R21及びR31がともにC1−4アルキル基である請求項2記載の化合物。
- R21が水素原子であり、R31がハロゲン原子である請求項2記載の化合物。
- R21及びR31が互いに結合して隣接炭素原子と共にC3−8シクロアルキル基を形成する請求項2記載の化合物。
- N−(3−オキソ−2,4−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(4−ベンジル−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4−ベンジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−2−チエニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N’−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−N,N−ジメチルスルファミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(3−チエニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロブタン]−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−(4−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−フルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロスピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]スルファミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−チオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−[3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2,6−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[6−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−ブロモフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(2−ナフチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−ブロモ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(4−メシチル−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(3−メチルベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−4−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
安息香酸2−クロロ−5−[2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ベンジル;
N−[4−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[(5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−4−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド
N−[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
安息香酸 2−クロロ−5−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ベンジル;
N−[4−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(ベンゾチエン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2,2−ジメチル−4−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(6−クロロ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2,2−ジメチル−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;および
N−{2,2−ジメチル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
からなる群より選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩。 - 一般式[ii]:
環A2はR00以外にハロゲン原子及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゼン環、
R00はニトロ基又はアミノ基、R22及びR32は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基を表し、
Xbは酸素原子又は硫黄原子、
Ybは式:−C(=O)−又は−CH(R52)−で示される基、
R52は水素原子又はフェニル基、
Ar2はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキレンジオキシ基(1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基またはハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基、および
Qは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 - N−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)メタンスルホンアミド又はその薬理的に許容し得る塩。
- N−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド又はその薬理的に許容し得る塩。
- N−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド又はその薬理的に許容し得る塩。
- N−[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]メタンスルホンアミド又はその薬理的に許容し得る塩。
- (5−{2,2−ジメチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル又はその薬理的に許容し得る塩。
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